Thérapies cibléesLES MISSILES GUIDÉS PRÉSERVERONT

LES CELLULES SAINESDes organes qui bénéficient de ces nouveaux

traitements sur mesure.imagerie médicale DR RODOLPHEGOMBERGH

Par SABINEDE LA BROSSE

MEDICAMENTSDU FUTUR

LES DEFIS POUR 2025

Vascularisation cérébrale

Calcification carotidienne

Tumeurs pulmonaires

Mémoire

Calcifications coronariennes

Arthrose de hanche

a grande aventure pharmaceutique a débutéil y a un peu plus de cinquante ans.Au débutdu XXe siècle, la fabrication des premiers mé-dicaments était artisanale. Dans les officines,considérées alors comme des lieux pleins demystère, on fabriquait des produits qui se ré-vélaient efficaces et sans danger apparent.Lespharmacies de l’époque privilégiaient les mé-langes, comme, par exemple, le bicarbonate

associé au bismuth pour traiter l’aci-dité digestive. Dans son livre «Lesmédicaments du futur» (éd. Odile

Jacob), l’académicien Pierre Joly* raconte commenton préparait des sirops, des pommades dermatolo-giques ou des suppositoires dans desmoules demétal.Les essais sur l’animal n’existaient pas vraiment ; onappliquait directement les préparations à l’homme.«Quant aux salles d’opération, écrit le Pr Pierre Joly,les installations étaient encore rustiques et on vousendormait avec des vapeurs d’éther.Le réveil était uncauchemar ! Avec nausées et rejets de bile verte.»

La première grande étape fut la découverte dessulfamides en 1937, un bond en avant gigantesque :on parvenait enfin à arrêter le développementdes bactéries ! En 1938,autre étape : lamise aupoint, par le Pr Ernst Boris Chain, de la pé-nicilline (découverte dix ans plus tôt parFleming), un progrès extraordinaire !Commence alors la grande période desantibiotiques,avec notamment la strep-tomycine, efficace contre un fléau trèsrépandu à l’époque : la tuberculose(pratiquement disparue aujourd’huidans nos pays industrialisés). Dansles années 50 arrive sur le marché lacortisone, hormone miracle quipermet à de très nombreux maladesatteints d’arthrose ou d’autres pro-blèmes articulaires d’abandonner leurcanne et de marcher à nouveau. C’estla fin des faux remèdes, tel le salicylate(feuilles de saule que l’on utilisait déjàdans l’Antiquité).

Un autre grand pas est franchi dans lesannées 52-53 avec l’arrivée des tranquillisantset, notamment, des psychotropes : il y a à peineplus de cinquante ans, les hôpitaux psychiatriquesétaient encore des asiles où l’on plaçait les maladesmentaux, quelle que soit leur pathologie. «Quandj’étais jeune interne, j’allais à Sainte-Anne, écrit lePr Pierre Joly. Je me rappelle avoir approché une nuitla salle de ces pauvresmalades enfermés comme dans

Les cuves d’une usineultramoderne.Les technologies actuellespermettent de mettreau point des vaccinsdestinés à différentespathologies.

LA RÉVOLUTIONTHÉRAPEUTIQUE DU XXe SIÈCLE ASAUVÉ DES MILLIONS DE VIES !

une prison. En entendant mes pas, ils ont pris peur…Ils criaient, c’était horrible !»Avec la commercialisa-tion de ces nouveaux médicaments, décrits souventcomme des «camisoles chimiques», les patients peu-vent aujourd’hui rester chez eux et mener une vie àpeu près normale.Une révolution thérapeutique! Denos jours où 1 Français sur 6 souffre de troubles men-taux (de différents niveaux), ceux-ci ne sont plus vécuscomme une honte. On ose en parler !

A la fin des années 50,on assiste au véritable essorde l’industrie pharmaceutique : en France, 300 labo-ratoires sont créés.Plus tard,ces entreprises pionnièressont remplacées par de véritables empires pharma-ceutiques internationaux (ne pouvant fonctionner qu’àl’échelle mondiale pour amortir les dépenses dela recherche).Si, à la fin des an-

nées 70,on parvient à réaliser des prouesseschirurgicales avec des greffes d’organes,onreste confronté à un incontournable phé-nomène de rejet.Mais voilà qu’en 1980,mi-racle ! La ciclosporine arrive sur lemarché,permettant enfin de transplanter des mil-lions de malades à travers le monde.Dès l’année 1996, formidable avancée :

les chercheurs parviennent enfin à sauverdesmillions de vies sur la planète avec lamiseau point des trithérapies pour les personnesinfectées par le virus du sida.En ce début de siècle, après la découverte du

génome et lamise au point des biotechnologies,onentre dans l’ère des traitements surmesure, ce qui vapermettre de diminuer les effets secondaires des mé-dicaments tout en augmentant leur efficacité.Et,bien-tôt, avec les nanotechnologies, on mettra au point desmicromédicaments qui pénétreront dans l’intimité descellules malades afin de les neutraliser. �* Membre de l’Académie de pharmacie et de l’Académiede médecine.

