Atrophies (Dégénérescences) Cérébelleuses Tardives

7/18/2019 Atrophies (Dgnrescences) Crbelleuses Tardives

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Atrophies (dgnrescences) crbelleusestardives

C Goizet

G Ballan

F TisonRsum. Cet article est une revue de la situation clinique la plus commune pour le neurologue : lapparitiondune ataxie progressive aprs lenfance, lie un processus de perte neuronale progressive dans le systmecrbelleux, olivo-ponto-crbelleux ou spinocrbelleux. Nous sparons traditionnellement les atrophiescrbelleuses dorigine hrditaire et acquises, primitives ou secondaires. Si lhistoire familiale est horizontale

et voque une cause rcessive, lhypothse dune ataxie de Friedreich doit tre considre en premier lieu.Dautres causes mimant cette pathologie, et ventuellement curables, ne doivent cependant pas treoublies, comme lataxie avec dficit en vitamine E. Si la transmission familiale est verticale et voque uneataxie autosomique dominante, une recherche damplification de triplets CAG dans les gnes connus estpositive dans environ deux tiers des cas ( spinocerebellar ataxia [SCA] 1, 2, 3, 6, 7 pour les plus frquents).Devant un cas dapparence sporadique, l ataxie de Friedreich doit tre considre dans les ataxiesdapparition prcoce, et les causes secondaires ou primitives plutt dans les cas dapparition tardive. Lescauses secondaires sont multiples, mais un interrogatoire prcis, orient vers des antcdents significatifs etun examen neurologique soigneux orientent les explorations paracliniques vers les causes les plus frquenteset surtout ventuellement curables (alcoolisme, carentielles, iatrognes, auto-immunes, paranoplasiques,infectieuses et postinfectieuses). Au terme de cette dmarche, il reste au praticien voquer les causesprimitives, comme latrophie multisystmatise ou les autres atrophies crbelleuses idiopathiques tardivesdont un effort de dmembrement reste accomplir.

2002 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : ataxies crbelleuses hrditaires, ataxie de Friedreich, ataxies autosomales dominantes,atrophi es crbell euses secondai res tardi ves, atrophi e mul t isystmati se, atrophi es crbelleuses primitives tardives idiopathiques.

In tr od uc ti on

Le cadre nosologique des atrophies crbelleuses a t et demeureparfois une source de confusion pour le neurologue. Longtemps, lesdnominations neuropathologiques ont prdomin, faisant ladistinction entre latteinte des voies spinocrbelleuses (ataxiesspinocrbelleuses), latteinte du systme olivo-ponto-crbelleux(atrophies olivo-ponto-crbelleuses [AOPC]) ou latteinte isole duparenchyme crbelleux (atrophie crbelleuse corticale).Lhtrognit neuropathologique, les incertitudes sur leurcaractre gntique, lutilisation dponymes comme lAOPC de typeDjerine-Thomas, de type Menzel, latrophie crbello-olivaire deHolmes, latrophie crbelleuse tardive prdominance corticale deMarie, Foix et Alajouanine, ont contribu la confusion nosologique.Leffort de classification associant mode dexpression clinique,hrdit, propos par Harding [34, 35, 36], puis la dfinition du cadre

nosologique des atrophies multisystmatises (MSA), contribuant sparer AOPC sporadiques et hrditaires [69], et enfin la gntiquemolculaire [22] ont rendu possible une approche plus simple etrationnelle.

Cyril Goizet: Chef de clinique-assistant, service de gntique mdicale, CHU de Bordeaux.Franois Tison: Professeur de neurologie, praticien hospitalier, service de neurologie GH Sud, USNHpital du Haut-Lvque, CHU de Bordeaux, 1, avenue de Magellan, 33604 Pessac cedex, France.

Guillaume Ballan: Assistant, service de neurologie, CHG Bayonne.

Cet article est une revue de la situation clinique la plus communepour le neurologue : lapparition dune ataxie progressive aprslenfance. Le substratum neuropathologique commun est uneatrophie lie un processus de perte neuronale progressive dans le

systme crbelleux, olivo-ponto-crbelleux ou spinocrbelleux.De ce cadre nosologique sont donc exclues les atrophiescrbelleuses congnitales (hypoplasies crbelleuses) et trsprcoces, les paraplgies spastiques hrditaires qui peuventoccasionnellement saccompagner dune ataxie [29], ainsi que lesprocessus pathologiques lis une agression physique aigu ducervelet (hmatome, abcs, etc). Lexhaustivit dun tel article estune gageure ; il propose donc une conduite gnrale du diagnostic,le lecteur devant se rfrer aux articles spcifiques pour uneapproche plus dtaille. Ne sont quvoqus des processusdexpression relativement prcoce dans la vie mais pouvant parfoisntre diagnostiqus que plus tardivement, des processuspathologiques o lataxie nest quune expression trs secondaire,

ou des processus aboutissant une atrophie statique nonprogressive du cervelet. Nous sparons traditionnellement lesatrophies crbelleuses dorigine hrditaire et acquises, primitivesou secondaires.

At ro phi es c r be ll eus es h r di ta ir es

Les atrophies crbelleuses hrditaires, aussi dnommes ataxieshrditaires, constituent un groupe htrogne de pathologiesneurodgnratives ayant pour dnominateur commun une ataxie

EncyclopdieMdico-C

hirurgicale17-063-D-10 17-063-D-10

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Goizet C, Ballan G et Tison F. Atrophies (dgnrescences) crbelleuses tardives. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),Neurologie, 17-063-D-10, 2002, 18 p.


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le plus souvent dans un contexte familial. Certaines de cespathologies taient autrefois regroupes sous la dnominationdhrdodgnrescences crbelleuses et spinocrbelleuses,dautres sont dindividualisation plus rcente. Les progrs de lagntique molculaire ont boulevers les descriptions classiquescliniques, mtaboliques et anatomopathologiques et ont permisdaffiner des classifications, jusque-l partiellement satisfaisantes.Les classifications actuelles sappuient sur la classification largementutilise de Harding [35, 36, 39], base sur la clinique et le mode detransmission. Elle a rsist et a pu tre actualise par les dcouvertesgntiques rcentes. Le but de ce paragraphe est de proposer unaperu, ncessairement incomplet, des nouvelles connaissances de

gntique molculaire et leurs corrlations cliniques dans lesatrophies crbelleuses dgnratives. Les atrophies crbelleusesautosomiques rcessives (ACAR) et les atrophies crbelleusesautosomiques dominantes (ACAD) reprsentent les groupes les plusimportants en terme de frquence et sont donc principalementdveloppes.

AT RO PH IE S C R BE LL EU SE S AU TO SO MI QU ESRCESSIVES

Une ataxie intermittente ou progressive, associe ou non uneatrophie crbelleuse, se rencontre comme un aspect du phnotypeclinique polymorphe de nombreuses maladies mtaboliques de

transmission autosomique rcessive (AR). Latteinte crbelleuse,pouvant tre cliniquement trs modre, sintgre habituellementdans un tableau vocateur avec une rvlation prcoce, parfoismme congnitale(tableau I).Lataxie crbelleuse apparat comme un signe prdominant dansplusieurs maladies AR dont la cause gntique a t identifie plusrcemment, comme par exemple dans la maladie de Friedreich(FRDA). Lge de dbut de ces ACAR est habituellement prcoce,dans lenfance, mais peut varier, dans de larges proportions, toutcomme la svrit de latteinte. Ceci rend souvent lanalysemolculaire obligatoire pour affirmer le diagnostic. En comparant letableau clinique de ces maladies avec celui de la FRDA, il estpossible de sparer deux sous-groupes dACAR (tableau II): cellesayant un phnotype comparable la FRDA et celles qui en diffrentcliniquement.

Atrophies crbelleuses de type Friedreich

Les ACAR de ce groupe dbutent en gnral entre 10 et 25 ans parune dgnrescence progressive des voies spinocrbelleuses,latteinte crbelleuse et du tronc crbral se dveloppanttardivement. Les mutations dans le gne responsable de la FRDA ensont la cause la plus frquente. Certaines maladies mtaboliqueslies au chromosome X, ainsi que certaines maladies mitochondrialesde transmission maternelle, peuvent mimer un tableau de FRDA.

Tableau I. Maladies mtaboliques ou par dfaut de rparation de lacide dsoxyribonuclique (ADN) avec atrophie crbelleuse et ataxie(adapt de [36]).

Ataxie intermittente Ataxie progressive Maladies par dfaut

de rparation de lADN

Avec hyperammonimie Dficit en hexosaminidase (1) Ataxie-tlangiectasieDficit en argininosuccinase Anomalies de stockage de la sphingomyline (sphingolipidoses) (1) Xeroderma pigmentosumDficit en arginase Cholestanolose (1) Syndrome de CockayneHyperornithinmie Leucodystrophies (1) (mtachromatique, maladie de Krabbe, adrnoleucomylo-

neuropathie (2), CACH)Dficit en ornithine transcarbamylase Maladie de Friedreich

Aminoacidurie Abta- et hypobtalipoprotinmieMaladie de Hartnup Dficit isol en vitamine E (AVED)Acidmie isovalrique Dficit partiel en HGPRT (1)

Acidmie propionique Maladie de Wilson (1)

Acid mi e mthylm alo ni que L ip ofus ci no se c ro d e(1)

Maladie du mtabolisme du pyruvate et du lactate Dficit en adnylosuccinase(1) (AICAR/SAICAR)(3)

Dficit en pyruvate dshydrognase (2) Syndromes CDG (3)

D ficit en p yr uva te c ar bo xyla se M al adi e de Refs umD ficit s m ult ip les en c ar bo xyla se S ia lid os e

Xanthomatose crbrotendineuseAcidurie glutarique de type 1Acidurie L2 hydroxyglutariqueDficit en arylsulfatase C

CACH : childhood ataxia with central hypomylination ; HGPRT : hypoxanthineguanine phosphoribosyltransfrase ; AICAR : amino-imidazole carboxamide ribotide ; SAICAR : succinylamino-imidazole carboxamide ribotide ; CDG :carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome ou syndromedhypoglycosylationd esprotines.(1) Lataxiepeut trenonprdominante.(2) Latransmissionestrcessivelie auchromosomeX etnon autosomiquercessivecommepourtoutesles autresmaladies.(3) Unehypoplasiedu cerveletexpliqueraitlataxiemaisdes maladessansanomaliecrbelleuselIRMsont rapports.

Tableau II. Classification des atrophies crbelleuses autosomiques rcessives (ACAR).

Prvalence Localisation Gne Mcanisme gntique

ACAR de type Friedreich

Maladie de Friedreich 1/50 000 9q13 X25 ou frataxin Rptition GAAAtaxie par dficit en vitamine E Exceptionnelle 8q13 -TTP Mutation ponctuelleAtaxie crbelleuse dbut prcoce et rflexes conservs(EOCA)

1/100 000 ? ?

Abtalipoprotinmie Exceptionnelle 4q22-24 MPT Mutation ponctuelleDficits en hexosaminidase A (maladie de Tay-Sachs) et ABatypiques

Exception nelle 15q23-24 Hex A Mutation ponctuelle5q31.3-33.1 Hex AB Mutation ponctuelle

ACAR de type non Friedreich Ataxie-tlangiectasie 1/40 1/100 000 11q23 ATM Mutation ponctuelleAtaxie spinocrbelleuse infantile (IOSCA) Exceptionnelle 10q24 ?Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay 1/2000(1) 13q11-12 ?Ataxie avec hypogonadisme Exceptionnelle ? ?Syndrome de Marinesco-Sjgren Exceptionnelle ? ?

