LA VIE DU MEDICAMENT:Du concept à l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Dr Gilbert BensimonDept de Pharmacologie CliniqueUPMC-Paris VI

Licence Infirmière S1 – Année 2010-2011

OBJECTIFS DU COURS

Comprendre le processus de production de l’information sur le médicament pour son bon usage:

- Quelle information rechercher- Quelle est son indication- Comment doit-il être administré/ formulation, schéma d’administration- A quelle(s) dose(s) peut-il être prescrit- Quelle est sa sécurité- Quelle est son efficacité- Pendant combien de temps peut-il être administré- A qui peut-il être prescrit- A quel médicament doit-il/ peut-il être associé

Découverte (1/3)

I- Origine du produit candidat au développement– Synthèse chimique (ex: benzodiazepines)– Extraction végétale (ex: digitaline)– Extraction animale (ex: héparine)– Extraction minérale (ex: hydroxyde d’aluminium)– Dérivés sanguin (ex: albumine)– Biotechnologie

– Monoclonaux (trastuzumab)/ Hormones recombinante (insuline)– Thérapie cellulaire (en développement)– Thérapie génique (en développement)

Découverte (2/3)II- Processus d’identification• Empirique

– Ethnopharmacologie– Effets secondaires de médicaments– Effets toxiques

• Utilisation de « modèles »– Modèles cellulaires (ex: cultures de lignées cellulaires de cellules cancéreuse)– Organe isolé (ex: vaisseaux sanguins, bronches)– Modèles animaux (ex: souris transgéniques)

• Connaissances d’un processus physiopathologique ou d’une cible moléculaire– Identification d’une enzyme clef dans une voie métabolique– Identification de récepteur dans une voie de signalisation– Modélisation moléculaire in silico – étude structure-activité

• Molécule existante (me-too drug)

Découverte (3/3)III- Processus de sélection - criblage• Criblage primaire

– Recherche de l’activité principale (tests simples in vitro)– Élimination des substances les moins actives ou les plus délétères– Orienter la synthèse– Sélection des « têtes de série» pour criblage secondaire

• Criblage secondaire- Confirmation de l’effet recherché in vivo- Utilisation de modèles de la maladie (animaux transgéniques)- Études Pharmaco-toxicologique, pharmaco-cinétiques, pharmaco-dynamiques

Substances0 10 200 1,000 1,000,000

1,000,000Cibles

1,000Touches

200Têtes de série

12Candidats dev.

9Essais cliniques

1AMM

Screeningprimaire

Screeningsecondaire

Développementclinique

FABRICATION &DÉVELOPPEMENT- ANALYTIQUE- GALÉNIQUE

Démonstration de la

Qualité

Dossier Pharmaceutique

Bonnes Pratiques de Fabrication

Administratif

Législatif Bonnes Pratiques de Laboratoire

Dossier pré-cliniquePré-requis

pharmaco-toxicologique

toxicologie

pharmacocinétique

Pharmacodynamie-Spécifique- générale- interactions

Synthèse denouvellesmolécules

Animal

Phase I- Doses-Tolérance- Cinétique

Phase II- Doses-Tolérance- Efficacité

Phase III- Pivotales- Efficacité-Tolérance

Bonnes Pratiques Cliniques Loi Recherche Biomédicale 2006

Homme

Prévision deSécurité etD’efficacité

Commission D’AMMCommission

De la transparence

Comité économique des produits

de santéCommission

de la publicité

Démonstration dela sécurité et de

l’efficacité

Phase IVPharmacovigilance

Populations particulières

R&D - LA VIE DU MÉDICAMENT (http://www.pharmacomedicale.org)

T0 T0 + 7-15 ans

Dossier clinique: Méthodologie d’évaluation des

thérapeutiques

Autorisation demise sur le

marché

Commercialisation& suivi du

médicament

Objectif : prédire et optimiser le rapport bénéfice/ risque1- Pharmacodynamie – prédiction de l’efficacité clinique : dépend de modèles in vitro ou in-vivo de la maladie

- Détermination de la relation dose-effet – DE50- Emax- Mécanisme d’action (récepteurs, médiateurs)

2- Études pharmacocinétiques animales : dépend de l’analytique- Détermination des paramètres d’absorption (Phase A), de distribution (Phase D), de métabolisme (Phase M) et d’élimination (Phase E).