En 1912, fabricationdes premiers comprimésd’aspirine.

LA MISEAU POINT D’UNMÉDICAMENTUN MARATHONOÙ LA PRISEDE RISQUE ESTPERMANENTE !

ParisMatch. Combien d’années sont habituellementnécessaires pour commercialiser unmédicament ?

Christian Lajoux. Il s’agit d’un processus long, com-plexe, coûteux et risqué. Un véritable marathon,puisqu’il faut en moyenne dix ans pour transformerun principe actif enmédicament.Seule 1molécule sur100 arrive au stade d’expérimentation chez l’hommeet 1 sur 10000 devient un médicament pouvant êtrecommercialisé.Le principe actif est soit chimique,c’est-à-dire totalement élaboré en laboratoire, telle l’aspi-rine, soit issu de la biotechnologie, où l’on part d’unélément vivant que l’on ex-trait, purifie puis qu’on syn-thétise, comme les vaccins.Comment se déroulent lesétapes successives de ce longparcours ?

Il existe différentesphases.Au début, les travauxs’effectuent toujours en labo-ratoire. On y étudie le moded’action d’un produit (au-jourd’hui, de plus en plus surdes modèles informatiques).Dans notre jargon, nous ap-pelons cette phase celle de“lapreuve du concept”. Ensuite,

on passe à l’animal (généralement le rat ou le porc)pour effectuer des essais de toxicologie.Deux ans en-viron sont nécessaires pour terminer les études de cesdeux premières étapes. Si on a la chance d’avoir ob-tenu des résultats positifs,on peut alorsmettre en routedes essais chez l’homme, avec trois phases d’étudescliniques.A partir de là, tous les travaux vont s’effec-tuer sous l’étroit contrôle d’un comité d’éthique, quiassure la protection de la personne, et d’un comitéscientifique, composé d’experts de la pathologieconcernée.

Sur combien de patients sontréalisés les premiers essais ?

Pour ces premières études cli-niques chez l’homme,où l’on va ob-server comment le médicament secomporte dans l’organisme, on estobligé de commencer avec très peude patients.Les volontaires, qui doi-vent être en bonne santé, sont ré-munérés.Si les résultats se révèlentsatisfaisants, quelle sera la phasesuivante ?

Cette fois, les essais destinés àdé-terminer la bonnedose à administrersont réalisés chezdesvolontairesma-

lades (mais pas plus de quelques dizaines).Cette étape est importante,car elle va per-mettre d’établir le véritable rapport entrel’efficacité et la tolérance du produit. Cequ’on appelle “la balance bénéfice-risque”.Après les premiers essais où l’on a puétablir la balance bénéfice-risque, onpasse donc à une échelle beaucoup plusimportante…

Oui, puisque, à ce stade, il s’agitd’études internationales portant sur desmilliers demalades,et qui vont durer trois,quatre, cinq ans selon le type de produit.A cette étape, le coût des essais esténorme! Les traitements sont souvent ini-tiés enmilieu hospitalier, avec un suivi enambulatoire (les patients peuvent rentrerchez eux).Quand on a enfin obtenu,aprèstoutes ces années, un dossier complet, positif,détaillé (toujours sous le contrôle des comités) etprotégé par des brevets, on le présente aux agencesd’évaluation (l’Afssaps en France, la FDA aux Etats-Unis). Ces autorités décident alors si oui ou non onpourra commercialiser le nouveau médicament. Peude gens réalisent à quel point ces études sont oné-reuses : entre 800 millions et 1 milliard d’euros ! D’oùl’importance capitale de la coopération des entreprisesprivées avec les chercheurs et les médecins hospita-liers. Sans elle, on ne peut pas imaginer un monde dumédicament.Pour les études chez l’homme,par exem-ple, les laboratoires travaillent étroitement avec lesgrands patrons d’équipes de pointe. Cette collabora-tion est à la base des progrès thérapeutiques, car c’estle secteur privé qui finance. Sans son apport, on res-terait au niveau des études du concept.Une fois le médicament commercialisé, comments’effectue la pharmacovigilance chez des millions deconsommateurs ?