(1) Prvalencedonnepour largionde Charlevoix-Saguenay.La prvalenceglobalede lamaladieest biensrbeaucoupplusfaiblemaisnestpasencoreconnue.

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Maladie de Friedreich

Cest la forme la plus frquente datrophie crbelleuse, avec uneprvalence de 1/50 000. Initialement dcrite en 1863 par Friedreich,elle a longtemps t la seule atrophie crbelleuse clairementindividualise du fait, dune part de lapparente homognitphnotypique, ayant dailleurs conduit la dfinition de critrescliniques diagnostiques, dautre part des lsions anatomiquescaractristiques. Laccessibilit un test diagnostique aprslidentification du gne impliqu a permis de mieux cerner sesdiffrentes prsentations et dtendre le spectre de son expressionclinique.

Clinique

Lge de dbut est habituellement prcoce, en moyenne entre 8 et15 ans, avec des carts allant de 18 mois 25 ans [37]. Des formesplus tardives de la maladie peuvent se rencontrer avec un dbutaprs 30 ans [48]. Les troubles de la marche constituent le plusfrquemment les premiers symptmes de la maladie, mais plusrarement, une scoliose, une dysarthrie ou bien encore unecardiopathie, peuvent initier laffection [19, 37]. Les signes cliniquestypiques de la FRDA, ainsi que leur frquence, sont recenss dans letableau III. La progression est lente, avec occasionnellement desphases stationnaires, mais une volution rapide en un seul tenantpeut parfois se rencontrer. La prcocit des premiers signes sembletre corrle avec une volutivit plus svre de la maladie [18]. Lamajorit des patients est confine au fauteuil roulant aprs 10-15 ans

dvolution, et lge moyen de dcs est de 35-50 ans [37, 48]

.Les formes atypiques de la maladie sont domines par un dbuttardif aprs 25 ans et une conservation des rflexes ostotendineux(FARR). Il est noter quun certain nombre de patients porteurs dudiagnostic datrophie crbelleuse dbut prcoce et rflexesconservs (early onset cerebellar ataxia [EOCA]) sont en faitdauthentiques FRDA (phnotype FARR) [ 5 5 ] . Les rflexesostotendineux peuvent mme tre exagrs. Les signesprpondrants que sont la dysarthrie, les rflexes cutans plantairesen extension, ou lhypopallesthsie distale ne sont pas toujoursprsents, y compris aprs 5 ans dvolution. Enfin, dautres signescliniques, moins frquents, peuvent tre trompeurs et rendre lediagnostic plus difficile(tableau IV).

Examens utiles lectrophysiologie.Les anomalies lectrophysiologiques traduisent llectro-myogramme (EMG) une neuropathie axonale avec atteinte sensitiveprdominante et perte importante des grosses fibres mylinisespriphriques, et latteinte des cordons postrieurs [76]. Cetteneuropathie axonale est quasi constante [37], mais non volutive avecla progression de la maladie [76]. Deux anomalies lectro-physiologiques sont donc considres comme hautementcaractristiques de la FRDA : leffondrement ou labsence despotentiels sensitifs des nerfs suraux lEMG et la disparition delonde P40 corticale aprs stimulation du nerf tibial aux potentielsvoqus somesthsiques (PES).

Imagerie crbrale.Le signe dimagerie par rsonance magntique (IRM) le pluscaractristique correspond une atrophie de la partie suprieure dela moelle cervicale. Une atrophie du tronc crbral et/ou du cerveletet un largissement du IVe ventricule peuvent se rencontrer.Latrophie crbelleuse constitue un signe dapparition tardive etprdomine sur le vermis. Une atrophie corticale est rarementobserve, l aussi dans des formes volues de la maladie [62].

Anatomie pathologiqueLes modifications histopathologiques de la FRDA sontessentiellement mdullaires avec une dgnrescence constante descordons postrieurs et des faisceaux spinocrbelleux, plus svre

dans la moelle cervicale, et accompagne dune atrophie des cordonspostrieurs [36]. La dgnrescence du faisceau pyramidal est plusmarque en rgion lombaire. Le tronc crbral, le cervelet et lecerveau sont plutt pargns, mais leur atteinte nest pasexceptionnelle. Lorsque le cervelet est atteint, on retrouve unerarfaction des cellules de Purkinje, prdominance vermienne.Dans les nerfs priphriques, on observe une perte axonale sansdmylinisation [76].

Gntique molculaireLocalis sur la partie centromrique du bras long du chromosome9 [15], le gne X25 (ou frataxin), responsable de la FRDA, a tidentifi en 1996 [13]. Il sagit dun gne de petite taille codant pour

la frataxine, une protine de 210 acides amins dont la fonction taitinconnue lpoque. Plus de 95 % des patients atteints de FRDAsont homozygotes pour une amplification de triplets GAA dans lepremier intron de frataxin. Beaucoup plus rarement, cetteamplification peut ntre prsente qu ltat htrozygote, lautreallle du gne tant porteur dune mutation ponctuelle. On parlealors dhtrozygote composite. Lamplification de triplets GAAvarie de 150 1 000 chez les malades, contre 7 25 dans lapopulation gnrale. La frataxine est localise dans lesmitochondries et sa perte de fonction entrane une accumulationanormale de fer dans la matrice mitochondriale [2]. Laccumulationde fer dans la mitochondrie fait voquer un rle dans le contrle dutransport du fer dans les mitochondries pour la frataxine.

Tableau III. Frquencemoyennedes signes dansle tableau de la maladie de Friedreich(FRDA)(en pourcentage).

Signes cliniques Harding [38] (n= 115) Drr [23] (n= 140) Delatycki [19] (n= 83)

Marche ataxique - 100 100

Ataxie des membres 99 % 99 100Faiblesse musculaire des membres infrieurs 88 % 67 -Sensibilit vibratoire diminue 73 % 78 88Pieds creux 55 % 55 74Dysarthrie 97 % 91 95Signe de Babinski 89 % 79 74Myocardiopathie 66 % 63 65Diabte 10 % 32 8Scoliose 79 % 60 78Rflexes des membres infrieurs conservs 0,9 % 12 2Anomalies sphinctriennes - 23 41Baisse de lacuit visuelle 18 % 13 -Perte auditive 8 % 13 -

Tableau IV. Signes cliniques rarement retrouvs dansla maladie deFriedreich et pouvant tre trompeurs pour porter le diagnostic.

Signe s c liniques Frque nce a pproxima tive [23]

Hypotonie 10 %Surdit neurosensorielle 10 %Rtinite pigmentaire 15 %Troubles sphinctriens(1) 23 %Nystagmus 30 %Troubles de la dglutition 27 %

(1) Essentiellement typede mictionsimprieuses.

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Corrlations phnotype-gnotype

La taille de lamplification de GAA est inversement corrle lgede dbut, la vitesse de laggravation et la prsence de certainssignes de la FRDA [19]. Cette corrlation stablit essentiellement sur

la taille du plus petit des deux allles. Dans les FRDA dbut tardifassocies une petite amplification de GAA sur au moins un allle,le tableau clinique est volontiers atypique, avec des rflexesconservs ou exagrs, labsence de myocardiopathie et unevolution lente des symptmes. Il nest cependant pas possible,connaissant la taille de lamplification, de prdire lge de dbut dela maladie l chelon individuel. Enfin, la majorit deshtrozygotes composites prsente galement un tableau atypiquede la maladie.

Conseil gntique

Devant un sujet porteur dun tableau clinique voquant une FRDAtypique ou atypique, la ralisation dun diagnostic molculaire doit

tre systmatiquement propose, la recherche dune amplificationde triplets GAA dans le gne frataxin.Chez les malades atypiques, la dcouverte dun seul allle avecamplification de GAA doit faire voquer un htrozygote compositeet entraner la recherche dune mutation ponctuelle en deuximeintention. Cette recherche de mutation ponctuelle est ncessaire afindviter de poser tort le diagnostic de FRDA chez un simpleporteur htrozygote. La frquence du gne mut dans la populationest en effet leve (taux dhtrozygotie 1/90), et un sujet atteintdune ataxie non lie ce locus est susceptible dtre porteur duneamplification de GAA sans rapport avec son affection.Le dpistage des htrozygotes est possible et conseill chez lesapparents et les conjoints des malades atteints de FRDA. Ainsi, le

risque davoir un enfant atteint de FRDA est prcisment connuaprs avoir intgr la possibilit infime dune mutation ponctuelleprsente chez le conjoint (la probabilit dune telle mutationponctuelle est de 1/5 000). Lidentification dun coupledhtrozygotes doit faire poser la question du diagnosticprnatal [65].

Perspectives thrapeutiques

Les progrs raliss dans la connaissance du dterminismemolculaire de la FRDA ont ouvert de nouvelles perspectivesthrapeutiques. Rcemment, des tudes in vitro ont montr que laproduction mitochondriale dacide adnosine triphosphate (ATP)pouvait tre restaure, mme en prsence de fortes concentrationsen fer, par ladjonction didebenone, un analogue chane courte delubiquinone (coenzyme Q10) [74]. Un traitement base didebenone(5 mg/kg/j en trois prises) a permis une rduction de lordre de 30 40 % de lpaisseur des parois cardiaques hypertrophies, cheztrois jeunes malades, aprs seulement quelques mois de traitement.Ces rsultats prliminaires sont prometteurs, mais des essais plusgrande chelle sont requis pour valider ces donnes.

Ataxie avec dficit en vitamine E

Clinique

Lataxie avec dficit en vitamine E (AVED) est responsable dun

tableau clinique comparable celui de la FRDA. Lge de dbut sesitue dans lenfance ou ladolescence. Outre lataxie progressive, lessymptmes rencontrs comprennent une arflexie, une dysarthrie,une hypoesthsie proprioceptive, des dformations squelettiques ouencore une myocardiopathie [1 4, 4 0 ]. Lassociation une rtinitepigmentaire a galement t dcrite.

Examens utiles

La concentration plasmatique de vitamine E est effondre, voireindcelable, en labsence dautre signe biologique de malabsorption.LEMG rvle habituellement une neuropathie sensitive mineure,contrairement la FRDA o elle est souvent svre. Les PES sont enrevanche trs altrs, comme dans la FRDA.

Gntique molculaire

Aprs localisation sur le chromosome 8q13, la dcouverte demutations dans le gne codant pour le transporteur de la-tocophrol(-TTP) a permis didentifier le gne responsable de laffection [64].

Traitement

Le traitement substitutif vie (600 UI ou 5 10 mg/kg deux fois parjour ) perme t la norma lisat ion du dfi ci t bio logiq ue et uneamlioration du tableau neurologique [7] .

