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DEVELOPPEMENT DU
MEDICAMENT DE LA PRE CLINIQUE A LA PREMIERE
ADMINISTRATION A L’ HOMME
Annick Tibi
MCU, PH
AGEPS – APHP
Université Paris descartes
LE DEVELOPPEMENT
� 3 processus parallèles et interactifs
Developpement pharmaceutique
Developpement « non clinique »
Développement clinique
AM
M
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PRINCIPAUX ENJEUX DU
DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE
1. Connaître la cible, les effets et le mécanisme d’action duproduit (+/- mécanisme de résistance) et pouvoir en extrapolerdonnées à l’être humain
2. Connaître le devenir du médicament dans l’organisme(absorption / distribution / métabolisme / élimination) etpouvoir en extrapoler données à l’être humain
3. Identifier les organes cibles pour lesquels le produit pourraitêtre toxique, les liens avec l’exposition et évaluer laréversibilité de chacune de ces toxicités - Choisir desparamètres de sécurité à surveiller sur le plan clinique
4. Permettre de déterminer les doses utilisées pour les premièresadministration à l’homme de façon sécurisée ainsi que leschéma d’escalade de dose envisageable
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SOURCES REGEMENTAIRES
� Development of a new drug and non clinical safety assessment for all pharmaceuticals (ICH M3)
� Preclinical Safety evaluation of biotechnology-derived Pharmaceuticals : ICH S6
� Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (CHMP/SWP/28367/07)
� Guideline on non clinical evaluation for anticancer pharmaceuticals : ICH S9
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LES ENJEUX DU DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE
( = TOXICO-PHARMACOLOGIQUE) (I)
� Caractérisation de la «cible»
� Caractérisation du «ligand»
� � Etudes in vitro :
� interaction récepteurs cellulaires / substance active (affinité, saturation, réversibilité…) sur modèles acellulaires ou cellules en cultures
� conséquences en termes d’activité (activité enzymatique (activation / inhibition), cascade de réactions intracellulaires),…sur cultures cellulaires ou tissus / organes isolés
�Etudes in vivo (modèles animaux) de l’activité biologique (ex
xenonogreffe de tumeur humaine)
La connaissance de l’activité pharmacologique /
biologique est la première étape du développement de
tout nouveau médicament
LES ENJEUX DU DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE
( = TOXICO PHARMACOLOGIQUE) (II)
PHARMACOCINETIQUE – PHARMACODYNAMIE
� Connaissance du profil pharmacocinétique
(concentration, exposition, clearance, demi-vie)
� Etude du métabolisme (différentes espèces et voies
d’administration dont celle envisagée en clinique humaine)
� Corrélation entre les effets pharmacodynamiques et
l’exposition (courbes doses-effet)
LES ENJEUX DU DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE
( = TOXICO PHARMACOLOGIQUE) (III)
TOXICOLOGIE EXPERIMENTALE ET PROFIL DE TOXICITE
� connaître nature des effets toxiques et les organes cibles,
� Choisir biomarqueurs de toxicité (pour suivi clinique)
� relations entre doses administrées, exposition systémique au produit et à ses métabolites et effets toxiques
� détermination dose sans effet toxique sur especes animales sensibles (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level).
� Génotoxicité (mutagenèse – cancérogenèse)
� Toxicité sur les fonctions de reproduction et fœto-toxicité
PLACE DES ETUDES NON CLINIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT
� phase pré-clinique� Toxicité aiguë
� Toxicité administration réitérée (min. 2 espèces – 2
semaines)
� Pharmacologie de sécurité (coeur, poumons, SNC)
� Toxicité fonction de reproduction (fertilité
masculine)
� Mutagenèse
� Tolérance locale (si relevant / voie
d’administration)8
PLACE DES ETUDES NON CLINIQUES DANS
LE DEVELOPPEMENT (suite)
� En parallèle avec PHASE I :� Toxicité administration réitérée (jusqu’ à 6 mois)
� Pharmacologie de sécurité (autres organes)
� Toxicité fonction de reproduction (au moins fertilité masculine)
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� En parallèle avec PHASE II : � Toxicité administration réitérée (fin)
� Pouvoir cancérigène (si nécessaire)
� En parallèle avec PHASE III : � Toxicité fonction reproduction (péri et postnatalité)
ETAPE DE PREMIERE
ADMINISTRATION A L’HOMME
TGN 1412
(Mars 2006)
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First in human administration of a new
monoclonal antibody: CD28 super agonist
Developed as an immunotherapeutic for balancing the
immune system
- In rodent models, treatment stimulated the release of
anti-inflammatory cytokines and the expansion of
regulatory T-cells � effective treatment of inflammatoryautoimmune disease in rodent models
- Pre-clinical safety testing of TGN1412 in cynomolgus
macaques, at doses of up to 50 mg·kg–1, was well tolerated
with no signs of toxicity or systemic immune stimulation.