Là, ce sont les médecins et les pharmaciens quidoivent rapporter les effets secondaires anormaux àun centre de pharmacovigilance ou bien à l’Afssaps.Les patients eux-mêmes ont aussi la possibilité des’adresser à ces organismes.Et ce système de vigilancene s’arrête jamais.Dans quels cas unmédicament est-il retiré de lavente ?

Il y a plusieurs raisons.1. Il peut arriver unmomentoù le rapport bénéfice-risque d’un produit n’est pluscomparable à celui d’un nouveaumédicament qui pré-sentemoinsd’effets secondaires.2.Aprèsdenombreusesannées d’utilisation surviennent parfois chez certainespersonnes des effets secondaires insoupçonnés,n’ayantpas été détectés chez lesmilliers de sujets d’étude et deconsommateurs précédents.C’est la loi dunombre,maisc’est rare ! De toute façon, il faut bien réaliser qu’iln’existe aucunmédicament sans effets secondaires.Ainsi,l’aspirine,merveilleux antalgique, présente cependantdes risques,notamment hémorragiques.Chaque année,on ne retire que 1 ou 2 produits sur 10000. Il suffit dequelques heures aux pharmaciens, prévenus par l’Afs-saps, pour arrêter leur délivrance.

Avec cettepharmacovigilance,comment expliquerl’escalade dramatiqueduMediator ?

Ce cas est excep-tionnel ! Ce médica-ment, développé dansles années 70, n’est pasrévélateur de la façondont on contrôle ac-tuellement les effets se-condaires chez lesconsommateurs. De-puis lamise en place del’Afssaps en 1993, le sys-tème de vigilance n’apas cessé d’évoluer,avec, en 2004, la créa-

tion d’un plan de gestion des risques, où tous les nou-veaux médicaments sont soumis à une surveillancespécifique. Ensuite, quelle est la part entre les dys-fonctionnements humains et ceux du système? Onpeut comparer ce drame à celui d’un accident d’avion,où, après la catastrophe, il faut faire le point pour sa-voir s’il est survenu à cause d’un problème techniqueou bien d’une erreur humaine. Ces informations sontdonnées par la fameuse boîte noire. Avec le Media-tor, nous n’avons pas de boîte noire. Ce médicament,peut-être, n’aurait-il jamais dû être commercialisé?Le rapport bénéfice-risque a-t-il été mal évalué?Au-jourd’hui, il n’obtiendrait sans doute pas son autori-sation de mise sur le marché.Pour l’avenir, quels sont les axes de recherche les plusporteurs d’espoir ?

Actuellement, les équipes de recherche concen-trent leurs efforts dans différents domaines. 1.Lesma-ladies infectieuses pour lesquelles on est en panne denouveaux antibiotiques et de vaccins. 2. Les patholo-gies dégénératives dues au vieillissement, dont l’Alz-heimer. 3.Le cancer.Durant ces dix dernières années,on a obtenu des progrès sans précédent dans les trai-tements des cancers, des maladies cardio-vasculaireset quelques maladies rares (certaines myopathies).Grâce aux avancées de la recherche et à unemeilleurehygiène des comportements, la durée de vie s’accroîtd’un trimestre par an depuis quinze ans!Avec les nou-velles molécules actuellement à l’étude, on peut es-pérer améliorer encore ce score, tout en maintenantles futurs seniors en bonne santé physique etmentale.

“La balancebénéfice-

risque, c’est levéritable

rapport entrel’efficacité

et la tolérancedu produit”

“Ce sont lesmédecinset les

pharmaciensqui doiventrapporterles effets

secondairesanormaux”

Les dangersd’Internetle Web n’a pas de frontières : il existe des sitesétrangers qui proposent d’acheter divers produitspharmaceutiques. le risque est de se procurerun médicament falsifié, n’ayant pas le principe actif,le bon dosage et comportant même certainessubstances dangereuses.