• administration aigue• administrations répétées• étude des interactions (aliments, autres médicaments)• doivent êtres réalisées sur 3 espèces animales/ voie d’administration envisagée

Études pré-cliniques (1/4)

Études pré-cliniques (2/4)

3- Études toxicologiques : sont définies réglementairement• Doivent être réalisée en condition BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire) • Dans un laboratoire habilité (AFSSAPS)• Selon les procédures opératoires standardisées prescrites

3.1Toxicité aigue : - Objectif: établir la relation dose-toxicité du produit après une dose unique

• Doses uniques croissantes, détermination de la dose maximale non létale (NOAEL)• Dans deux espèces de mammifères (eg, rat, souris)• Même nombre d’animaux de chaque sexe (eg 5M + 5F)• Selon deux modes d’administration, dont une voie systémique• Observation des animaux pendant une durée de 14j minimum

Détermination de la nature et de la cinétique des effets toxiques cliniquesDétermination de la toxicité histopathologique après sacrifice et autopsie

Études pré-cliniques (3/4)3.2 Toxicité chronique :

Chez au moins 2 espèces de mammifères dont 1 non-rongeurgamme de doses définie à partir de tox. Aiguëmode d’administration= voie utilisée chez Hommerépartition sexes 50:50 Étude concentration/effet

Objectif: établir la toxicité du produit après des doses répétées – si les effets sont cumulatifs /retardés, réversibles/irréversibles, les organes cibles de la toxicité, la première dose sans effet.

Durée d’exposition- toxicité subaiguë (0-1 mois)- toxicité subchronique (1-3mois)- toxicité chronique (> 3 mois)

La durée d’exposition animale conditionne la durée d’exposition autorisée chez Homme.

Durée exposition animale Durée exposition Homme2 semaines < 2 semaines

1 mois < 1 mois3 mois < 3 mois6 mois > 6 mois

Études pré-cliniques (4/4)3.3- Toxicologie spécifique

3.3.1 - toxicité sur la reproduction (repro-toxicité):- Fertilité et embryogenèse : mise en évidence d’effet sur le comportement

d’accouplement, le maintient ou la perte du fœtus, l’apparition d’anomalies fœtales, ou sur la descendance.

- Embryo-foeto-toxicité (passage de la barrière placentaire) (idem+ histopatho)- Études de peri- et post-natalité: mise en évidence d’effet sur croissance du

fœtus, lactation, descendance.

3.3.2 Études de mutagenèse: mise en évidence (in vitro / in vivo) d’effet sur le matériel génétique – risque pour les générations futures et risques de cancer.

- Test de mutation génique dans les bactéries (AMES)- Aberration chromosomique in vitro sur cellules de mammifères- Aberration chromosomique in vivo sur cellules hématopoïétiques de rongeur

3.3.3 Études de cancérogenèse: mise en évidence de l’apparition de tumeur- exposition longue (24-30 mois)- trois doses- voie d’administration identique à celle préconisée en clinique- preuve de l’exposition par mesure des concentrations plasmatiques

ÉTUDES CLINIQUES (1/4)I – Référentiel réglementaire1947 - Code de Nuremberg1964 - Déclaration d’Helsinki et amendements (1-6) - Amendement-6, Seoul (2008)1988 - Loi Huriet-Serusclat1990 - ICH (International Conférence on Harmonisation)2006 - Transposition directive Européenne n°2001/20/CE

Points Important de la réglementation:- Autorisation du Comité de Protection des Personnes (CPP)