TGN 1412 PRE CLINICAL
DEVLOPMENT
Clinical trial description
Role Name Location
Sponsor TeGenero Germany
Manufacturer Boehringer Ingelheim Germany
Contract ResearchOrganisation
ParexelNorthwick Park
Hospital, UK
Design of trial
- Single-centre
- Double-blind
- Randomized (3 : 1) - Placebo-controlled
- Dosing range : 0.1, 0.5, 2.0 and 5.0 mg/kg BW
In 4 groups of 8 healthy young male volunteersplanned
- Administration : single doses intravenously in 3 to 6 min.
Approval
� 27th January 2006 : Authorization by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)
� 14th February 2006 : Favourable opinion by the Brent Medical Ethics Committee
What happened ?
Six healthy volunteers received TGN 1412 at Northwick Park Hospital
Step 1 : Cytokine storm
Step 2 : Reactive phase, multiorgan failure
Step 3 : Recovery phase
Step 4 : Steady state
13th March 2006
Respiratory distress, Pulmonary infiltrates, Renal failure,
Disseminated intravascular coagulation
Desquamation, peripheral
ischemia
inability to concentrate, headaches, loss
of fingers & toes for 1 patient
risk of malignant hematologic
pathologies.
What caused this event ?
- Errors in manufacture, formulation or administration
(dose)?
- Contamination with endotoxin, pyrogen, microbiologic
or other agents?
- Mechanism of action?
Boehringer Ingelheim
Sorry for the volonteers of trial
Contract manufacturer
Comparative studies to support manufacturing changes
between pre-clinical and clinical batches
Material for investigational use : Conformed to GMP
Conformed to IMPD
No contamination
���� Toxicities not due to quality issues but to the in
vivo activity
Parexel
Sorry for the volonteers of clinical trial
CRO : assist the pharmaceutical, biotech, and medical device
industries Investigator
Inspection by MHRA
- Conformity to Good Clinical Practices, adequate
policies and procedures
- conformity to the approved protocole
Te Genero’s Team
Sorry for trial patients, their family
« Develop innovative treatment to help millions of people »
« Side effects could have been caused by one of our products »
MHRA agreement for protocole and IMPD used
« No sign of risk from preclinical test »
NOAEL
=
50mg/kg
3,1 10 (safety)HED =
16
mg/kg
MSRD =
1,6 mg/kg
+ Safety margin Starting
dose = 0,1
mg/kg
TGN 1412 : How was the starting
dose calculated?
Human Equivalent Dose Maximum
Recommended
Starting Dose
���� This apprach normally ensures maximum patient
safety based on cyno monkey repeated dose toxicity study
Surface
area
allometric
correction
factor
Differences between mouse/rat
models and humans
Preclinical studies (mice) :
Work in pathogen-free conditions
���� majority of naive T cells
Humans :
Microbe-rich natural habitat
���� majority of memory T cells
���� Activation of memory T cells easier than naive T cells
���� TGN 1412 : In humans, widespread immune activation
Affinity Differences between
Antibodies
� TGN 1112 (homologous Mab for monkey) versus TGN 1412
���� Comparative pharmacological activity in monkey:
TGN 1412 (human) << TGN 1112 (homologous protein)
� TGN 1412 = Anti-Human CD28 Ab:
- weak agonist in monkeys
- Strong agonist in humans
���� Stimulation of T cells in humans >> in primates
� Target: (sub)epitopes probably present only in humans
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TGN 1412
� Aurait pu être évité ?