Abtalipoprotinmie

Labtalipoprotinmie, ou maladie de Bassen-Kornzweig, secaractrise par une absence slective des lipoprotines plasmatiquescontenant de lapoB [36]. Sa prsentation clinique est htrogne. Undbut dans lenfance entrane un retard de dveloppement, avec unsyndrome de malabsorption. En revanche, lorsque le dbut est plus

tardif, la maladie revt la forme dune FRDA incluant une ataxie,une arflexie, une atteinte proprioceptive et des pieds creux. Unertinite pigmentaire sajoute classiquement au tableau. Uneophtalmoplgie, un ptosis et une myocardiopathie sont parfoisprsents. Les explorations lectrophysiologiques et histologiquesmontrent des anomalies similaires celles rencontres dans laFRDA [58]. Le syndrome de malabsorption se traduit biologiquementpar une baisse importante des taux de lipides circulants et desvitamines liposolubles A, D, E et K. Une acanthocytose est souventmise en vidence dans le sang priphrique. La maladie est causepar des mutations dans le gneMTP , codant pour le transporteurmicrosomal des triglycrides [93]. Un traitement comprenant unr gime d pour vu d e gr aisses chane longue e t une

supplmentation en vitamines liposolubles doit tre prescrit.Ladministration de vitamine E fortes doses prvient lapparitiondes symptmes neurologiques, et sils sont dj installs, lesamliore ou arrte leur progression [60].

Ataxies crbelleuses dbut prcoce et rflexes conservs

LEOCA appartient au groupe htrogne des ACAR caractrisespar un dbut avant lge de 20 ans (2-20 ans) et en reprsente laforme la plus frquente (prvalence de 1/100 000) [16, 38, 49]. LEOCAest parfois confondue avec la FRDA, mais sen diffrencie par unevolution moins svre avec une perte de la marche plus tardive de13 ans en moyenne. Les rflexes rotuliens et ceux des membres

suprieurs sont normaux ou accentus, mais les rflexes achillenspeuvent tre abolis. La marche comporte souvent une composantespastique. Une atteinte sensitive distale portant sur la sensibilitvibratoire et le sens de position est plus rarement dcrite. Compar la FDRA, il ny a pas de dformation articulaire ou datrophieoptique, et une myocardiopathie est exceptionnelle. Si lesexplorations lectrophysiologiques rvlent des anomalies trsvariables, la conduction nerveuse sensitive est habituellementconserve et les potentiels sensitifs sont damplitude souvent peurduite ou normale [77]. Une atrophie crbelleuse, vermienne et/ouhmisphrique, est plus frquemment retrouve sur les examensdimagerie que dans la FRDA [48]. Une htrognit gntique estsuspecte, mais aucun gne impliqu nest localis ce jour.

Lobservation de ce tableau clinique rend nanmoins ncessaireltude du gne frataxin en raison de lexistence dun phnotypesimilaire (FARR) avec conservation des rflexes dans la FRDA.

Atrophies crbelleuses de type non Friedreich

Ataxie-tlangiectasie

Lataxie-tlangiectasie (AT) reprsente la plus frquente causedACAR dbut prcoce avant lge de 5 ans. Sa prvalence se situeentre 1/40 000 et 1/100 000 naissances. Son tableau clinique est celuidune maladie gnrale domine par une ataxie crbelleuseprogressive [30].


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Clinique

Tableau typique.Lataxie dbute habituellement ds la premire anne. Lincapacitmotrice est gnralement svre, avec mise en fauteuil roulant vers

10 ou 11 ans. Les mouvements oculaires sont altrs de faoncaractristique avec une apraxie oculomotrice, un ralentissement delinitiation des saccades et une dysmtrie [81]. Les mouvements de latte sont ncessaires pour initier les saccades. En dehors de latteinteneurologique, le signe prdominant est la prsence de tlangiectasiesdes conjonctives, apparaissant habituellement entre 3 et 6 ans. Destlangiectasies cutanes peuvent parfois sobserver sur les oreillesou le visage. Ces tlangiectasies peuvent nanmoins manquer (ataxiesans tlangiectasies) et rendre le diagnostic clinique plus dlicat. Uneimmunodficience svre, la fois de limmunit cellulaire et surtouthumorale, est la rgle, entranant volontiers des infections oto-rhino-laryngologiques et pulmonaires rptition. Une prdisposition auxcancers (lymphomes et leucmies lymphodes essentiellement) et

une radiosensibilit sont galement releves [86]

. Une prdispositionaux cancers pithliaux, en particulier au niveau du sein, estdiscute chez les sujets htrozygotes. Cette dernire rend utile lesuivi pour dpister prcocement les tumeurs.Tableau atypique.Il existe des formes atypiques (variants AT), de dbut plus tardif,dans la deuxime dcennie, voire plus tard avec/ou sans tlan-giectasies. Des mouvements anormaux peuvent progressivementaccompagner lataxie.

Examens utiles

Biologie.Le taux srique da-ftoprotine est augment dans plus de 90 %des cas. Ce dosage est dune grande utilit devant une prsentationatypique de la maladie. Une dysgammaglobulinmie est observe,avec baisse des immunoglobulines (Ig)A, IgG2, IgG4, et plusrarement des IgM. Linstabilit chromosomique est caractristiquede la maladie, avec de nombreuses anomalies cytogntiquesidentifies. Les plus typiques concernent les chromosomes 7 et 14lors de ltude des chromosomes sur lymphocytes.

Imagerie crbrale.Les tudes tomodensitomtriques (TDM) et IRM montrenthabituellement une atrophie svre du vermis et des hmisphrescrbelleux.

Gntique molculaireLe gneATM, responsable de lAT, a t localis sur le chromosome11q23 puis clon et caractris [78]. Il mesure prs de 150 kb etcontient 66 exons. De nombreuses mutations ont t dcrites. Il sagitprincipalement de mutations faux sens aboutissant des protinestronques, et plus rarement de mutations non-sens et dedltions [75]. Ces dernires sont impliques dans les variants AT. Lafonction de la protine code reste dcouvrir.

Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay

Clinique

Cette maladie a t dcrite chez des Canadiens franais vivant dans

la rgion de Charlevoix-Saguenay au Qubec. Lge de dbut estprcoce, avec habituellement des anomalies constates dslacquisition de la marche. Outre lataxie et la spasticitprdominante aux membres infrieurs, les principaux signes sontune dysarthrie, un nystagmus, une poursuite horizontale saccade,des pieds creux et une hypoesthsie proprioceptive. On peutgalement observer un prolapsus de la valve mitrale ou des striesrtiniennes. Lvolution est rapidement progressive, aboutissant une incapacit fonctionnelle avec mise au fauteuil roulant avant lacinquime dcennie. La description rcente dune grande familletunisienne lie au locus des familles canadiennes largit le spectrephnotypique, jusque-l remarquablement homogne, de lataxiespastique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) [59]. Le phnotype

tunisien se dmarque par un ge de dbut moyen plus tardif, auxalentours de 10 ans (extrmes 3-20 ans), une arflexie achillene trsprcoce et une absence de strie rtinienne. Lvolution est variable,mais la svrit apparat moindre que dans lARSACS.

Examens utilesLatrophie crbelleuse prdomine sur le vermis lIRM [9] .

Gntique molculaire

Le gne a t initialement localis dans des familles du Qubec en13q12 [9] . Le gne demeure inconnu. La description de la familletunisienne [59] prouve que lARSACS nest pas confine lapopulation qubcoise et que ltude de ce locus doit tre entreprisedans les familles informatives sans diagnostic molculaire.

Ataxie spinocrbelleuse infantile

Dcrite en 1994 chez 20 patients finlandais, les premiers signes de

lataxie spinocrbelleuse dbut infantile (infantile-onsetspinocerebellar ataxia[IOSCA]) se manifestent entre 1 et 2 ans dge,aprs un dveloppement initial normal, par une maladresse et desdifficults la marche [54]. Le tableau typique se constitue de faonrapidement progressive, avec apparition dune ataxie, demouvements athtosiques, dune hypotonie et dune abolition desrflexes. Une atrophie crbelleuse est lanomalie majeure constateen imagerie. Le gne a pu tre localis sur le chromosome 10q24mais nest pas encore identifi [61].

AT RO PH IE S C R BE LL EU SE S AU TO SO MI QU ESDOMINANTES

Les ACAD constituent un groupe trs htrogne de pathologiesaffectant le cervelet et ses voies affrentes et effrentes. Lesdcouvertes gntiques ont permis de prciser la classificationpropose par Harding et largement utilise [36, 39]. La prvalence desACAD est comprise ente 5 et 10/100 000 [42]. Les premiers signes dela maladie dbutent en moyenne vers la troisime ou la quatrimedcennie mais des formes juvniles, ou au contraire plus tardives,sont connues. Lvolution, qui se traduit par laggravation lente dusyndrome crbelleux (touchant la marche, la parole, puis lesmembres suprieurs) et par l apparit ion dautres signesneurologiques est inluctable sur 15 20 ans, avant le dcs. Laprsence de signes cliniques additionnels permet de distinguer troistypes dACAD, auxquels il convient de rattacher lataxie avec retard

mental, le groupe des ataxies avec pilepsie, latrophie dentato-pallido-luysienne (DRPLA), les maladies prions, le groupe desataxies priodiques AD, ainsi que lhypobtalipoprotinmie(tableau V). Le chevauchement phnotypique des maladies estimportant au sein de ces diffrents groupes, ce qui rend, lchelonindividuel, ltude molculaire ncessaire pour poser un diagnosticprcis.

ACAD par amplification de triplets CAG

Lesspinocerebellar ataxia(SCA)1, 2, 3, 6, et 7 sont les formes dACADles plus frquentes. Elles prsentent la particularit dobir au mmemcanisme gntique, savoir une amplification de triplets CAGdans la rgion codante des gnes concerns, aboutissant une

expansion de polyglutamine sur la protine [2 2, 8 2 ]

. La maladieapparat lorsque le nombre de triplets dpasse un seuil variableselon les SCA (tableau VI). Ce mcanisme gntique, commun dautres maladies neurodgnratives (maladie de Huntington),explique le phnomne danticipation, cest--dire laggravation dela svrit de la maladie au fil des gnrations, constate dans lesfamilles. Le nombre de triplets est inversement corrl, dune partavec lge de dbut de la maladie, et dautre part avec la rapidit deson volution. Enfin, la protine mute saccumule sous formedinclusions riches en ubiquitine dans les noyaux neuronaux.La description de grandes sries de malades porteurs dACAD paramplification de CAG a permis de prciser ltendue des signesc l iniques pour chaque forme, en d pi t d e l important


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chevauchement phnotypique. La frquence des diffrents signesneurologiques retrouvs dans les SCA avec amplification de CAGest rcapitule dans le tableau VI. Seule la baisse de vision, causepar une dystrophie maculaire progressive, apparat spcifique deSCA7. Aucune autre anomalie clinique nest associe spcifiquement

un gnotype donn. Le tableau clinique de chaque forme variegalement en fonction de la taille de lamplification CAG(tableau VII). Les examens utiles pour les diffrencier, en dehors dela biologie molculaire, comportent un fond dil, une acuitvisuelle, et ventuellement un lectrortinogramme, une IRM

Tableau V. Classification des atrophies crbelleuses autosomales dominantes (ACAD) selon les donnes cliniques et molculaires(daprs [36,84]).

ACAD Signes associs lataxie crbelleuse Gne Locus Frquence Mcanisme gntique

Type I ophtalmoplgie SCA1 6p23 5-40 % rptition CAGatrophie optique SCA2 12q24.1 10-40 % rptition CAGdmence SCA3/MJD 14q32.1 11-84 % rptition CAGsignes extrapyramidaux SCA4 16q22.1 1 famille ?amyotrophie SCA12 5q31-33 1 famille rptition CAG

autre ? ? ?

Type I I Dystrophie maculaire progressive SCA7 3p12-13 5-8 % rptition CAGophtalmoplgie autre ? 1 famille ?dmencesignes extrapyramidaux

Type I II Syndro me c rbe ll eux p ur SCA5 11 cen 2 familles ?SCA6 19p13.1 1-16 % rptition CAGSCA8 13q21 5 % rptition CTGSCA11 15q14-21.3 1 famille ?

