LES DÉMENCES NEURO - DÉGÉNÉRATIVES

Master 1 Génétique Humaine

Dr Maïté FormaglioConsultation mémoire et service de neurologie D

Hôpital Neurologique

28/04/2016

Plan général

DéfinitionsEtiologie des démencesLa démence vasculaireLa Maladie d’Alzheimer Les Dégénérescences lobaires fronto-temporalesConseil génétique

28/04/2016

Définition de la démence:

Altération progressive et globale des fonctions cognitives (mémoire, attention, langage, gnosies, praxies, raisonnement, jugement …), de la personnalité et du comportement.

Déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur

Altération significative du fonctionnement social ou professionnel, retentissement sur la vie quotidienne, perte d’autonomie

28/04/2016

Principales étiologies des démences:

- Maladies neurodégénératives : maladie d’Alzheimer, maladie à corps de Léwy, dégénérescences lobaires fronto-temporales, démence de la maladie de Parkinson et autre syndromes parkinsoniens …

- Lésions vasculaires cérébrales: démence vasculaire

- Maladies inflammatoires: lupus, sarcoïdose, SEP progressive … etc …

- Maladies métaboliques: démence alcoolique, myelinolysecentro-pontique, carences vitaminiques … etc …

- Maladies à prions

28/04/2016

28/04/2016

Démence vasculaire• 3e cause de démence après MA et DCL16% des démencesSon incidence augmente avec l’âge

• Plusieurs critères diagnostiques: DSM-IV, NINDS-AIREN, CIM-10 = association d’une démence et d’une maladie cerébro-vasculaire

• A début brutal (1 à 3 mois après 1 ou plusieurs AVC)• Par infarctus multiples (installation graduelle en 3 à 6

mois après 1 ou plusieurs évènements ischémiques )• Sous corticale (anomalies de la substance blanche)

28/04/2016

Rares démences vasculaires héréditaires

CADASIL Arteriopathie cérébrale autosomique dominante avec i nfarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie

1/25000 à 1/50000 en EuropeMutation du gène NOTCH 3 chr 19, transmission AD

Migraine (20-40 ans)AVC récurrents (45-50 ans)Troubles cognitifs à risque d’évolution démentielle (50-60 ans)Troubles psychiatriques

Diagnostics différentiels: mitochondriopathie, maladie de Fabry, angiopathie cérébro-rétinienne ….

28/04/2016

Rares démences vasculaires héréditaires

CADASIL Arteriopathie cérébrale autosomique dominante avec i nfarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie

1/25000 à 1/50000 en EuropeMutation du gène NOTCH 3 chr 19, transmission AD

Migraine (20-40 ans)AVC récurrents (45-50 ans)Troubles cognitifs à risque d’évolution démentielle (50-60 ans)Troubles psychiatriques

Diagnostics différentiels: mitochondriopathie, maladie de fabry, angipathie cérébro-rétinienne ….

28/04/2016

28/04/2016

Maladie d’Alzheimer (MA)

EpidémiologiePrésentation clinique: amnésique / non-amnésiqueCritères diagnostiquesPhysiopathologie et anatomopathologieAspects génétiques

28/04/2016

Epidémiologie

La cause la plus fréquente de démence après 65 ansSa prévalence augmente avec l’âge: 1 femme sur 4 et 1

homme sur 5 sont touchés après 85 ans850 000 cas en France en 2010, 1 800 000 en 2050 (3%

de la population)Problème de santé publiquePathologie du sujet âgé étroitement liée au vieillissement

de la population et à l’allongement de la durée moyenne de vie

Parfois précoce, rarement héréditaire (< 1% de forme génétique)

32 000 cas avant 60 ans en France, 1000 avant 50 ans

Présentation clinique• Atteinte de la mémoire épisodique : 1er symptôme dans la plupart des casOublie les faits récents, les évènements datant de qq jours ou semaines, les conversations, fait

répéter, se répète … / souvenirs anciens et connaissances générales préservées

• Désorientation temporo-spatiale :Confond les dates, ne se repère plus dans la journée / Ne retrouve plus son chemin en dehors du

domicile

• Trouble des fonctions exécutives : fonctions de contrôle, permettent de planifier et programmer

A du mal à initier une action, à aller jusqu’au bout, ne sait plus gérer les situations inhabituelles, altération du jugement et de la logique

• Aphasie = Troubles du langage :Cherche ses mots y compris les termes usuels, utilise un mot pour un autre, « truc », « machin » …/