� REFLEXIONS
� TRAVAUX SCIENTIFIQUES
=> Nouvelles lignes directrices « premières
administration à l’Homme » en EU et USA
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REMISE EN CAUSE DE 2 POSTULATS COURANT
� « les données précliniques nécessaires avant FIH et le calcul des premières doses utilisées en phase 1 sécurisent de façon adaptée ce type de recherche biomédicale » (très peu d’accidents rapportés)
� « les médicaments ont pour seuls effets délétères immédiats ceux qui sont directement lié à l’effet pharmacologique attendu »
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Evolution…
� Restent valides pour la plupart des substances actives mais sont infirmés pour certains nouveaux produits lorsque les données de
sécurité issues du développement pré cliniquemettent en évidence des risques particuliers
et/ou ne sont pas suffisamment prédictives
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Evolution…
� Analyse particulièrement critique pour :
�SA biologique avec nouveau mécanisme
d’action
�Nouveau produit avec forte spécificité
d’espèce
�Nouvel agent ayant pour cible le système
immunitaire
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Guideline on strategies to identify and mitigate risks for FIH-CT with IMP
(EMEA/CHMP/SWP/28367/07- July 2007)
= recommandations à suivre lors de la rédaction d’un protocole de recherche correspondant à une première administration à l’homme.
Champs d’application :
� produits d’origine chimique ou biologique mais pas «médicaments de thérapies innovantes » (thérapies cellulaires et géniques).
� A renforcer par considération spécifiques pour certaines population cibles (ex : pédiatrie)
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PLAN
� Facteurs de risques
� Aspects relatifs à la qualité
� Aspects relatifs au développement non clinique
� Aspects relatifs au développement clinique
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PLAN
� Facteurs de risques
� Aspects relatifs à la qualité
� Aspects relatifs au développement non clinique
� Aspects relatifs au développement clinique
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Identification des facteurs de risques
A analyser scientifiquement et au cas par cas
1. Mécanisme d’action et/ou
2. Nature de la cible et/ou
3. Caractère « relevant » des modèles animaux
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Identification des facteurs de risques
A analyser scientifiquement et au cas par cas
1. Mécanisme d’action et/ou
2. Nature de la cible et/ou
3. Caractère « relevant » des modèles animaux
MECANISME D’ACTION
Définir :
� Nature, intensité, spécificité de l’effet
(niveau, durée, réversibilité)
� type et allure des courbes de dose/effet
expérimental : linéaire ou non (plateau,exponentiel, courbe en U…)
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Intégrer dans l’analyse des facteurs de risque
associés au mécanisme d’action
� Antériorité d’une utilisation chez l’homme de composés de mécanisme d’action similaire ou apparenté
� Originalité de la structure de la SA
� Preuve expérimentale (modèles animaux adaptés) d’une toxicité potentielle liée à l’effet pharmacologique
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MECANISME D’ACTION
� Exemples nécessitant une attentionparticulière
� Cible impliquée dans de multiples voies� pouvant générer des effets physiologiques variés
� exprimée de façon ubiquitaire (syst. immunitaire)
� Cascades biologiques et/ou relargage de cytokinesphénomènes pouvant entraîner uneamplification de l’effet qui peut ne pas êtresuffisamment contrôlé par les mécanismesrégulateurs
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Identification des facteurs de risques
A analyser scientifiquement et au cas par cas
1. Mécanisme d’action et/ou
2. Nature de la cible et/ou
3. Caractère « relevant » des modèles animaux
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LA CIBLE
� Structure et fonction biologique (effets en cascade)
� Distribution de la cible dans les tissus
� Spécificité
� cellulaire
� en lien avec la pathologie cible
� Variabilité entre sujets sains et malades, adultes /
enfants…
� Polymorphisme dans des espèces animales et chez
l’homme – impact sur la pharmacodynamie
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Identification des facteurs de risques
A analyser scientifiquement et au cas par cas
1. Mécanisme d’action et/ou
2. Nature de la cible et/ou
3. Caractère « relevant » des modèles animaux
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PERTINENCE DES MODELES
ANIMAUX
� Comparer les modèles animaux et l’humain
vis-à-vis :
� De la cible � homologie de structure,
� liaison au ligand (affinité, occupation)
� distribution de la cible � mieux comprendre / anticiper lestoxicités potentielles in vivo
� des caractéristiques PD�Conséquences fonctionnelles de la liaison Ligand -cible
�Nature de l’effet pharmacologique
� PK (métabolisme et autres aspects)
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PLAN
