Trithérapie à base de télaprivir

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Trithérapie antivirale C, génotype1, à base de Télaprevir: règles d’utilisation Site web: www.aqodad.ma Service d’hépatogastroentérologie, CHU Hassan II,Fès Casablanca le 06/02/2014 1

Transcript of Trithérapie à base de télaprivir

Trithérapie antivirale C, génotype1, à base de Télaprevir: règles d’utilisation

Site web: www.aqodad.ma

Service d’hépatogastroentérologie, CHU Hassan II,Fès

Casablanca le 06/02/2014 1

Plan

• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:

– Malades naifs

– Malade en échec d’un traitement antérieur

– Malades cirrhotiques

• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt

• Interactions médicamenteuses

• Gestion des effets secondaires

• Les nouveautés sur le télaprevir

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Quelques définitions

• Le malade rechuteur: le malade chez qui une indétectabilité de

l’ARN VHC a été obtenue à la fin du TRT et dont la virémie est

réapparue après l’arrêt du TRT

• Le non répondeur: malade chez lequel la négativation de l’ARN

VHC n’a pas été obtenue en fin du TRT

– Le répondeur partiel: malade chez lequel la virémie a diminué

de plus de 2 log à S12 sans se négativé à S24

– Le répondeur nul: malade dont la virémie n’a pas diminué de

plus de 2 log pendant un TRT d’au moins 12 semaines J Hepatol 2014

3

Définition des réponses virologiques sous trithérapie à base de télaprévir

• La RVR (réponse virologique rapide): ARN VHC négatif à S4

• La RVRe (réponse virologique rapide étendue):

– ARN VHC négatif à S4 et S12.

• La RVS (réponse virologique soutenue): ARN VHC toujours

négatif 6 mois après la fin du TRT

J Hepatol 2014 4

Plan

• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:

– Malades naifs

– Malade en échec d’un traitement antérieur

– Malades cirrhotiques

• Interactions médicamenteuses

• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt

• Gestion des effets secondaires

• Les nouveautés sur le télaprevir

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Les études cliniques phase III/télapreviri

ADVANCE N=1088

ILLUMINATE N=540

REALIZE N=662

Malades naifs: T12PR vs PR

Malades naifs: T12PR48 vs T12PR24

Malades en échec d’un Traitement antérieur

T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine PR: Interferon pégylé + Ribavirine

Jacobson NEJM 2011

Zuzem NEJM 2011

Sherman NEJM 2011

6

La trithérapie à base de télaprevir chez les malades naifs et largement supérieure à la

bithérapie

75%

44%

T12PR PR48

Délta: 31% P<0.01

Jacobson NEJM 2011

RV

S %

T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine 24 à 48 semaines PR: Interferon pégylé + Ribavirine 7

Un traitement de 24 semaines est suffisant chez les malades avec RVRe (ILLUMINATE)

Sherman NEJM 2011 eRVR (RVRe): réponse virologique étendue 8

La RVS chez les malades en échec d’un TRT antérieur (REALIZE)

rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls

RV

S %

Zuzem NEJM 2011

83%

24%

59%

15%

29%

5%

T12PR48

PR48

T12PR48: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine pendant 48 semaines PR48: Interferon pégylé + Ribavirine pendant 48 semaines 9

Quels sont les résultats de la trithérapie (télaprevir) chez les malades cirrhotiques dans les études

cliniques phase III?:

ADVANCE

ILLUMINATE

REALIZE

Malades naifs: 108 malades cirrhotiques

Malades en échec d’un Traitement antérieur: N=139 cirrhotiques

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Taux de RVS chez les malades cirrhotiques en fonction du statut antérieur des malades

(études clinique phase III/télaprevir)

rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls

RV

S %

Zuzem NEJM 2011

84%

34%

14%

Naifs

73%

Jacobson NEJM 2011

Sherman NEJM 2011

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Résultats du traitement par trithérapie avec le télaprevir chez les cirrhotiques dans la vraie vie:

CUPIC • Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres • Malades: génotype 1, cirrhose compensée, en échec (rechute, réponse partielle, réponse

nulle) dans le cadre de l’ATU de cohorte • Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades

Analyse intermédiaire

PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a + RBV

Suivi

48 4 16 0 12 8

Semaines

72

BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi PEG-IFNα-2b + RBV

36

BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour

TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour

60

RVS12

n = 190

n = 295

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé 12

CUPIC : RVS12 chez le cirrhotique avec le télaprevir en fonction de la réponse au

traitement antérieur

0

20

40

60

80

100

61/116 43/135 8/28

Rechuteurs Répondeurs partiels

Répondeurs nuls

53 %

32 %

29 %

p = 0,004

43/85 32/80

RV

S12

(%

)

Telaprevir

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

RVS totale: 40 %( 118/295)