CHRISTIAN LAJOUX Président de l’organisation Professionnelle des entrePrises du médicament (leem)

CANCERSLES ESPOIRS QUI DEVIENDRONTDES RÉALITÉS

En 2025: des traitementsd’immunothérapie, des vaccins thérapeu-tiques, des nanomédicaments…

Dans le domaine, en plein essor, des thérapies ci-blées, les scientifiques recherchent actuellement, pourchaque tumeur, d’autres anomalies à atteindre spécifi-quement. «Une étude internationale sur le cancer dupoumon est déjà prometteuse,annonce le PrGillesVas-sal.Mais lemédicament utilisé, le crizotinib,ne concernequ’une formeparticulière comportant une anomalie dugèneALK (seulement 4% des tumeurs pulmonaires).L’étude est désormais en phase 3 avec des résultats re-marquables!»Autre axe de recherche: l’immunothéra-pie, qui consiste à stimuler le systèmede défense immu-nitaire pour détruire les cellules cancéreuses. Jusqu’àprésent, les essais s’étaient révélés décevants,mais en cequi concerne le mélanome (dangereux cancer de lapeau qui métastase), l’espoir est devenu une réalité.«Avec l’ipilimumab, précise le Pr GillesVassal, on estparvenu à obtenir des résultats très significatifs : ce mé-dicament devrait être commercialisé cette année.»Avecla dernière approche anti-angiogénique,où l’on chercheà atteindre les vaisseaux que la tumeur développe elle-même pour se nourrir, de nouveaux traitements conti-nuent à être mis au point à l’instar du cancer du rein, etde nombreuses études sont en cours pour d’autres can-cers. Les vaccins thérapeutiques, autre voie de re-cherche, sont destinés à éduquer le système immunitaireafin qu’il reconnaisse les cellules cancéreuses commedes agents étrangers et les combatte. «Actuellement,précise le PrGillesVassal, ces vaccins font l’objet d’unemultitude de travaux qui cibleront particulièrement lescancers du poumon et de la prostate.»

Avec les thérapies ciblées,des cancers vécus comme desmaladies chroniques

Parvenir à vaincre la maladie cancéreuse est undes plus grands défis des années à venir. La proliféra-tion anarchique de cellules malignes devenues totale-ment incontrôlables par le système immunitaire n’at-teint pas seulement les adultes mais aussi les enfants.Cette maladie est l’un des fléaux les plus redoutés denotre époque!Mais grâce aux travaux des chercheursdans le monde, à leur collaboration pour conduire desétudes internationales sur différents continents, l’in-dustrie pharmaceutique a déjà pu franchir une étapeen mettant au point une nouvelle classe de médica-ments, dite de « thérapie ciblée». Ces produits visentprécisément les anomalies spécifiques de la cellule

cancéreuse sans léserles tissus sains, etavec des effets secon-daires moins sévèreset différents de ceuxde la chimiothérapie.

Comment agis-sent donc ces traite-ments ciblés quiconstituent une sigrande avancée?Pour le Pr GillesVas-sal, leurs effets sontsimples à compren-dre:«En cas de leucé-mie, par exemple,l’imatinib inhibe laprotéine anormale à

l’origine de ce cancer du sang. Un immense progrèscar, auparavant, il fallait envisager une greffe demoelle osseuse.Maintenant, les patients reçoivent untraitement quotidien sous forme de comprimés.Dansles cas de cancers du sein porteurs de HER2, le tras-tuzumab est dirigé, tel un missile, contre un récepteurspécifique (sorte de porte d’entrée située à la surfacede la cellule maligne) et va empêcher toute intrusion.Enfin, les médicaments anti-angiogéniques agissenten détruisant les vaisseaux qui nourrissent la tumeur,laquelle, affamée, se nécrose. Désormais, grâce à cesthérapies ciblées, de nombreux patients, lorsqu’ils nepeuvent pas guérir, voient leur tumeur s’arrêter decroître et parviennent alors à vivre leur cancer commeune maladie chronique.»

Des tumeurs cancéreusesdécelées dans un sein parun examen d’IRM en 3D duDr Rodolphe Gombergh.

Pr Gilles Vassal,cancérologue, pédiatreet pharmacologue,directeur de la rechercheclinique à l’Institutde cancérologieGustave-Roussy deVillejuif.

Bientôt desnano-anticancéreux

aujourd’hui, si certains médicaments ciblés visentdirectement l’anomalie moléculaire des cellulescancéreuses, d’autres, pourtant très efficaces, n’ontpas cette faculté et affectent toujours les tissus sainsenvironnants. Pour que ces derniers puissent atteindretrès précisément leur cible, plusieurs équipes dechercheurs travaillent actuellement à la mise au pointde nanomédicaments (lire l’encadré n° 9), destinés àles diriger vers les cellules malignes ou à pénétrer dansles tumeurs pour les nécroser sous l’action d’ultrasonsou de rayonnements.