� Facteurs de risques
� Aspects relatifs à la qualité
� Aspects relatifs au développement non clinique
� Aspects relatifs au développement clinique
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ASPECTS EN LIEN AVEC LA QUALITE
� Qualification du produit expérimental utilisé :
� Représentativité du produit utilisé en pré-clinique (exercice
de comparabilité)
� si différences en évaluer le risque vis-à-vis de la tolérance et
de l’efficacité clinique (/résultats obtenus en préclinique)
� Caractérisation analytique appropriée (impuretés non
apparentées et apparentées) avec méthodes validées à
un «niveau adapté »
� Préparation de très faibles doses
� Risque associé à la manipulation (précision dilution)
� Interaction contenant /contenu (adsorption des
protéines…)
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PLAN
� Facteurs de risques
� Aspects relatifs à la qualité
� Aspects relatifs au développement non clinique
� Aspects relatifs au développement clinique
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DONNEES PRE-CLINIQUE
1. Démonstration de la pertinence des modèles utilisés
� Modèles in vitro (systèmes cellulaires) animaux et humains
� La similarité de réponses cellulaires (animal ou humain) sur modèles in vitro ne garanti pas la similarité des réponses in vivo
� Les modèles in vitro peuvent ne refléter qu’une partie des effets obtenus in vivo
� Modèles animaux : Différences potentielles nombreuses
� affinité, distribution de la cible
� conséquences cellulaires de la liaison au récepteur
� systèmes de régulation cellulaire
� voies métaboliques…
Remarque : Une très grande spécificité d’espèce complique l’évaluationmais n’est pas obligatoirement corrélée à un plus grand risque lors del’utilisation humaine
Justifier le choix d’espèces animales « pertinente » pour les essais in vivo
� Si aucune espèce pertinente :
� animaux transgéniques exprimant le récepteur humain (avec mêmes conséquences physiologiques après liaison)
� certains bio médicaments : production et étude d’une protéine animale homologue
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Le développement pré-clinique peut être
à adapter aux produits biologiques
� les protéines humaines sont immunogènes chezl’animal (Ac altèrent prédictivité des essais dedoses répétées)
� l’usage d’animaux modèles de pathologiehumaine peut être justifié
� Les essais de genotoxicité sont souvent non relevants
� Les tests standards de cancerogénèse sont souventinapplicables
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Le développement préclinique peut être
à adapter aux produits biologiques (2)
� Certaines catégories de produits biologiques peuvent êtreimpliqués dans la stimulation de processus néoplasiquespréexistants. Il s’agit d’analyser l’intérêt d’une évaluationen fonction de :
� la durée du traitement
� la population cible
� l’activité biologique (facteurs de croissance,immunosuppresseurs)
� La pertinence de réaliser des études de toxicologie de lareproduction et/ou du développement dépendent duproduit et de la population cible.
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PLAN
� Facteurs de risques
� Aspects relatifs à la qualité
� Aspects relatifs au développement non clinique
� Aspects relatifs au développement clinique
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CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (1)APPROCHE TOXICOLOGIQUE (USUELLE)
HED pour intégrer
� le niveau d’exposition chez l’homme (PK)
� les différences inter espèces
facteur de sécurité minimal
de 10 (HED/10 = première
dose maximale
recommandée)
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CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (2)
� APPROCHE PHARMACOLOGIQUE (nouvelle) :
Principe : Pourquoi débuter par la dose maximale nontoxique ? N’est-il pas préférable de débuter par la dosela plus faible susceptible d’être active ?
���� MABEL (minimal anticipated biological effect level)
� Approche pertinente en particulier dans les situationssuivantes :
� Spécificité d’espèce élevée
� Cascade d’amplification biologique
� Cible du système immunitaire…
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CHOIX DE LA DOSE (3)
� Mode de calcul de la MABEL : approche
modélisant les paramètres pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques du développement
préclinique� Analyse des premiers points issus des courbes doses/réponse et doses
occupation des récepteurs (modèles in vitro sur cellules humaines et
animales)
� Intègre l’anticipation de la durée de l’effet
� Ajusté pour anticiper
� le niveau d’exposition chez l’homme (PK)
� les différences inter espèces en termes d’activité / d’affinité
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CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (4)
� Lorsque les modes de calcul
conduisent à une évaluation
différente (NOAEL vs
MABEL) de la première dose à
utiliser chez l’homme la plus faible
valeur doit être retenue.