SCA14 19q13.4-ter 1 famille ?Autres types Ataxie et retard mental SCA13 19q13.3 1 famille ?

Ataxie et pilepsie SCA10 22q13 2 familles ?TBP 6q27 1 cas rptition CAG

Atrophie dentato-pallido-luysienne DRPLA 12p13.31 exce ptionn elle (1) rptition CAGMaladies prion PrP 20p exceptionnelle mutation ponctuelleAtaxie priodique autosomiques dominantes EA1 12p13 rare mutation ponctuelle

EA2 19p13.1 rare mutation tronquanteHypobtalipoprotinmie 2p24 APOB mutation tronquante

3p21.2-22 ? ?

(1) Lafrquenceest exceptionnelleen Francecommedans laplupartdespays,mis part auJapon.

Tableau VI. Frquence des anomaliesneurologiquesretrouves dansles atrophiescrbelleusesautosomales dominantes (ACAD) avecampli-

fication de CAG et tendue du nombre de rptition de triplets (daprs [84]

).Signes cliniques SCA1 SCA2 SCA3/MMJ SCA6 SCA7

ge moyen de dbut (ans) 34 35 38 45 30Dbut aprs 55 ans - - ++ -Syndrome crbelleux +++ +++ +++ +++ +++Dysarthrie +++ +++ +++ ++ +++Signe de Babinski ++ + ++ - ++Rflexes vifs ++ + ++ + +++Rflexes diminus ou abolis + ++ ++ ++ -Spasticit des membres infrieurs ++ ++ ++Amyotrophie + + ++ - ++Signes extrapyramidaux-dystonie + - +Myoclonies - ++ - -Nystagmus ++ + +++ ++ +

Ophtalmoplgie ++ ++ ++ - ++Ralentissement des saccades + ++ + - +++Baisse de lacuit visuelle - - - - +++Yeux carquills + + + - +Myokymies + ++ + - +Sensibilit vibratoire diminue ++ ++ + ++ ++Dysphagie ++ ++ ++ ++ ++Anomalies sphinctriennes ++ ++ ++ ++ ++Dmence + + + - +Tremblements - + +Neuropathie axonale ++ +++ ++ - +Hypoacousie - - - - +

Nombre de triplets CAG

Allle normal 6-44 13-33 12-40 4-18 4-35

Allle pathologique 39-83 32-77 54-89 21-33 37-306

Variation du nombre de CAG

Transmission paternelle + 2,0 + 3,5 + 0,9 - + 21,1Transmission maternelle + 0,2 + 1,7 + 0,6 - + 4,8

SCA : spinocerebellar ataxia; MMJ : maladiede Machado-Joseph.: absent ; : rare ;+ :peu frquent ;++ : frquent ;+++ :trs frquent.


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crbrale et une tude lectrophysiologique avec potentiels voqus

et EMG la recherche dune neuropathie. Cependant, lexceptionde latteinte rtinienne dans le SCA7, aucune anomalie paracliniquenest vritablement spcifique dun sous-type. Enfin, leursprincipales caractristiques anatomopathologiques, en plus desinclusions ubiquitines neuronales, sont dcrites dans le tableau VIII.

SCA1

Lvolution est souvent svre. Le syndrome crbelleuxsaccompagne volontiers dun syndrome pyramidal avechyperrflexie et marche spastique. Les saccades oculaires sont plutthypermtriques [71]. Des modifications touchant le cortex crbelleux,le vermis et le tronc crbral sont retrouves en IRM ainsi quensingle photon emission tomography (SPECT) et en positon emission

tomography (PET) [87]. LEMG, les potentiels voqus somesthsiquesauditifs (PEA) et visuels (PEV), ainsi que llectroencphalogrammepeuvent rvler des anomalies.SCA1a t le premier gne dACAD tre localis puis clon [63]. Ilsagit dun grand gne dont seuls les deux derniers exons sontcodants. Sur les allles normaux, les triplets CAG rpts sontinterrompus par quelques triplets CAT (codant pour une histidineet non une glutamine).

SCA2

Ce diagnostic peut tre suspect devant une diminution prcoce dela vitesse des saccades oculaires, une hyporflexie tmoignant duneneuropathie axonale, ou des fasciculations. Des perturbations

cognitives incluant une perte de la mmoire verbale et des troublesdes fonctions excutives sont frquentes [11]. LIRM montrehabituellement une AOPC. Les PEA sont altrs et lEMG tmoignede la prsence dune neuropathie sensitivomotrice axonale.Le gne SCA2 est localis sur le chromosome 12q24 et code pourune protine normale cytoplasmique, lataxin-2 [45]. Les triplets CAGdes allles normaux sont interrompus par un ou deux triplets CAA,alors que les allles muts portent une expansion parfaite de CAG.

SCA3 (maladie de Machado-Joseph)

La maladie de Machado-Joseph (MMJ), ou SCA3, est la forme laplus frquente en France, devant SCA1 et SCA2 (les autres ACADtant beaucoup plus rares). Le tableau clinique est trs variable, mais

les malades prsentent frquemment une atteinte oculomotrice

crbelleuse avec un nystagmus dans le regard latral, une poursuiteoculaire lgrement saccade, ou encore une diplopie [24]. Des signesextrapyramidaux peuvent se manifester, parfois prcocement aucours de la progression de la maladie. Les saccades sonthypomtriques. Sur lIRM, SCA3 se caractrise par une atrophiesvre de la protubrance et mdullaire, accompagne duneatrophie crbelleuse modre.Aprs la localisation du gneSCA3sur le chromosome 14q, un gnecontenant une rptition de triplets CAG a galement t localisdans cette rgion. Une expansion de triplets a pu tre prouve chezles maladesSCA3 [47]. La rptition de CAG est interrompue en troispositions par un triplet CAA et AAG.

SCA6SCA6 se caractrise par la raret des signes neurologiques associsau syndrome crbelleux (ACAD type III), un ge de dbut plustardif et une volution lente de la maladie. Les premiresmanifestations peuvent tre insidieuses, rappelant le phnotype delataxie pisodique de type 2 (AE-2), qui est alllique de SCA6.LIRM crbrale montre une atrophie du vermis et des hmisphrescrbelleux, alors que le tronc et les hmisphres crbraux sontpargns.La mutation responsable de SCA6 est une expansion de CAG dansle gne codant pour la sous-unit a1A du canal calcium potentiel-dpendant (CACNL1A4), gne dj impliqu dans lAE-2 et dans

une forme de migraine hmiplgique familiale [98]

. Il sagit du seulgne impliqu dans les SCA pour lequel la fonction de la protinecode est connue. En plus dappartenir au groupe des maladies paramplification de CAG, SCA6 sapparente aux canalopathies puisquelexpansion touche un gne codant pour une sous-unit du canalcalcique. Contrairement SCA1, 2, 3et7, lexpansion de CAG dansSCA6 est stable durant la transmission au cours des gnrations, cequi explique labsence danticipation constate.

SCA7

Une dystrophie maculaire progressive entranant une diminution delacuit visuelle puis une ccit distingue cliniquement SCA7 desautres SCA (ACAD de type II). En moyenne, le dbut de la maladie

Tableau VII. Particularits cliniques desspinocerebellar ataxia(SCA) les plus frquentes en fonction de la taille de lexpansion de triplets CAG(daprs [22]).

LocusExpansion de triplets

Petite Moyenne GrandeSCA1 - Ataxie crbelleuse, hyperrflexie Sclrose latrale amyotrophique-likeSCA2 Tremblement de posture Ataxie crbelleuse, hyporflexie Ataxie crbelleuse, chore, dmenceSCA3 Neuropathie axonale Ataxie crbelleuse, nystagmus -SCA6 Ataxie pisodique Ataxie crbelleuse pure -SCA7 Ataxie crbelleuse sans perte visuelle Ataxie crbelleuse, dgnrescence maculaire Baisse visuelle avant lataxie

Tableau VIII. Caractristiques neuropathologiques des atrophies crbelleuses autosomales dominantes (ACAD) les plus frquentes(daprs [84]).

Structure SCA1 SCA2 SCA3/MMJ SCA6 SCA7

Cortex crbral - + - - Substance blanche - + - - -

Pallidum + externe + ++ interne - +Noyaux sous-thalamiques + + ++ - ++Substance noire + ++ ++ - ++Noyaux protubrantiels + +++ ++ - +Olive infrieure +++ +++ - +++Cellules de Purkinje + ++ +++ ++Noyau dentel ++ - ++ ++Faisceaux spinocrblleux ++ - +++ - +Faisceaux corticomdullaires - - +Corne antrieure + + + - +Cordon postrieur + +++ + - +

SCA : spinocerebellar ataxia; MMJ :maladiede Machado-Joseph.: absent ; : changementminime ;+ : atrophielgre ;++ : atrophiemoyenne ; +++ :atrophiesvre.


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est le plus prcoce des SCA par amplification de CAG. Les saccadesoculaires sont ralenties. Latrophie prdomine sur le cervelet maispeut toucher la protubrance sur lexamen IRM. Les modificationsde la macula et latrophie optique, constates lexamenophtalmologique, constituent les signes les plus prcoces de SCA7 [8].Llectrortinogramme confirme latteinte rtinienne.La fonction du gne SCA7, localis puis identifi par clonagepositionnel, est inconnue [ 1 7 ]. De toutes les maladies paramplification de CAG, la rptition CAG de SCA7 est la plus sujette lexpansion. Le phnomne danticipation gntique y est donc le

plus marqu.

Autres SCA

Leur phnotype est encore mal connu en raison du faible nombre demalades dcrits. Rcemment, une amplification de triplets CAG at identifie dans des rgions non codantes de deux gnes : luncodant pour une protine de liaison-tata (TBP), et lautre pour unesous-unit rgulatrice de la phosphatase 2A (SCA12) [ 4 3, 5 2 ].Lamplification de CAG nest pas traduite et nengendre donc pasune expansion de polyglutamine comme sur les autres SCA paramplification de CAG. Dans SCA8, la responsabilit duneamplification de CTG est sujette controverse puisque, au mmelocus, de telles amplifications ont t mises en vidence chez dessujets tmoins et chez des malades atteints de maladiesneurologiques diffrentes [84]. Enfin, les gnes des dernires SCAconnues sont seulement localiss. Cliniquement, certainesparticularits sont nanmoins relever. Une neuropathie sensitivepriphrique est au premier plan du tableau clinique de SCA4, quicomprend des anomalies des mouvements oculaires et des signespyramidaux en plus du syndrome crbelleux [28]. Lge de dbutdans SCA5 est prcoce, mais lvolution lente [83]. Les rflexes sontexagrs. SCA10 sapparente aux ACAD de type III, mais lesyndrome crbelleux pur saccompagne le plus souvent dunepilepsie motrice gnralise [99]. Un syndrome crbelleux pur (aveccependant une exagration des rflexes) et une volution bnignecaractrisent SCA11 [95]. Le syndrome crbelleux est galement purdans SCA14 [96], tandis quun retard mental est constant dansSCA13 [41].