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Plan

• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:

– Malades naifs

– Malade en échec d’un traitement antérieur

– Malades cirrhotiques

• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt

• Interactions médicamenteuses

• Gestion des effets secondaires

• Les nouveautés sur le télaprevir

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15

Schéma thérapeutique: AMM du Télaprevir (Incivo 375 mg)

e

e

*RVRe: réponse virologique rapide étendue: ARN VHC négatif à S4 et S12

*

J Hepatol 2014 Hepatology 2011

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Modalité de surveillance

• Clinique: consultation / 2 semaines

• Biologique:

– NFS-pq/ 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis /mois

– Bilan hépatique mensuel

– TSHus, créatinine, uricemie: trimestriel

• Virologique: ARN VHC à S4, S12, S24, Fin TRT et 24 semaines post -

traitement

J Hepatol 2014 17

Règles d’arrêt

J Hepatol 2014 18

Les interactions médicamenteuses

• Métabolisme hépatique: CYP3A4

• Association contre indiquée:

– Alfusosine (antagoniste de récepteur alpha1)

– Amiodarpne, flécaine, quinidine

– Dérivés de l’ergot de seigle

– benzodiazépine: midazolam, triazolam

– Sildénafil

– Cisapride, cimétidine

– Antihistaminique: térfénadine, astémizole

– Statines: simvastatine, lovastatine, atrovastatine

– Inducteurs de CYP3A: rifampicine, millepertuis, carbamazepine, phenobarbital, dexamethasone…

CYP3A4 TVR metabolites

Drug-drug interactions

www.hep-druginteractions.org 19

Co-médications souvent utilisées et non contre indiquée:++++ paracétamol, Métoclopramide, desloratadine

Plan

• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:

– Malades naifs

– Malade en échec d’un traitement antérieur

– Malades cirrhotiques

• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt

• Interactions médicamenteuses

• Gestion des effets secondaires

• Les nouveautés sur le télaprevir

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Les effets secondaires de la trithérapie/télaprevir

Anémie Rash

21 www.aphc.info

Les effets secondaires connus avec la bithérapie sont plus fréquents avec la trithérapie

Rash ++ 22

Effets indésirables Telaprevir (n = 295)

Effets indésirables graves (EIG) 160 (54,2 %)

Arrêts prématurés liés à EIG 63 (21,3 %)

Décès (4 septicémies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO,

1 encéphalopathie, 1 cancer poumon, 1 rupture d'anévrisme) 7 (2,4 %)

Infection sévère (grade 3/4) 27 (9,1 %)

Rash grade 3 16 (5,4 %)

Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %)

CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60)

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

86

Les facteurs prédictifs de la survenue d’EIG ++++: albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3

23

Comment gérer l’anémie?

24

La réduction des doses de ribavirine ne réduit pas les chances de RVS (REALIZE)

25

CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie

Romeo-Gomez J Hepatol 2013 EASL J Hepatol 2014

Il ne faut jamais réduire les doses de télaprevir

26

Télaprevir: brulures ano-rectale

Étude ADVANCE: 13% des malades

Prise en charge: -Éliminer une diarrhée infectieuse/lésion anale (fissure) -Anti-diarrhéique -Bain de siège -- suppositoire/crème (lidocaine) --corticoides (pommades/lavement)

Sam Lee. PHC 2013 www.aphc.info

Plan

• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:

– Malades naifs

– Malade en échec d’un traitement antérieur

– Malades cirrhotiques

• Interactions médicamenteuses

• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt

• Gestions des effets secondaires

• Les nouveautés sur le télaprevir

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OPTIMIZE (n=740): télaprevir 3cp/12h vs télaprevir 2cp/8h

T12(bid)/PR: télaprevir 3 cp/12h + pegINF+ ribavirine T12(q8h)/PR: télaprevir 2cp/8h + pegINF+ ribavirine

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Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être

raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS

RV

S (%

)

T12PR12 T12PR24

Nelson, EASL 2013 abstract 881

86% 92%

Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24 -128 malades HVC, génotype 1 --IL28BCC - Rechuteurs ou naifs - Non cirrhotiques

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Conclusion

• La trithérapie à base de télaprevir est efficace:

– 75% de RVS chez les malades naifs

– 83% de RVS chez les rechuteurs

• Analyse exhaustive des médicaments associés (risque d’interaction

médicamenteuse) +++

• La durée totale du traitement dépend du statut antérieur du malade du degré

de fibrose et de la cinétique virale

• La durée totale du TRT peut être raccourcie à 12 semaines chez Les malades ,

naifs ou rechuteurs, IL28B CC non cirrhotiques

• Les principaux effets secondaires sont l’anémie et le rash cutané

• La réduction des dose de ribavirine pour pallier à l’anémie ne réduit pas les

chances de RVS

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