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Application : TGN 1412
First dose : O,1 mg/kg
� NOAEL : 50 mg/kg
� HED FDA: 16 mg/kg ���� SF = X 160
THEORICAL MAXIMAL PD RESPONSE
- For an antagonistic AB will require will require a high
degree of RO> 90 %
- For an agonistic AB may require a far lower RO < 10 %
=> to be used for assessment of safe starting dose
when adverse reaction mediated by on-target effects
Calculated receptor occupancy
with TGN 1412 on human cell lines
� Example of receptor occupancy versus local concentration:
Initial dose:
�very high occupancy of CD28 receptors
�likely to achieve maximum pharmacological effect
Dose (mg/kg)
Receptoroccupancy(%)
0,0001 0,6
0,001 5,9
0,01 38,4
0,1 86,2
1 98,4
10 99,8
10 % RO
0,0015 mg/kg
What precautions should have been
done ?
« MABEL » Minimal Anticipated Biological Effect Level
Cynomolgus
Rhesusmonkeys
healthy &
arthritic
rats
mg/kg2,5 25 50
pharmacological
activity
NOAEL
mg/kg510,3
NOELoptimal pharmacological
responses
MABEL
If MABEL = 0,3
mg/kg
+Safety criteria
(CPMP)
Safe starting dose
= 0,003 mg/kg!!
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Application : TGN 1412
Dose administrée : O,1 mg/kg� Approche Toxicologique
� NOAEL (singe) : 50 mg/kg ���� FS = X 500
� HED FDA: 16 mg/kg ���� FS = X 160 (calcul allométrique simple)
� Approche Pharmacologique (MABEL)� Modèle humain (10 % occupation récepteurs) :
0,001 mg /kg
� Modèle murin Ac analogue : 0,003 mg/kg
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FIH : SUJETS SAINS OU PATIENTS
� Choix non imposé par la réglementation mais doit être
justifié
� Préférer sujets sains sauf risques identifiés inhérents à
la substance active :
� Induction d’une lyse cellulaire
� Cytotoxiques anticancéreux
� Ac monoclonaux (ADCC : Antibody Dependant Cell-mediated
Cytotoxicyty)
� Produits ayant des conséquences sur le système immunitaire
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A JUSTIFIER DANS LE
PROTOCOLE
� Voie et modalités d’administration ex : si IV administration lente (permet interruption)
� Gestion des cohortes : intervalles entre les patients
� Escalade de dose : justifiée par les courbes de relation dose /toxicité et dose /effet
� Règles d’arrêt et schémas décisionnels
� Monitoring, suivi et transmission des EI, EIG
SPECIFICITE EVALUATION NON
CLINIQUE DES ANTICANCEREUX
(Guideline mai ICHS9 2010)
Vient préciser les ajustements pour les
médicaments ciblant des patients :
- dont la pathologie est avancée
(progression de la maladie et issue fatale)
- pour lesquelles les alternatives
thérapeutiques sont limitées.
SPECIFICITE EVALUATION NON
CLINIQUE DES ANTICANCEREUX
(Guideline mai ICHS9 2010)
- Tient compte du fait que dans de nombreuses
situations les doses utilisées pour ces premiers essais
cliniques correspondront à des doses présentant une
toxicité
- Concerne les petites molécules et les biomédicaments
(mais résonnement et référentiels différents)
- quelle que soit la voie d’administration
SPECIFICITE EVALUATION NON
CLINIQUE DES ANTICANCEREUX
(Guideline mai ICHS9 2010)
Si le développement a été conduit sur la base de
ce guideline et qu’une évolution de la
population cible est envisagée ���� réévaluation
de l’ensemble des données (à la lumière de
l’expérience clinique…)
SPECIFICITE EVALUATION NON CLINIQUE
DES ANTICANCEREUX (Guideline mai ICHS9
2010)
RETENIR
1. Les principes généraux et objectifs restent identiques
2. Une toxicité importante est attendue ���� le développement est
ciblé sur caractérisation et évaluation de la réversibilité est
attendue.
3. Une génotoxicité est possible : évaluation peut être retardée /
début des EC et pas de confirmation in vivo si in vitro +
4. Les études de carcinogénèse ne sont pas attendues
5. Les données de toxicologie sur les fonctions de reproduction
ne sont attendues que pour l’enregistrement (et pas pour
genotoxiques et ciblant cellules à division rapide…)
SPECIFICITE EVALUATION NON
CLINIQUE DES ANTICANCEREUX
(Guideline mai ICHS9 2010)
Calcul de la première dose (pour petites
molécules) :
- 1/10 de dose présentant une toxicité sévère
chez 10 % des animaux (rongeurs)
- 1/6 de la plus haute dose sans toxicité
sévère ou irréversible chez le non rongeur (si
rongeur = non relevant)