Atrophie dentato-pallido-luysienne

La DRPLA est exceptionnellement rencontre, lexception du Japono la prvalence est de 0,2 0,7/100 000 [68]. Le tableau clinique variesuivant lge de dbut de la maladie. Un dbut avant lge de 20 ansse traduit par un tableau dpilepsie myoclonique progressiveassocie une dmence ou un retard mental et une ataxie. Un dbutplus tardif, aprs lge de 40 ans, se caractrise au contraire par uneataxie crbelleuse, des mouvements choroathtosiques, unedmence et des manifestations psychiatriques qui peuvent parfois

mimer une maladie de Huntington. Enfin, un phnotypeintermdiaire, incluant pilepsie myoclonique non progressive,mouvements choroathtosiques, ataxie et dmence, est associ avecun dbut entre 20 et 40 ans. Les anomalies constates en imageriecrbrale (scanner et IRM) comprennent une atrophie du cervelet etdu tronc, une atrophie corticale et une dilatation ventriculaire. Unehyperintensit diffuse de la substance blanche est frquemmentdtecte en T2 chez les malades avec un dbut lge adulte. Uneperte neuronale et une gliose touchant les noyaux dentels, lepallidum externe, ainsi que leurs projections respectives vers le

noyau rouge et le noyaux sous-thalamiques, sont les principaleslsions neuropathologiques identifiables [72]. Une dmylinisationcentrale diffuse avec gliose est galement caractristique.Comme dans certaines SCA, une amplification de triplets CAG estresponsable de la DRPLA [51]. La taille des allles muts va de 49 plus de 80 CAG. Lge de dbut de la maladie apparat inversementcorrl avec la taille de lamplification. Cette amplification estinstable durant la miose, entranant une augmentation de sa tailleet aboutissant un phnomne danticipation gntique. Cetteanticipation est plus marque lors de la transmission paternelle. Lafonction de la protine localise dans le cytoplasme des neuronesdemeure inconnue.

CanalopathiesLe groupe des canalopathies comprend les maladies secondaires des mutations situes dans des gnes codant pour des canauxioniques. Plusieurs de ces maladies ont une prsentationneurologique [29]. Les ataxies pisodiques de type 1 et de type 2 semanifestent par des attaques dataxie avec un examen neurologiqueintercritique plus ou moins normal. Ces deux maladies ADsajoutent aux autres causes connues dataxie intermittente(tableau I).

Ataxie pisodique type 1

Lataxie pisodique type 1(AE-1) se manifeste ds la petite enfance

par de brves crises associant ataxie et dysarthrie. Les crises sontprovoques par les mouvements et la peur et peuvent survenirplusieurs fois par jour. Entre les crises, les patients prsententhabituellement des myokymies faciales et des mains(tableau IX). Cesmyokymies traduisent un syndrome dactivation musculairecontinue, avec un profil EMG particulier. LEA-1 est cause par desmutations ponctuelles du gne KCNA1 codant pour un canalpotassium potentiel-dpendant.

Ataxie pisodique type 2

Les crises de lAE-2 dbutent plus tardivement et sont plus longuesen comparaison celles de lAE-1. Elles sont dclenches par lestress et lexercice musculaire. Certains malades, souffrant ou non

Tableau IX. Caractristiques des ataxies priodiques autosomales dominantes (daprs [23]).

Ataxie pisodique-1 Ataxie pisodique-2

Localisation chromosomique 12p 19p

Gne KCNAi CACNLiA4Sensibilit lactazolamide Variable ImportanteCaractristiques des crises

Dure Quelques secondes quelques minutes Quelques heures quelques joursAtaxie +++ +++Dysarthrie +++ +++Troubles de la vue +++ +Myokymies +++ 0Nauses + +++Vertiges + +++Nystagmus + +++Cphales 0 +++

Signes permanentsMyokymies +++ 0Nystagmus 0 +++Ataxie 0 +++

0 :absent ;+ : 0 25 %despatients ;+++ : 75 100 %des patients.


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de telles crises, vont dvelopper une ataxie progressive et uneatrophie crbelleuse visualise en IRM (tableau IX). Des mutationsnon-sens, aboutissant des protines tronques, sont retrouvesdans le gne CACNL1A4, galement impliqu dans SCA6.Paralllement, des mutations faux sens de CACNL1A4 ont t

identifies dans des familles atteintes de migraine hmiplgiquefamiliale. Certains de ces derniers patients dveloppent aussi uneataxie progressive et une atrophie crbelleuse, ce qui traduit unchevauchement clinique important entre ces trois maladies reliesau mme gne [21].

Maladies prion

Les maladies prion hrditaires, encore appeles encphalopathiesspongiformes transmissibles, peuvent se manifester par un tableauataxique proche de celui des SCA. Une forme ataxique de syndromede Gerstmann-Strassler-Scheinker est ainsi dcrite. Il en est demme pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale. Les aspectscliniques et gntiques de ces maladies ont fait lobjet dun autrechapitre rcent [6] .

Hypobtalipoprotinmie

Lhypobtalipoprotinmie se dfinit par une concentrationdapolipoprotine bta (APOB) infrieure au 5e percentile parrapport la normale, valeur corrle lge et au sexe. Elle prsentedes similitudes cliniques et biologiques avec labtalipoprotinmie.Une rtinite pigmentaire est frquemment associe au syndromeneurologique domin par lataxie crbelleuse et au syndromedigestif de malabsorption des graisses. Des acanthocytes sontsouvent dtects sur le sang priphrique. Une hypocholestrolmieet un dficit en vitamines A, D, E et K compltent le tableau. Des

mutations tronquantes du gne APOB sont responsables de lamajorit des cas [26]. Un second locus vient dtre dcouvert sur lechromosome 3p21.1-22, rvlant lhtrognit gntique de lamaladie [97].

AU TR ES MO DE S DE TR AN SM IS SI ON

Hrdit lie lX

Cette hrdit lie lX est rare dans les atrophies crbelleuses. Ilconvient essentiellement de rappeler la forme adulte deladrnoleucodystrophie, traite dans un autre chapitre, qui peutrevtir une prsentation crbelleuse, mais avec des signes

supplmentaires tels quune neuropathie priphrique, desanomalies sphinctriennes et des troubles cognitifs et psychiatriques.La dcouverte de mutations dans un gne codant pour une sous-unit rgulatrice de la pyruvate dshydrognase (localis en Xp22.1)est signaler. Le tableau classique prsent par les garons est grave,sous la forme dune encphalopathie convulsive avec acidoselactique ds la naissance. Les femmes htrozygotes, cependant,peuvent prsenter un tableau dataxie pisodique dbut prcoce,ou bien adopter une prsentation proche de la FRDA.

Hrdit mitochondriale

Les signes cliniques qui doivent faire voquer une telle hrdit,

donc une cause mitochondriale devant une atrophie crbelleuse,incluent lapparition de myoclonies ou de crises gnralises aprsle dbut de lataxie, la prsence dune myopathie, duneophtalmoplgie externe, dune rtinopathie, dune atrophie optique,dune hypoacousie, dune myocardiopathie ou de troubles de laconduction, dun diabte, dpisodes de pseudo-occlusionsintestinales ou de pseudoaccidents ischmiques crbraux, ou dunedmence. Les tudes au repos, en postprandial et leffort durapport lactate/pyruvate, ainsi quune biopsie musculaire incluantune tude de la respiration mitochondriale ou une analyse de lacidedsoxyribonuclique mitochondrial (ADNmt) peuvent aider poserle diagnostic. Il est exceptionnel quun tableau dataxie pure rvleune mitochondriopathie [79].

At ro phi es c r be ll eus es ac qu is es

AT RO PH IE S C R BE LL EU SE S SE CO ND AI RE S

Les atrophies crbelleuses secondaires constituent un groupehtrogne. Linterrogatoire et lexamen clinique ont une placeessentielle dans la dmarche diagnostique. En effet, la survenuetardive des troubles crbelleux, labsence dantcdents familiaux,la prsence dantcdents personnels vocateurs, et lassociationavec dautres troubles neurologiques, peuvent permettre de fairesuspecter une origine secondaire et dorienter le diagnostictiologique. Les atrophies crbelleuses dorigine toxique,reprsentes en premier lieu par lthylisme, et en corollaire lesatrophies carentielles, sont le plus frquemment rencontres. Lessyndromes crbelleux dvolution subaigu doivent faire voquerun syndrome paranoplasique. Certaines causes plus raresncessitent cependant dtre limines. Par ailleurs, plusieurshypothses tiologiques peuvent parfois tre voques. Les

principales tiologies sont regroupes dans le tableau X.

Atrophies crbelleuses dorigine toxique

Alcoolisme chronique

Lalcoolisme chronique est la cause datrophie crbelleuseprobablement la plus frquente. Dans les cas dalcoolisme videntet de carence nutritionnelle marque, les symptmes crbelleuxdbutent dans deux tiers des cas avant la cinquantaine et sontrarement isols. Le patient prsente habituellement un syndromecrbelleux tardif, progressif et symtrique, caractris par destroubles de la marche et de la statique. Le syndrome crbelleuxcintique est gnralement modr comparativement aux troublesde la marche. La responsabilit directe de lthylisme chronique dansla survenue de lsions crbelleuses est toujours dbattue. Dautresfacteurs interviennent, en particulier la carence en vitamine B 1(thiamine), ainsi que les antcdents de traumatismes et dpilepsie.Les tudes IRM permettent de mettre en vidence une atrophiecorticale prdominante la partie antrosuprieure du vermis. Ilexiste galement une rduction de la substance blanche sous-corticale. Latrophie peut toucher galement la partie deshmisphres crbelleux adjacente au vermis antrosuprieur et leslobes flocculonodulaires. Les premires lsions neuropathologiquessont la perte des cellules grain, puis celle des cellules de Purkinje,associes une prolifration astrogliale [ 3]. Limportance de ladisparition des cellules de Purkinje parat corrle la quantitdalcool consomme. Seul le sevrage peut quelquefois permettredobtenir une amlioration de la symptomatologie.

Causes iatrognes

Trois traitements mdicamenteux ont principalement t impliqusdans la survenue datrophies crbelleuses.

Phnytone (diphnylhydantone)

Elle peut tre responsable datrophie crbelleuse dont limportanceest corrle la dure du traitement. La posologie employe servle galement dterminante. En cas dintoxication chronique, unetude portant sur 73 patients souffrant dun retard psychomoteur a

montr que 25 % des sujets prsentaient des troubles de la marchepersistants, aprs une dure moyenne de 2 ans de traitementenviron [46]. La frquence des crises, pouvant impliquer une hypoxieventuelle, et la ou les pathologies sous-jacentes, notamment en casde processus lsionnels tendus, sont considres comme desfacteurs favorisants. Une atrophie crbelleuse symptomatique peutgalement survenir en cas dintoxications aigus. Latrophiecrbelleuse est le plus souvent irrversible, mais larrt de laphnytone permet dobtenir quelquefois une amlioration cliniqueprogressive. Au sein des structures crbelleuses, les cellules dePurkinje apparaissent particulirement sensibles aux fortes doses dephnytone. Proche de la phnytone, la nitrofurantone estsusceptible de provoquer un syndrome crbelleux aprs une


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utilisation prolonge. Cependant, aucune atrophie crbelleuse nat dcrite dans les cas de syndromes crbelleux induits par lanitrofurantone.