Difficultés de compréhension des phrases longues ou complexes

• Apraxie = Difficultés à réaliser les actes ou les gestes de la vie courante :Difficultés à utiliser les appareils puis les objets, écrire, dessiner, s’habiller

• Agnosie = Difficultés à reconnaître les objets ou les personnes

• Modifications comportementales:Anosognosie, Dépression, Anxiété, Apathie, irritabilité …

Critères diagnostiques de MA probable(McKahnn et al., 2011)

Critères de démence +

A/ Début insidieuxB/ Aggravation progressive des troubles cognitifs rapportée ou

observéeC/ Atteinte cognitive initiale d’après l’anamnèse et les examens

concernant les domaines suivants:a/ présentation amnésique + atteinte d’au moins une autre fonction

cognitive (raisonnement, jugement, capacités visuo-spatiales, langage, praxies, personnalité / comportement)

b/présentation non-amnésique (aphasique, visuo-spatiale, executive) + atteinte d’au moins une autre fonction cognitive

D/ Absence de maladie cérébro-vasculaire concomitante ou de signes en faveur des autres démences neuro-dégénératives

+ Renforcé par les tests neuropsychologiques et les examens complémentaires

Maladie d’Alzheimer (MA)

EpidémiologiePrésentation clinique: amnésique / non-amnésiqueCritères diagnostiquesPhysiopathologie et anatomopathologieAspects génétiques

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L’hypothèse de la cascade amyloïde (1)28/04/2016

L’hypothèse de la cascade amyloïde (2)

28/04/2016

L’hypothèse de la cascade amyloïde (2)

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Protéines Tau totale et Tau phosphorylée

Peptide amyloïde Abêta42

L’hypothèse de la cascade amyloïde (3)

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L’hypothèse de la cascade amyloïde (4)

28/04/2016

28/04/2016

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Aspects génétiques (1)

D. Wallon, DIU MA2

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Aspects génétiques (2):Facteurs de risque

Ni nécessaire, ni suffisant au développement de la maladieEn augmente significativement le risque chez les porteurs / non-porteurs

ApOE: Apolipoprotéine E

Impliquée dans le métabolisme des lipides et la réparation cellulaire3 allèles: E2, E3 et E4ApO E4 et en particulier, ApO E4/E4, 2% de la population générale, Augmente le risque de MA avec l’âgePas de conseil génétique possible

28/04/2016

Genin et al, 2011

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Aspects génétiques (3): MA AD

Pas de spécificité clinique20% de formes atypiques de MAPrésentation clinique et âge de début homogènes / famille

MA précoce

MA < 50 ansMA < 65 ans et ATCD familiaux de MA < 65 ans

Mutations des gènes des présénilines: PSEN1, PSEN2 et APPTransmission autosomique dominante, Pénétrance complète

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Aspects génétiques (4): MA AD

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Aspects génétiques (5): MA AD

28/04/2016

Aspects génétiques (6): MA AD170 familles françaises / CNR-MAJ Rouen

Formes familiales < 65 ans : 78 % de mutations retrouvéesCas unique < 50 ans: 20 % de mutations retrouvées

PSEN 1(ch 14)

PSEN 2(ch 1)

APP (ch 21)

Dup APP(ch 21)

Patients 149 9 23 32

Âge début 43,624-63

55,947-69

50,835-61

51,341-65

MA typique 78% 100% 80% 71%

Phénotypes associés

Epilepsie précoce,

paraparésie spastique,

comportement, ataxie

Hémorragie intracérébrale

Hémorragie intracérébrale,

épilepsie précoce

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Principales démences dégénératives (2):Les dégénérescences lobaires fronto -temporales

EpidémiologiePrésentation clinique et critères diagnostiquesAspects génétiques et anatomopathologie

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Les dégénérescences lobaires fronto -temporales

2e cause de démence dégénérative avant 65 ans, 20% des démences du sujet jeune, près de 10000 patients en France

Maladie du sujet jeune: début entre 40 et 60 ans 20 à 30% d’histoire familiale avec cause génétique

3 variants de DLFT:• Variant comportemental (50% des formes)• Aphasie primaire progressive agrammatique (= non

fluente, agrammatisme, aspontanéité verbale, apraxie bucco-linguo-faciale, mutisme)

• Aphasie primaire progressive sémantique (= aphasie sémantique fluente, perte progressive du sens des mots, des connaissances sur le monde, jargon, troubles de compréhension)

Association fréquente à la SLA = maladie de Charcot

28/04/2016

Critères diagnostiques diagnostiques (Rascovsky et al., 2011)

Variant comportemental de DFT

1. Pathologie neurodégénérative: détérioration progressive du comportement et/ou de la cognition sur la base du suivi ou de l’interrogatoire