Évaluation du protocole, de l’information donnée au patient et des modalités du recueil du consentement Informé

Suivi des EIG et faits nouveaux concernant le médicament- Autorisation de L’Agence de Sécurité SAnitaire et des Produits de Santé (AFSSAPS)

Évaluation des pré requis pharmaco toxicologiques et de la qualité pharmaceutiqueÉvaluation du protocole/ objectif d’indication

- Mise en place d’une Pharmaco-vigilance par l’AFSSAPSNotification immédiate de tous les Effets Indésirables Graves (EIG) inattendus;Notification immédiate de tous les faits nouveaux pendant et après la fin de la recherche

qui remettraient en cause la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche;Notification annuelle du rapport de sécurité et de l’ensemble des EIGs.

ÉTUDES CLINIQUES (2/4)II- Objectifs du développement clinique:

Apporter la preuve scientifique de l’efficacité et de la sécurité de l’utilisation du médicament dans l’indication définie et suivant des modalités d’administration définies.

Permet l’adoption de nouveaux traitements sur la base de faits avérés et non sur la base de raisonnement théoriques fondés sur un mécanisme d’action.

III- Les acteursInitiation du projet de recherche par un Promoteur (responsabilité - assurance)Conduite de l’essai par un ou plusieurs Investigateurs (qualification)Gestion des patients par Infirmière de Recherche ou Technicien de RechercheContrôle-qualité par Moniteur/Assistant de Recherche Clinique (promoteur)Gestion des données par Data ManagerAnalyse statistique par Statisticien

IV- Les OutilsLa Brochure InvestigateurLe ProtocoleLe Formulaire de Consentement Informé PatientLe Cahier d’Évaluation (CRF)Le Dossier de l’étude (TMF)Les Bonnes Pratiques Cliniques (ICH-2 & 6)

V- Éléments de méthodologie: le Protocole de l’étude (1)

Rationnel : rapporte tous les éléments pré-cliniques ou cliniques permettant de décrire l’indication et justifier l’intérêt de l’étude, d’évaluer le bénéfice et le risque du produit à l’étude, de justifier les critères choisis, de justifier la définition de la population, le type et le mode recueil des critères.

Phase de développement (Phase Ia, Ib/ IIa, IIb/ III, IV)

Objectif (s) Principal, secondaires, ancillaires

Critères de jugement (principal et secondaires)Quantification de l’efficacité / pharmacocinétiqueQuantification de la sécurité

Définition de la populationPatients/ Volontaires sainsCritères d’inclusion Critères d’exclusion

ÉTUDES CLINIQUES (3/4)

ÉTUDES CLINIQUES (4/4)V- Éléments de méthodologie: le Protocole de l’étude (2)

Définition des traitements et des modalités d’administration (description par produits)Formulation/ packaging/ labellingRandomisation/ Aveugle – décodage/ dispensation/ retour/ destruction/ ComplianceDose (s) & Voie d’administrationTemps d’administrationRythme & Durée d’administration

Plan expérimental: modalité de la comparaison du produit à une référenceRandomisation, non randomiséDouble insu (double aveugle), simple insu, ouvert Comparateur (placebo/produit de référence, historique)Groupes parallèles/croisés, cohorte

Types et modalités de recueil des donnéesDescription des variables évaluéesTemps de la mesureOutils de mesure Éléments de validité de l’outil et procédures opératoires standardisées (POS) en annexes

Analyses statistiques

Déroulement de l’essai

PHASES CLINIQUES (1/3)

- PHASE I

Objectifs :Sécurité et tolérance Pharmacocinétique, biodisponibilité, absorption…Interactions médicamenteusesEffet de l’alimentationInteraction avec age, sexeComparaisons de formulation (bioéquivalence)Populations particulières (insuffisance rénale/hépatique, personnes âgés, enfant)Preuve du mécanisme (biomarqueurs)Preuve du principe