Lithium

Il peut provoquer, en cas dintoxication, un tremblement, destroubles cognitifs et crbelleux, voire des troubles de vigilance, descrises comitiales, des myoclonies, des syndromes extrapyramidauxet des fasciculations. Des cas datrophies crbelleusesaccompagnes de troubles crbelleux axiaux ou cintiquespersistants ont t rapports. Ils constituent les squellesneurologiques le plus frquemment rencontres. Leur installationpeut tre insidieuse et les troubles parfois dfinitifs. Une prventionet un suivi clinique et biologique rgulier sont ncessaires. Lintrtdes hmodialyses en cas dintoxications svres est discut. LIRMpermet de mettre en vidence une atrophie la fois hmisphriqueet vermienne. Une perte des cellules de Purkinje est habituellementretrouve. Les facteurs favorisants sont, outre le surdosage, lesinteractions mdicamenteuses, favorisant les surdosages en lithium,et lhyperthermie, susceptible de favoriser lafflux du calcium etlexcitotoxicit. Les facteurs favorisants plus discuts sontlutilisation concomitante des neuroleptiques, le sexe fminin et letype daffection psychiatrique (schizophrnie). Pour certains, laprescription de neuroleptiques en association doit tre vite etarrte en cas de troubles crbelleux.

Cytarabine (cytosine-arabinoside ou ara-C)

Cest la principale thrapeutique anticancreuse responsabledatrophies crbelleuses. Elle prsente une toxicit crbelleuseessentiellement lie la voie intraveineuse et la dose utilise. Une

toxicit crbelleuse a t observe jusque dans 14 % des cas. Ellesurvient de faon aigu, 3 8 jours aprs linjection. Dans environun tiers des cas, les patients conservent un syndrome crbelleuxsquellaire. Les sujets de plus de 60 ans ou souffrant duneinsuffisance rnale ou hpatique ont un risque plus important de

prsenter un syndrome crbelleux dfinitif. LIRM peut montrer,chez les patients symptomatiques, une atrophie crbelleuse et deshypersignaux de la substance blanche en squences IRM pondresT2. Latrophie est classiquement retarde de plusieurs mois parrapport aux symptmes. Dautres antimtabolites peuvent treresponsables de syndromes crbelleux. Le 5-fluorouracile (5-FU)peut tre responsable de troubles crbelleux dans 2 4 % des cas,et le mthotrexate responsable de leucoencphalopathies avecsyndrome crbelleux, notamment en cas de traitementsintrathcaux.

Toxiques industriels et environnementaux

Diffrents toxiques ont t impliqus dans la survenue datrophiescrbelleuses. Les toxiques le plus frquemment rencontrs sont lemercure, le tolune, le plomb et le monoxyde de carbone.

Intoxications au mercure

Il sagit principalement du mercure organique ou du mthylmercure.Les troubles neurologiques surviennent gnralement aprs laconsommation prolonge daliments contamins (poissons, fruits demer, crales), mais de rares cas dintoxications ont t rapports la suite dune seule contamination, dans le cas du dimthylmercure,produit industriel extrmement toxique. Outre un syndromecrbelleux, les patients souffrent galement dune atteinte des lobesoccipitaux avec constriction du champ visuel, dune atteinte du

Tableau X. Principales causes datrophies crbelleuses secondaires.

Syndromes principaux tiologies

Syndromes toxiques Alcoolisme chroniqueMdicaments (phnytone, lithium, cytarabine)Toxiques industriels et environnementaux (mercure, tolune, plomb,monoxyde de carbone, bromure, thallium)

Syndromes carentiels Vitamines EVitamine B1Vitamine B9Vitamine B12

Affections inflammatoires Maladie cliaqueMaladie de BehetLupus rythmateux dissminMaladi de WegenerAnticorps antiglutamate dcarboxylaseAnticorps antircepteurs du glutamate

Affections paranoplasiques (atrophies crbelleuses associes ou non des anticorps antineuronaux) Anti-Yo

Anti-RiAnti-HuAnti-TrAnti-CV2Anti-CCVDAntiamphiphysineAnti-Ma1

Atteintes infectieuses et postinfectieuses par des agents conventionnels Infections viralesInfections bactriennesInfections parasitaires

Att ei nt es i nfec ti euses p ar des a gent s non c onvent io nnel s Form es s po ra diq ues d e ma la di es de C reut zfel dt -JakobFormes acquises et iatrognes de maladies de Creutzfeldt-Jakob

Autres causes secondaires HypothyrodieHyperthermies malignesAtrophies croisespilepsieHmosidrose marginaleDgnrescence hpatocrbrale

Autres causes primitives Dmences de type Alzheimer et syndrome de DownVieillissement


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cortex sensoriel, de myoclonies et de tremblements posturaux etdaction. Les examens radiologiques mettent notamment envidence une atrophie crbelleuse diffuse, plus marque au niveaudu vermis infrieur et central [53]. Le traitement repose sur lutili-sation dun chlateur par voie orale (succimer 10 mg/kg/8 heures).

Intoxications au tolune (mthylbenzne)Elles sont frquemment en rapport avec des inhalations volontairesde solvant ou une exposition professionnelle qui impose uneenqute par le mdecin du travail. Les troubles neurologiqueshabituellement retrouvs sont les suivants : troubles cognitifs,syndrome pyramidal, troubles oculomoteurs, opsoclonus,neuropathies optiques, surdits, hyposmies, tremblements,dysarthries, nystagmus et ataxies crbelleuses [20]. LIRM met envidence une ddiffrenciation substance blanche-substance grise,une atrophie crbrale, du corps calleux, du tronc crbral, ducervelet et notamment du vermis. Les lsions neuropathologiquessont caractrises par une dmylinisation, une gliose ractionnelle

et une diminution des cellules de Purkinje. La possibilit duneamlioration de la symptomatologie crbelleuse et visuelle sousamantadine a t rapporte.

Intoxications au plombElles peuvent tre galement responsables de syndromescrbelleux, en plus des tableaux classiques de neuropathies,dencphalopathies, de crises comitiales et dune baisse desperformances auditives et visuelles [ 2 7 ]. D an s l e s c asdencphalopathies graves, sont retrouvs une atrophie focale ducortex crbelleux avec disparition des cellules de Purkinje et descellules granulaires, des infiltrats lymphomonocytaires, des zones dencrose et une prolifration capillaire au niveau de la couchemolculaire. Il existe galement une possible atteinte de la substanceblanche crbelleuse.

Intoxications au monoxyde de carboneElles sont responsables dune anoxie crbrale touchant la substancegrise des noyaux gris centraux et du cortex crbral, en particuliertemporal interne, mais galement le cortex crbelleux. Elles sontgalement responsables dune dmylinisation touchant notammentle cervelet. Alors que les troubles crbelleux sont rares, on retrouveplus frquemment en IRM une atrophie crbelleuse associe unhypersignal en squence pondre T2 de la substance blanche deshmisphres crbelleux [66]. La substance blanche et les cellules dePurkinje apparaissent particulirement sensibles lhypoxie.

Intoxications au bromureElles peuvent, au long cours, tre responsables de troublescrbelleux associs une atrophie crbelleuse diffuse. Lesexplorations radiologiques mettent en vidence une atrophiecorticale sus-tentorielle [88].

Intoxications au thalliumElles sont rares. Employ essentiellement comme raticide, lethallium est quelquefois responsable dencphalopathies avectroubles crbelleux. On observe une dmylinisation et unedestruction des cellules de Purkinje, responsables dune atrophiecrbelleuse secondaire [89].

Atrophies crbelleuses dorigine carentielleLes carences en vitamines E et B1ont surtout t incrimines dans lasurvenue datrophies crbelleuses. Les carences en folates etvitamine B12 sont aussi susceptibles de provoquer une atteintecrbelleuse. Toutefois, les cas datrophies crbelleuses en rapportavec une carence en acide folique restent exceptionnels. A contrario,si les carences en vitamine B 12 peuvent tre responsablesdanomalies de signal en IRM, les atrophies nont pas t dcrites.

Carences en vitamines E

Les carences en vitamines E secondaires peuvent tre observes aucours de dnutritions, de troubles dabsorption ou du transport deslipoprotines (cholestase chronique). Les troubles crbelleux sont

dinstauration progressive et dbutent par des tremblements et destroubles de la marche [5] . Lexamen rvle un syndrome crbelleuxstatique et cintique, une dysarthrie, un nystagmus horizontal, unehypotonie diffuse et un tremblement pouvant galement toucher lechef. Une atrophie crbelleuse peut apparatre de faon diffuse. Une

supplmentation peut permettre une amlioration des troublescrbelleux.

Carences en vitamine B1En dehors du cadre dun alcoolisme chronique, les carences envitamine B1 (thiamine) peuvent tre galement responsables dubribri, de lencphalopathie de Gayet-Wernicke, du syndrome deKorsakoff ou dune dgnrescence crbelleuse. Lencphalopathiede Gayet-Wernicke comporte frquemment un syndromecrbelleux. Les critres diagnostiques actuels de lencphalopathiede Gayet-Wernicke sont les suivants :

carence dorigine alimentaire ;

troubles oculomoteurs ; troubles crbelleux ;

syndrome confusionnel ou troubles mnsiques modrs.Deux critres sur quatre sont ncessaires pour voquer le diagnostic.Caine et al [12] retrouvent un syndrome crbelleux chez 81 % despatients prsentant une encphalopathie de Gayet-Wernicke et unsyndrome de Korsakoff. Les donnes neuropathologiques sont enfaveur dune vulnrabilit particulire des cellules de Purkinje aucours des carences en vitamine B1. Une atrophie crbelleusesimilaire chez les patients carencs en vitamine B1 et les patientsprsentant une atrophie crbelleuse lie lalcool a t retrouve.Le syndrome crbelleux est susceptible de rgresser dans les deuxcas lorsquest ralise une supplmentation en vitamine B

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, ce quiconstitue un argument en faveur dun trouble du mtabolisme de lavitamine B1chez les sujets alcooliques.

Carences en acide folique

Les carences en acide folique ont rarement t impliques dans lecadre datrophies crbelleuses progressives. Wevers et al [94]rapportent le cas unique dun patient, sans dficit srique niintrarythrocytaire, mais prsentant un trouble de la scrtion defolate dans le liquide cphalorachidien (LCR) et un syndromecrbelleux avec atrophie crbelleuse, une amyotrophie spinale, uneatteinte pyramidale et une surdit.

Atrophies crbelleuses dorigine inflammatoireou auto-immune

Diffrentes affections dorigine inflammatoire et/ou auto-immunesont t impliques dans la survenue datrophies crbelleuses.

Maladie cliaque

La maladie cliaque est responsable dune intolrance au gluten etse caractrise cliniquement par un amaigrissement, une distensionabdominale, une diarrhe et une statorrhe. Elle peut treresponsable de troubles neurologiques multiples : encphalopathie,leucoencphalopathie multifocale, dmence, pilepsie, calcificationsparito-occipitales, mylopathie, neuropathie priphrique, ataxiemyoclonique progressive, et surtout ataxie crbelleuse. Une ataxie

dinstallation progressive est la complication neurologique le plusfrquemment observe au cours de la maladie cliaque [33]. Avantlapparition des troubles digestifs, lataxie peut tre le premier signeclinique de la maladie, auquel peuvent sassocier un nystagmus etsecondairement une dysarthrie, une dysphonie, une diplopie et untremblement. Les mcanismes en cause ne sont peut-tre pasunivoques. Dventuelles carences vitaminiques et des mcanismestoxiques ont t incrimins. Cependant, les tudes anatomocliniquesdonnent une place prpondrante aux troubles dordre immunitaire.Latrophie est diffuse et peut tre accompagne en IRMdhypersignaux des pdoncules et des hmisphres crbelleux ensquence pondre T2. Il nexiste pas de test diagnostiquespcifique. Un diagnostic dfinitif repose sur la mise en vidence :


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dune malabsorption ;

danomalies des villosits jjunales avec modifications pithliales la biopsie ; dune amlioration clinique, biochimique et histologique aprsintroduction dun rgime sans gluten.Les anticorps antigliadine et antiendomysiaux sont utiliss, mais uneconfirmation histologique apparat ncessaire. En absence de toutsymptme digestif, la prsence danticorps antigliadine, associe un gnotype HLA DQ2 ou DR4 DQ8 chez des patients prsentantune ataxie crbelleuse parfois tardive, isole ou associe unnystagmus ou une neuropathie priphrique, doit faire voquerune ataxie lie au gluten (gluten ataxia). Le traitement repose sur lergime sans gluten et la correction des dficits vitaminiquesventuels. Une amlioration des troubles neurologiques sous

corticodes et rgime est galement possible. Dans certains cas,l atrophie crbelleuse peut persister, voire saggraverprogressivement malgr la stabilisation des troubles cliniques.

