Trithérapie: modalités pratique d’utilisation et gestion des effets secondaires...

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  • Trithrapie: modalits pratique dutilisation et gestion des effets secondaires 8 me journe dhpatologie de lAGPC Pr D.Jamil
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  • Conditions runir pour effectuer le traitement dans les bonnes conditions Interactions mdicamenteuses avec les trithrapies Modalits pratiques de dmarrage et de suivi du traitement Objectifs de la prsentation
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  • Amlioration de lefficacit du traitement antiviral (RVS) avec la trithrapie chez les malades G1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 NafsRechuteursRpondeurs Partiels Rpondeurs Nuls TVR+PR BOC+PR PR RVS (%) 74-79 63-66 38-46 85 69-75 22-29 40-52 59 7-15 32 38 5 5 Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
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  • Cibles thrapeutiques et dveloppement des DAAs
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  • Check list des conditions requises pour la mise en route du traitement: 1) Bilan pr-thrapeutique 2) Rponse au traitement antrieur 3) Schmas thrapeutiques 4) Interactions mdicamenteuses 5) Gestion des effets secondaires Organisation pratique du traitement:
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  • 1) Bilan prthrapeutique: Gnotypage Sous-typage IL28B Fibrose Plaquettes+ Albumine Organisation pratique du traitement:
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  • 2) Rponses aux traitement antrieur: Analyser la (les) cause(s) dchec: vraie non rponse virologique ? insuffisance de traitement lie : Effets secondaires ? Observance insuffisante ? Conditions de traitement mal adaptes ? Organisation pratique du traitement
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  • Comment dfinir la rponse antrieur au PEG INF et Ribavirine? 04812162024283236404448525660646872 limite de dtection Rechute Non rponse chappement Rponse partielle Traitement HCV RNA semaines Chute 2 log 10 Non-rponse Adapted from Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:4652 Neumann A, et al. Science 1998;282:1037; De Bruijne J, et al. Neth J Med 2008;66:31122 Peg-IFN: P: peginterferon; RBV: R: ribavirin HCV: hepatitis C virus
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  • Une majorit de patients sont compliants 80/80/80 aux traitements prescrits 80 80 < 80% dose dinterferon < 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement 22 % non pris compte dans lananlyse 80/80/80 > 80% dose dinterferon > 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement N=1010 Impact de lobservance sur le traitement
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  • Trithrapie: IL28B et SVR
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  • REALIZE: SVR selon le stade de fibrose linclusion et la rponse prcdente Groupes T12/PR48 2/15 n/N= 53/62144/167 12/38 0/5 10/1834/47 3/170/915/3811/321/5 Absence de fibrose, fibrose minime ou portale Cirrhose Stade SVR (%) 2/1548/5724/591/187/501/10 Fibrose extensive Cirrhose Prcdents rechuteurs Prcdents non- rpondeurs avec rponse partielle Prcdents non- rpondeurs avec rponse nulle Pbo/PR48 Absence de fibrose, fibrose minime ou portale Fibrose extensive Zeuzem S. et al, N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. 11 JA1109DIA1603
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  • rechutteurs Repondeurs partielsNon repondeurs 2/10 n/N= 58/7712/3859/790/523/422/2318/383/106/13 PR48 BOC RGT 15/1811/22 Exclus de RESPOND-2 BOC44/PR48 Respond 2: SVR selon le stade de fibrose linclusion et la rponse prcdente F0F2 Stage SVR (%) F3/F4 F0F2 F3/F4 Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4 SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
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  • 3) Schmas thrapeutiques: BOCEPREVIR Organisation pratique du traitement 36 *This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders Boceprevir EU SmPC Boceprevir ne doit pas tre rduit ni rintroduit une fois arrt Patients nafs sans cirrhose avec HCV RNA detectable HCV RNA S8 mais indetectable S24* Rechutteurs et rpondeurs partiels non cirrhotiques 0 48 48 24 1228 Non rpondeurs Patients cirrhotiques semaines PR lead-in BOC + PR* BOC + PR PR STOP BOC + PR Patients nafs sans cirrhose avec HCV RNA indetectable HCV RNA S8 et S24 HCV RNA 100 IU/mL Arrt du traitement detectable Arrt du taritement
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  • 3) Schmas thrapeutiques: BOCEPREVIR Organisation pratique du traitement
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  • >1000 IU/mL S4, S12: Arrt TTT dtectable S24, S36: Arrt PR 2404812364 Semaines STOP PR Telaprevir + PR PR Naf et rechutteur non cirrhotiques eRVR+ Naf et rechutteur non cirrhotiques eRVR- Rpondeur partiel, non Rpondeur Patient cirrhotique Rgles darrt: HCV RNA 3) Schmas thrapeutiques: TELAPREVIR Organisation pratique du traitement Tlaprevir ne doit pas tre rduit ni rintroduit une fois arrt
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  • 3) Schmas thrapeutiques: TELAPREVIR Organisation pratique du traitement Ribavirine: PEGINF2a : 3 cps (1125mg) 2 fois par jour, 12H dintervalle, avec un repas gras