Administrations uniques/ répétées (nbre répétitions limitées)Gamme de doses : étendue – en progression jusqu’à la dose maximum toléréeNombre de sujets/ dose : petit (3 – 30)Sujets: Volontaires sains ou patients (selon toxicité pré-clinique)Études ouvertes, cohortes (FIM), ou contrôlées, randomisées et en double insu (PK, PD)

Habilitation de lieux

PHASES CLINIQUES (2/3)

- PHASE II

Objectifs : sélection de la dose optimum pour Phase IIISécurité et tolérance chez les patientsEfficacité cliniqueRecherche de la meilleure indicationPreuve du mécanisme (biomarqueurs)Preuve du principe

Administrations répétées Gamme de doses : limitée (2-3)Nombre de sujets/ dose : limité 30-300Patients sélectionnés (groupe homogène= limitation de la variabilité interindividuelle)Études contrôlées, randomisées et en double aveugle, ou en cohortesCritères d’efficacité : critères de substitution (biomarqueurs, physiologie, etc.)

PHASES CLINIQUES (3/3)

- PHASE III – Études Pivotales

Objectifs :Évaluation du gain en efficacité clinique, en sécurité et tolérance chez les patients présentant l’indication, comparativement au(x) traitement(s) de référence, pour soumission du dossier d’enregistrement aux Autorités Réglementaires.

Dose, formulation et administration : idem dose commercialiséeComparateur : Placebo ou produit de référenceÉtudes multicentriques, contrôlées, randomisées et en double aveugle Durée : identique à celle requise pour démonstration de l’effet cliniqueNombre de sujets/ traitement : > 200 (20,000)Patients peu sélectionnés (représentatif de la population cible)Critère d’évaluation: critère clinique

ETUDES POSTMARKETING (PHASE IV)

- Objectifs : Pharmaco-vigilance (CRPV): recueil des évènements indésirables graves

peu fréquent (<1/1000), ou après durées d’administration très longues, ou en relation avec des nouvelles interaction médicamenteuses, ou dans des populations à risque :

Recommandation d’utilisation, Restriction d’indication, voir retrait du marché

Pharmaco-épidémiologie Études exposés /non –exposés permet d’authentifier un signal de

pharmacovigilance

Extension d’indicationPopulations particulièresNouvelle(s) indication(s)

Dose, formulation et administration : dose(s) commercialisée(s)

Population : patients traités

PRECLINIQUE

PHASE I

PHASE II PHASE III

PHASE IV

MARCHÉ

- Quelle(s) dose(s) - A quel(s) rythmes(s)?- Par quelle(s) voie(s) ?- Sécurité

- Pendant combien de temps ?- Que doit-on surveiller pour l ’efficacité ?- Sécurité

- Que peut-on espérer de ce traitement ?- Que doit-on surveiller pour la sécurité ?- Bénéfice/risque

Que doit-on surveiller pour la sécurité ?Quelle(s) interaction(s) ?Population(s) à risque ?

ATUAMM

CONCLUSIONSAu terme du développement clinique (et après), les informations recueillies dans les études cliniques sont publiés dans les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP - Vidal);

Ces informations sont d’ordre statistiques. Elles décrivent les effets et les paramètres du médicament dans les populations étudiés, aux doses étudiées, pour des formulations, posologies et durées étudiées;

Ces informations permettent d’apprécier l’effet moyen et la variabilité interindividuelledes paramètres d’efficacité et de sécurité dans les conditions prescrites d’utilisation;

Ces informations ne permettent pas d’extrapoler l’efficacité ou la sécurité à d’autres indications, à d’autres populations, ou d’autres modalités d’utilisation du produit (dose/ durée/ formulation…);

Ces informations ne permettent pas de prédire les effets du produit chez un patient donné.

La surveillance du patient reste donc le seul moyen de garantir la sécurité et l’efficacité du traitement, guidée par les informations recueillies au cours du développement et après AMM.

Primum non nocere