Sclrose en plaquesAu cours de la sclrose en plaques, laccumulation de lsionsdmylinisantes et axonales peut tre responsable long termedune atrophie crbelleuse. Elle est gnralement plus importantedans les formes rmittentes secondairement progressives que dansles formes rmittentes seules. Latrophie crbelleuse est corrle latrophie du tronc crbral et de la moelle cervicale. Elle se majoreavec la dure de la maladie.

Maladie de Behet

La maladie de Behet est une affection inflammatoire notammentresponsable dune vascularite touchant les vaisseaux de petitscalibres. Elle est responsable, dans 20 30 % des cas, de lsionsdiffuses du systme nerveux central. Une symptomatologie enrapport avec une atteinte du tronc crbral est la plus frquente desatteintes du systme nerveux central. Cependant, une atrophiecrbelleuse est peu souvent dcrite, et la survenue dun syndromecrbelleux isol est rare.

Lupus rythmateux dissminLe lupus rythmateux dissmin est responsable de syndromescrbelleux dans seulement 2 % des atteintes du systme nerveuxcentral. Une atrophie crbelleuse peut tre retrouve. La prsence

danticorps dirigs contre les cellules de Purkinje a t rapporte, enassociation avec une atrophie crbelleuse et en absence de lsiondmylinisante.

Maladie de Wegener

La maladie de Wegener est une granulomatose ncrosante qui atteintle systme nerveux central dans 2 8 % des cas. Une atrophiecrbelleuse, gnralement associe une atrophie crbrale plusdiffuse, a t rarement mentionne.

Anticorps antiglutamate dcarboxylase (GAD-Ab)

Depuis sa premire description en 1990, plusieurs tudes ont permisde rapporter une atrophie crbelleuse diffuse la prsence deGAD-Ab, notamment au cours de polyendocrinopathies auto-

immunes, mais galement au cours datrophies crbelleusesprogressives et datrophies tardives isoles dallure dgnrative. ces troubles crbelleux peuvent sassocier des troubles deloculomotricit et une neuropathie priphrique dmylinisante.Plus rcemment, les cas cliniques de 14 patients souffrant dataxiecrbelleuse en rapport avec la prsence de GAD-Ab sriques etintrathcaux, semblables aux anticorps retrouvs dans le syndromede lhomme raide (stiff person syndrome), ont t dcrits [44]. Treizepatients sont des femmes. La plupart souffrent dun diabteinsulinodpendant de dbut tardif et prsentent des antcdentspersonnels ou familiaux de troubles auto-immuns. Le syndromecrbelleux dbute aprs 20 ans (ge moyen de 51 ans) et saggravehabituellement de faon progressive. Une atrophie crbelleusehabituellement isole est retrouve dans 50 % des cas. Uneamlioration clinique peut tre obtenue grce aux Ig intraveineuses.

Syndromes crbelleux dorigine paranoplasique

Diffrents syndromes paranoplasiques peuvent tre responsablesdatrophies crbelleuses (tableau XI) [1] . Les syndromes crbelleuxparanoplasiques constituent l affection neurologiqueparanoplasique la plus frquente. Ils peuvent tre associs nimporte quel type de tumeur. Dans plus de 60 % des cas, lestroubles crbelleux prcdent de 3 mois 2 ans la dcouverte ducancer. A contrario, au cours de la maladie de Hodgkin, ilssurviennent plus souvent aprs la dcouverte de la maladie. Leurinstallation est habituellement subaigu sur quelques semaines

Tableau XI. Syndromes crbelleux dorigine paranoplasique.

Anticorps Tumeurs Cellules crbelleuses pitopes protiques

Anti-Yo Ovaire (50 %) Cellules de Purkinje (cytoplasme) Deux protines en doigt de ZincSein (20-40 %) (PCA-1) CDRI (34 kDa)Endomtre et trompes CDR2 (62 kDa)

Anti-Ri Sein Neurones non spcifiques (noyau et cytoplasme) NOVA-1 (55 kDa)Poumon Une protine de 80 kDa

Anti-Hu Poumon (75 %) Neurones non spcifiques (noyau et cytoplasme(antineuronal nuclear antibodies-[ANNA]-1)

Hu-D, Hu-A, Hu-B ou Hel N-1, Hu-C, Hu-ENeuroblastomesophageClonVsiculeSeinProstate

Anti-Tr Maladie de Hodgkin Purkinje (cytoplasme et dendrites) Non identifiAnti-GluR1 Rcepteur glutamate

Anti-CV2 Poumon Oligodendrocytes (cytoplasme) Paraneoplasic oligodendrocyte protein(66 kDa)ThymomeSarcomeGyncologiques

Anti-CCVD Poumon Neurones non spcifiques Canal calcique voltage dpendant de type P/Q

Anti-amphiphysine Gyncologique (35 %) Couche granulaire et molculaire (synapses) Amphiphysine 1 (128 kDa)SeinPoumon

Ant i-Ma 1 (Anti-Ta ) C lon Neuro nes non s pcifiques (no ya u e t c yt op la sme) Une p ho sp ho pro t ine de 3 7 kDaSeinParotide


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quelques mois. Les syndromes crbelleux paranoplasiques sontplus frquents au cours des cancers gyncologiques et touchentessentiellement lovaire et le sein (38 %). Les autres types de tumeursle plus frquemment rencontrs sont les tumeurs pulmonaires(28 %), notamment petites cellules, et les lymphomes (16 %),

hodgkiniens principalement. Les troubles crbelleux peuvent tredu mme type que ceux dcrits au cours des atrophies crbelleuseslies lalcoolisme chronique. En effet, les troubles de la marche etlataxie peuvent prdominer, la dysarthrie est frquente et lenystagmus plus rare.

Au cours des syndromes paranoplasiques lis aux anticorps anti-Yo, les sujets atteints sont une exception prs des femmes. Unsyndrome pancrbelleux dinstallation aigu sur quelques heures,ou subaigu suivie dune stabilisation est habituellement dcrit.Parmi les signes les plus vocateurs, on note la possibilit dunnystagmus battant vers le bas et doscillopsies. En prsence de syndromes crbelleux et danticorps anti-Ri, onobserve une ataxie souvent associe un opsoclonus-myoclonus.

Au cours des syndromes crbelleux avec prsence danticorpsanti -Hu, le synd rome crb el leux es t r arement i sol(encphalomylites et encphalo-mylo-nvrites) et gnralementdinstallation tardive par rapport au reste des troublesneurologiques.

En cas de maladie de Hodgkin, la prsence danticorps anti-Tr,mais galement anti-mGluR1 doit tre recherche.La dtection des anticorps antineuronaux dans le srum ou le LCRvient conforter le diagnostic. La recherche danticorps peut trengative et nexclut pas le diagnostic de syndrome paranoplasique.La ponction lombaire permet de retrouver, chez environ 50 % dessujets souffrant de syndromes crbelleux paranoplasiques, une

hyperprotinorachie et/ou une pliocytose lymphocytaire. Unesynthse intrathcale dIg avec lvation de lindex des IgG et unedistribution oligoclonale est galement frquente. Au total, lanalysedu LCR nest normale que dans 20 % des cas. Pendant les premiersmois, latrophie crbelleuse en IRM peut manquer. Latrophiecrbelleuse est gnralement globale et sans corrlation clinique.Latteinte des cellules de Purkinje est prdominante et massive.Les troubles crbelleux saggravent habituellement sur plusieurssemaines ou plusieurs mois, puis se stabilisent [73], mais le patientprsente alors souvent une gne majeure. Seulement un tiers despatients environ sont susceptibles de se dplacer seuls. Le pronosticest gnralement li aux troubles neurologiques au cours des cancersgyncologiques. La mdiane de survie est de 100 mois pour les

patientes avec cancer du sein et de 22 mois avec cancergyncologique. Une amlioration des troubles neurologiques peuttre observe aprs traitement de la tumeur primitive. Cependant,ce cas de figure reste exceptionnel. Moins de 10 % des patients ontbnfici de traitement immunosuppresseur ou immunomodulateurisolment ou en association (changes plasmatiques, Igintraveineuses, corticothrapie, cyclophosphamide).

Syndromes crbelleux dorigine infectieuseet postinfectieuse

Agents conventionnels

Diffrentes affections dorigine infectieuse et postinfectieuse ont timpliques dans la survenue datrophies crbelleuses et sont citesdans le tableau XII.Chez ladulte, sont dcrits des cas dinfection aux virus influenza,para-influenza, poliovirus, coxsackie, herps simplex,cytomgalovirus (CMV), varicelle-zona-virus (VZV) et Epstein-Barr.La persistance dun syndrome crbelleux et dune atrophie serencontre plus frquemment aprs 60 ans. Un mcanisme lsionneldirect ou un processus inflammatoire indirect peuvent rendrecompte de leur survenue. La fragilit particulire des cellules dePurkinje aux processus toxiques ou immunologiques est susceptibledexpliquer latteinte crbelleuse.Trente pour cent des patients souffrant dune dmence virus delimmunodficience humaine (VIH) prsentent une ataxie prcoce

en rapport avec une atteinte des cellules de Purkinje [85]. Laleucoencphalopathie multifocale progressive est galement parfoisen cause dans les syndromes crbelleux du sujet atteint desyndrome dimmunodficience acquise (sida).

Agents non conventionnels

Formes sporadiques de maladie de Creutzfeldt-Jakob

Contrairement au kuru et la maladie de Gerstmann-Strussler-

Scheinker, le tableau clinique est habituellement caractris parlinstallation progressive dune dmence, puis dune ataxie. Cettesquence est quelquefois inverse et une ataxie prcoce peut treretrouve dans 10 30 % des cas environ. Le caractre homozygote(mthionine ou valine) sur le codon 129 du gne de la protine prionest galement un facteur de susceptibilit. Le gnotype valine/valineest plus frquemment associ aux formes ataxiques, une atteintecrbelleuse svre, caractrise par une importante spongiose de lacouche molculaire, une perte neuronale et une gliose prdominanteau niveau de la couche granulaire, et au type 2 de protine prionpathogne. En comparaison la frquence des atrophies du cortexcrbral, latrophie crbelleuse est plus rarement visualise enimagerie.