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  • Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs, non cirrhotiques, la trithrapie base de Telaprevir peut tre raccourcie 12SEM sans rduire les chances de RVS RVS (%) T12PR12T12PR24 Nelson, EASL 2013 abstract 881 86% 92% tude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24 -128 malades HVC, gnotype 1 --IL28BCC - Rechuteurs ou naifs - Non cirrhotiques 17
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  • 1 log 10 HCV RNA reduction aprs 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase 90% 60% 41% rechutteur 94 106/113 Repondeur partiels 59 16/27 Repondeurs nuls 54 15/28 15 Foster GR, et al. J Hepatol 2013;58:488-94 10% 40% 59% n/N= 100 80 60 40 20 0 SVR (%)
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  • 19 RESPOND-2 (bocprevir): Efficacit en fonction de la rponse pendant la phase initiale de bithrapie Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:120717 SVR (%) 15/4615/4480/11090/114 SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at and after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
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  • Traitement de lhpatite C mergence des rsistances
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  • Organisation pratique du traitement: 4) Intractions mdicamenteuses:
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  • Organisation pratique du traitement: 4) Intractions mdicamenteuses:
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  • Interactions mdicamenteuses: 4 situations pharmaco-cliniques II) Effets des anti-proteases sur les autres mdicaments : I) Effets des autres mdicaments sur les anti-proteases : c) Baisse C plasmatique d) Augmentation C plasmatique par inhibition a) Baisse C plasmatique par induction CYP 3 (efficacite -rsistance) b)Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A (effet secondaires + )
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  • 4) Intractions mdicamenteuses: Inhibiteurs CYP 3A4/5 Arrt des mdicaments interaction Pendant le traitement: information sur les mdicaments contre-indiqus Se rfrer la rubrique des sites: www.drugs.com/drug-interactions www.drugs.com/drug-interactions www.hep-druginteractions.org www.hep-druginteractions.org www.Pharmacoclin.ch www.Pharmacoclin.ch Organisation pratique du traitement:
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  • Mdicaments contre-indiqus
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  • 5) Gestion des effets secondaires Organisation pratique du traitement:
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  • Impact du traitement de lanmie sur lefficacit de Bocprevir
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  • Impact du traitement de lanmie sur lefficacit de Telaprevir
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  • OPTIMIZE (TVR) : RVS12 en fonction de la rduction ou non de la dose de ribavirine 51 76 52 72 Zeuzem S, et al. EASL 2013:642 Effets secondaires: Anmie
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  • Impact de lEPO sur SVR
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  • CAT devant une anmie chez les malades sous trithrapie Romeo-Gomez J Hepatol 2013 EASL J Hepatol 2014 32 Effets secondaires: Anmie
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  • La trithrapie avec boceprevir ou telaprevir augmente le risque danmie (Hb
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  • Contrle rguliers du taux dHb Rduction de dose de la RBV (cf RCP RBV) En cas darrt de la RBV, Tlaprevir doit aussi tre arrt dfinitivement (sans rintroduction de Tlaprevir possible). La dose de Tlaprevir ne doit pas tre rduite. Prise en charge de lanmie: recommandations
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  • liminer une diarrhe infectieuse/ lsion anale (fissure) Anti-diarrhique Bain de sige Traitement symptomatique de courte dure: Prparation anti-hmorrodaires prurit anal: corticostrodes usage local et antihistaminiques brulures rectales: anesthsique usage local Signes ano-rectaux: prise en charge
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  • Un traitement doit tre discut chez tous les malades nafs ayant une hpatite chronique C (sauf cirrhose compens) (A2, degr daccord 73%) Le traitement doit tre rapidement dbut chez les malades ayant une fibrose svre (F3-F4) et est indiqu chez les malades ayant une fibrose modre (F2) (B2, degr daccord 96%) Chez les malades ayant une fibrose non svre (F0-F1), lindication du traitement est envisage au cas par cas, en prenant en compte les facteurs connus de progression de la maladie hpatique (ge, sexe, syndrome mtabolique, activit ncrotico-inflammatoire notamment) ainsi que les symptmes et la motivation du patient (C2,degr daccord 94%) Trithrapie: recommandations Recommandations AFEF, mise jour Novembre 2011
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  • Effets indsirablesTelaprevir (n = 295) Effets indsirables graves (EIG)160 (54,2 %) Arrts prmaturs lis EIG 63 (21,3 %) Dcs (4 septicmies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO, 1 encphalopathie, 1 cancer poumon, 1 r