2. Variant comportemental de DFT probable: - 3 des symptômes comportementaux/cognitifs doivent être

persistants ou récurrents- Déclin fonctionnel significatif- Imagerie cérébrale compatible3. Diagnostic de DFT exclu si:Les troubles sont mieux expliqué par une autre pathologieLes modifications comportementales sont mieux expliquées par

une pathologie psychiatriqueLes biomarqueurs du LCR sont indicatifs d’une MA ou autre

affection

A. Désinhibition comportementale précoce: comportement social inapproprié / perte des convenances ou de politesse / actes impulsifs, irreflechis, voire imprudents

B. Apathie/inertie précoceC. Perte de sympathie ou d’empathie précoce: réponse

diminuée aux besoins et sentiments des autres personnes / désintérêt social, altération des relations interpersonnelles, émoussement affectif

D. Comportement persévératif, stéréotypé ou compulsif/obsessionnel précoce: mouvements répétitifs simples, comportements complexes compulsifs, rituels / stéréotypies verbales

E. Hyperoralité et changement des habitudes alimentaire s: modification des goûts alimentaires / Gloutonnerie, consommation aggravée d’alcool ou de cigarettes

F. Profil neuropsychologique: atteinte frontale , respect relatif de la mémoire épisodique et des fonctions visuo-spatiales

Surtout DFTc et DFT-SLA

Transmission autosomique dominantePénétrance variable (âge de début)Variabilité phénotypique (présentation clinique)

Gènes principaux: MAPT, PGRN, VCP, C9ORF72FUS, CHMP2B, TARDBP, TREM2, UBQLN2, CSF1R, SQST1, TBK1

10%

15%

8-25%

5%

MAPT

PGRN

C90RF

VCP

autres

non connues

Aspects génétiques (1)

Cohorte française, I Le Ber

Rohrer et al., 2015

MAPTgène Tau, ch 17Impliquée dans l’architecture cellulaire

Age de début aux alentours de 50 ans (17-61 ans)

DFT comportementale (85%)Syndrome parkinsonien atypique (15%) : DFT-parkinsonisme mais aussi PSP, DCB

Aphasie primaire progressivePas de SLA

Phénotypes atypiques: épilepsie, troubles psychiatriques …

Progranulinegène GRN, ch 17Rôle dans la croissance cellulaire

Age de début variable (45-80 ans), le plus souvent avant 60 ans

DFTc (65%) mais variabilité clinique intra-familiale

Hallucinations visuellesSyndrome amnésique Apraxie idéomotriceSyndrome parkinsonienPas de SLA

Dosage plasmatique de la PGRN +/- recherche mutation

C9ORF72Ch 9: C9 Open Reading Frame 72Expansion anormale d’hexanucléotides G4C2Rôle dans le transport nucléo-cytoplasmique

Age de début et durée d’évolution variable (30-84 ans, âge moyen:57 ans)

DFTc (8%), DFT-SLA (43%) et SLA (27-40%), APP (7%), syndromes parkinsoniens (3%)

Symptômes psychotiques inauguraux (5%) / présentation psychiatrique (28%)

5% des DLFT sporadiques et 10-15% des DLFT/SLA sporadiques

Le Ber et al., 2013

Arbre décisionnel

« DLFT » +

ATCD personnels ou familiaux de:SLA ou DFT-SLADFTATCD familiaux de syndromes parkinsoniens atypiques

Tout trouble neuropsychiatrique …

Y compris à un âge tardif …

Lésions histologiques des DLFT

28/04/2016

28/04/2016

Analyses génétiques chez les patients

Démence vasculaireSi IRM évocatrice du CADASILATCD personnels ou familiaux compatibles évocateursCADASIL connu dans la famille

Maladie d’AlzheimerSi biomarqueurs du LCR en faveur d’une MA biologiqueMA précoce < 50 ans sans ATCD familiaux, < 65 ans si ATCD familiaux de MA précoceAttention aux rares formes atypiques

DLFT Si biomarqueurs du LCR ≠ MA biologiqueSi ATCD précoces ou tardifs de DFT, SLA, syndromes parkinsoniens, troubles neuropsychiatriques

28/04/2016

Conseil génétique chez les apparentés à risque

Dépistage des personnes asymptomatique à risqueAnticipation de la maladiePrise de dispositionDiagnostic prénatal et pré-implantatoire

Cadre légal Consultation multidisciplinaire

Possible pour la MADifficile dans les DFTImpossible pour les facteurs de risque (recherche)

28/04/2016