Formes acquises et iatrognes de maladie de Creutzfeldt-JakobLe kuru, maladie transmise par cannibalisme, atteint de faonprdominante le cervelet. Elle est responsable dun syndromecrbelleux prcoce daggravation progressive. Il existe une pertedes cellules granulaires et des cellules de Purkinje, une importantegliose et des plaques amylodes (plaques kuru ) prdominantesau niveau du cervelet [10]. Les formes iatrognes de maladie deCreutzfeldt-Jakob sont galement responsables de frquentssyndromes crbelleux. Elles sont gnralement responsables delsions du nocortex et du cervelet. Au cours des formes iatrognessecondaires aux greffes de dure-mre, il existe une netteprdominance de la perte cellulaire, de la spongiose et de la gliose

dans la couche granulaire. Une atteinte plus ou moins marque dela substance blanche, de type panencphalique, et de rares dptsamylodes (plaques kuru et florides ) ont t galementdcrits. Dans les cas provoqus par lhormone de croissanceextractive, lataxie est un des signes cliniques les plus prcoces. Leslsions neuropathologiques sont diffuses au niveau du cervelet. Ellesprdominent dans la couche granulaire. Latteinte des cellules dePurkinje est variable. Il existe galement une spongiose et une gliosede la couche molculaire et des plaques kuru frquentes,notamment au niveau de lalbum crbelleux. La PrPres de type 3prdomine dans le cervelet.La nouvelle variante de la maladies de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)reprsente une entit clinique et pathologique distincte. Le jeune ge

Tableau XII. Syndromes crbelleux dorigines infectieuses etpostinfectieuses.

Atteintes infectieuses etpostinfectieuses

Infections virales

VaricelleRougeole

OreillonsRuboleInfluenzaPara-influenzaPoliovirusCoxsackieHerpsCytomgalovirusMononucloseVIHVirus JC (LEMP)

Infections bactriennes

CoquelucheTyphodeRickettsiosesMycoplasme

Infections parasitaires Paludisme

VIH : virusde limmunodficiencehumaine ; LEMP : leucoencphalopathiemultifocale progressive.


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de dbut et la prsence frquente de troubles de comportementinitiaux, suivis dun syndrome crbelleux aprs quelques semainesou quelques mois, ainsi que la survenue de troubles sensitifs(douleurs des membres infrieurs) en sont les caractres distinctifsprincipaux. Les plaques amylodes, composes de PrPres entoures

dun halo de cellules spongieuses (plaques florides ), sontcaractristiques de cette affection.

Autres causes secondaires

Hypothyrodie

Chez ladulte, plusieurs cas de syndromes crbelleux survenant audcours dune hypothyrodie ont t dcrits . Aussi, unehypothyrodie est-elle frquemment recherche en cas de syndromecrbelleux inexpliqu. Cependant, ces cas ont fait lobjet dediscussions. Chez ladulte, en absence de lien direct tabli entrelatrophie crbelleuse et lhypothyrodie et en raison du faiblenombre de cas rapports, certains sont amens considrerlhypothyrodie comme un facteur daggravation dun syndromecrbelleux prexistant (MSA), plutt que ltiologie vritable.

Hyperthermies malignes

Les hyperthermies malignes (coups de chaleur et syndromes malins)peuvent tre responsables, la phase aigu, de syndromesconfusionnels et dlirants, de troubles de vigilance et deconvulsions. Les patients souffrant de squelles sont rares. Lessignes crbelleux sont, parmi les symptmes persistants, lestroubles neurologiques les plus frquents. Une atrophie crbelleuseest le plus souvent rapporte. Elle concerne lensemble du cervelet.Quelquefois isole et retarde par rapport aux signes cliniques,

latrophie crbelleuse est susceptible de saggraver dans les moissuivant lhyperthermie. Elle parat lie directement lhyperthermieelle-mme, plutt qu lacidose ou lhypoxmie.

Atrophies crbelleuses croises

Mentionnes pour la premire fois en 1829 par Cruveilhier, lesatrophies crbelleuses croises sont rares. Elles nont gnralementpas dexpression clinique. Elles concernent habituellementlensemble dun hmisphre. Une dpopulation massive des cellulesde Purkinje et des cellules granulaires est habituellement dcrite.Elles sont rencontres habituellement plus dune dizaine dannesaprs la survenue dune lsion sus-tentorielle unilatrale tendue.La dgnrescence transsynaptique antrograde ou rtrograde des

voies corticopontines ou dento-rubro-thalamiques a t voque.

pilepsie et atrophie crbelleuse

Une atrophie crbelleuse peut tre retrouve dans un nombreimportant de cas (jusqu 35 % de patients pileptiques). Cetteatrophie est gnralement asymptomatique, les troubles crbelleuxsont prsents dans seulement 9 21 % des cas et concernentessentiellement la marche. Latrophie touche plus souvent la partiesuprieure du vermis que la partie infrieure ou les hmisphrescrbelleux. Une perte des cellules de Purkinje est classiquementincrimine. La frquence des crises gnralises, lge et lexistencede troubles cognitifs sont considrs comme des facteurs corrls la frquence de latrophie crbelleuse. Linfluence de la dure

dvolution de la maladie reste discute. Latrophie prdomineparfois dans lhmisphre crbelleux controlatral la lsionpileptogne. Ce type datrophie croise se rencontre plusfrquemment chez les patients ayant dbut prcocement leurmaladie et prsentant une atrophie sus-tentorielle controlatraleassocie.

Hmosidrose marginale

Lhmosidrose marginale ou sidrose superficielle du systmenerveux central est caractrise cliniquement par la survenue duneataxie crbelleuse (dans 88 % des cas), dune surdit, duneanosmie, dune dmence et dune mylopathie. Elle est

habituellement secondaire la survenue dhmorragies sous-arachnodiennes chroniques dorigines diverses. Ces saignementssont responsables de dpts dhmosidrine sous-arachnodiens etsous-piaux provoquant secondairement une perte cellulaire, unedmylinisation et une gliose. Les dpts dhmosidrine visualiss

en IRM prdominent au niveau de la partie suprieure du vermis etdes rgions suprieures et antrieures des hmisphres crbelleux.Latrophie crbelleuse prdomine galement la partie suprieuredu vermis. Les chlateurs du fer utiliss nont, jusqu prsent, pasmontr defficacit.

Dgnrescence hpatocrbrale

La dgnrescence hpatocrbrale chronique acquise est uneaffection htrogne. De nombreuses affections hpatiqueschroniques peuvent en tre responsables. Elle est caractrise parlassociation de troubles neurologiques (syndrome crbelleux,tremblement, chore, syndrome parkinsonien, myoclonies, dystonie,mylopathie) et neuropsychiatriques (apathie, lthargie, agitation,

somnolence diurne excessive). Le syndrome crbelleux peut tre lepremier signe clinique et prdominer. Outre des anomalies designaux au niveau des noyaux gris centraux (hypersignal en T1 pardpts de manganse), les explorations radiologiques mettent envidence une atrophie crbrale et crbelleuse.

AT RO PH IE S C R BE LL EU SE S PR IM IT IV ESSPORADIQUES

Ce cadre gnral est celui des atrophies crbelleuses tardives deladulte primitivement dgnratives et survenant en dehors de toutcontexte familial. Le cervelet subit, comme dautres structurescrbrales, un processus de vieillissement normal, avec perte

neuronale plus marque la partie suprieure du vermiscrbelleux. Cette atrophie vermienne lie lge doit tre prise encompte dans linterprtation de limagerie (IRM en particulier).Le cervelet peut galement tre le sige dun processus atrophiquedans le cadre de nombreuses pathologies neurodgnratives dusujet g que nous ne dtaillons pas ici. Ainsi, latrophie crbelleuseest rencontre au stade tardif de la dmence de type Alzheimer.Plus intressant en pratique est le cadre des AOPC dites sporadiques(sOPCA). Il sagit dun terme gnrique qui regroupe des maladiesneurodgnratives de cause inconnue affectant le tronc crbral etle cervelet et sexprimant sous la forme dun syndrome crbelleuxprogressif de ladulte dge moyen, sans histoire familiale, ni causesecondaire vidente. Ce terme regroupe en fait une affection

parfaitement identifie du point de vue anatomoclinique, latrophiemultisystmatise (MSA), et un groupe daffection htrogne, lesatrophies crbelleuses idiopathiques tardives (idiopathic late onsetcerebellar ataxia [ILOCA] ou idiopathic degenerative cerebellar ataxia[IDCA] ou idiopathic sporadic cerebellar ataxia [ISCA] des Anglo-Saxons). Il sagit dune situation clinique frquente et souvent sourcede frustration diagnostique et thrapeutique.

Atrophie multisystmatise

Le lecteur peut se reporter au chapitre dtaill consacr cettepathologie. La MSA est une affection neurodgnrative sporadiquesurvenant lge moyen de la vie. Elle est caractrise dune part

par la mort neuronale avec gliose astrocytaire rpartie de manirevariable dans le systme nigrostri, olivo-ponto-crbelleux, dans lescolonnes intermdiolatrales et le noyau dOnuf de la moelle, etdautre part par la prsence dinclusions oligodendroglialesargentophiles marques pour la-synucline [56]. Cliniquement, laprsentation classique combine de manire variable un syndromeparkinsonien peu ou pas dopasensible, une dysautonomie, unsyndrome crbelleux et des signes pyramidaux [ 6 9, 7 0 ]. Pourindividualiser les diverses expressions cliniques de MSA, on parlede MSA-P quand le syndrome parkinsonien initie et domine letableau clinique, et de MSA-C quand il sagit du syndromecrbelleux [32]. Des critres consensuels stricts de laffection,compltant ceux de Quinn [69, 70], ont t rcemment proposs [32].


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Toutes formes cliniques confondues, 34 59 % des patients atteintsde MSA prsentent des signes crbelleux durant leur volution[90, 91]. Dans notre cohorte (n= 50), 46 % avaient une ataxie statique et28 % une ataxie cintique la premire valuation neurologique. Latotalit des patients atteints de MSA prsente cependant lexamen

neuropathologique une perte cellulaire, de degr variable, dans lecomplexe olivaire, les noyaux du pont et le cervelet (cellules dePurkinje, surtout dans le vermis suprieur) [92].Dans le contexte dune prsentation clinique complte , lediagnostic de MSA est relativement ais et repose sur la prsence detroubles dysautonomiques (hypotension posturale et troublesvsicosphinctriens) ou parkinsoniens associs. En prsence dunsyndrome parkinsonien, les signes crbelleux ne sont pas faciles mettre en vidence. On peut saider de la prsence dun tremblementintentionnel, dune dysarthrie mixte et de signes oculomoteurscrbelleux (nystagmus, anomalies de fixation et des saccades).Plus rarement, la situation clinique est plus confuse : 20 % des MSAse prsentent sous la forme dun syndrome crbelleux

prdominant, dont un quart apparat pur [90]. Il est alors trs difficilede faire le diagnostic diffrentiel avec une ataxie crbelleuseidiopathique tardive (ACIT). Ce diagnostic diffrentiel nestcependant pas sans consquences, car le pronostic est trs diffrententre une MSA o la survie moyenne est de 8 9 ans alors quelleest de 20 ans et plus dans les ACIT avec un handicap nettementmoins marqu et volutif [31]. Cliniquement, il faut sattacher laprsence de signes prcoces comme un polygone de sustentationpeu largi, une amimie, une rigidit inattendue, mais surtout laprsence dune dysautonomie avec hypotension orthostatique,troubles urinaires avec incontinence et impuissance. Cest en effetcette dernire, par sa prcocit et sa svrit, qui permet dorienterle diagnostic ve

Atrophies (Dégénérescences) Cérébelleuses Tardives

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