Avec la nouvelle technique par scannerde l’étude de la perfusion vasculaire, les différentesphases où la tumeur crée ses propresvaisseaux nourriciers pour pouvoir se développer.

i aujourd’hui le taux demortalité dû auxmala-dies cardiaques a baissé de 30%,c’est grâce,de-puis les années 50, à la prévention et auximmenses progrès pharmaceutiques et chirur-gicaux.Malheureusement,l’ensemblede cespa-

thologies, qui touchent plusieurs millions de personnesdans notre pays (147000 morts par an), demeure unfléau.Ondéplore,par exemple,80000 infarctus annuels!«Les affections les plus fréquentes, précise le Pr Jean-Noël Fabiani, sont la maladie des coronaires, les trou-bles du rythme cardiaque (surtout les fibrillationsatriales) et l’insuffisance cardiaque, redoutable car res-ponsable de nombreux décès brutaux.»

crire à vie, alors que les patients en ont un besoin per-manent et de façon définitive. La recherche s’orientevers des produits de la même famille, moins toxiquespour la thyroïde.Mais lamise aupoint denouvellesmo-lécules actives doit faire l’objet d’études longues et coû-teuses, de façon à s’assurer qu’elles neprésentent aucuneffet secondaire grave. Cela explique les délais impor-tants entre la découverte d’un nouveaumédicament etsa mise sur le marché.

Pour mieux surveiller l’action des médicamentsafin de les adapter au cas par cas, l’avenir est proba-blement à la télémédecine. « Il s’agit, poursuit le PrJean-Noël Fabiani,d’introduire une puce électroniqueminiaturisée (de la taille d’un grain de riz) au contact

d’une artère,qui donnera ainsi en permanence le débitcardiaque et la tension artérielle par un signal com-muniquant avec un téléphone portable (placé dans lapoche du malade). Ce signal sera ensuite envoyé parWi-Fi à l’ordinateur du médecin qui pourra évaluerl’efficacité du traitement.Nous étudions actuellementcette technique chez l’animal (desmoutons) dans notrelaboratoire de recherche, à l’hôpital Georges-Pompi-dou. Aux Etats-Unis, une compagnie privée a pris del’avance:elle est déjà passée à des études chez l’homme,qui semblent très intéressantes. Seul problème: si lepatient a un accident cardiaque à 2 heures du matin,qui se trouvera devant l’ordinateur? Il va falloir met-tre au point un système particulier de surveillance.»

MALADIES CARDIAQUESNOUVEAUX MÉDICAMENTS,TÉLÉMÉDECINE,CELLULES SOUCHES…

Les espoirs des cellules soucheset de la thérapie génique

«Pour régénérer le tissu cardiaque défaillant, explique le Pr Philippe ménasché*, leprocédé consiste à cultiver des cellules souches en laboratoire (lire l’encadré n° 6) pourles transformer en cellules du cœur. celles-ci seront ensuite introduites dans le musclecardiaque. comme nos premiers essais avec des cellules souches adultes s’étaient ré-vélés décevants, nous avons cette fois mis en route une étude avec des cellules souchesembryonnaires sur 6 patients. nous ne sommes pas les seuls : de nombreuses équipesdans le monde travaillent actuellement sur cette approche. autre piste de recherche :pour les troubles du rythme, la thérapie génique consiste à introduire un gène pourremplacer celui, déficient, qui intervient dans les contractions du cœur.* Chirurgien cardiaque à l’hôpital européen Georges-Pompidou.

Pr Jean-Noël Fabiani,chef de service de chirurgiecardio-vasculaire del’hôpital européen Georges-Pompidou, auteur de« Ces histoires insolitesqui ont fait la médecine »(éd. Plon).

Des médicaments quiont sauvé des millions de vie

selon le Pr Jean-noël fabiani, « au cours de ces dernières décennies,des médicaments d’une importance majeure ont transformé le pronostic demillions de malades à travers le monde. on peut ainsi citer quelques étapesparmi celles – nombreuses – ayant comporté un intérêt capital.• dans les années 50, après l’arrivée des premiers diurétiques pour luttercontre l’hypertension (traitement qui s’enrichira en 1975 avec les bêtabloquants),la commercialisation des anti-vitamine K a permis de traiter avec efficacitéles fibrillations atriales (trouble du rythme cardiaque).• dans les années 80, on a assisté à une véritable révolution avec la mise au pointde la ciclosporine, drogue antirejet qui a autorisé les transplantations cardiaques.• en 2009, la commercialisation de l’ivabradine dans le traitement des insuffisancescardiaques a apporté des améliorations considérables.

Au niveau de la rechercheCertains travaux sont très prometteurs ; d’autres,

déjà bien avancés. Prenons l’exemple de la formationd’une thrombose:les anticoagulants actuels,tels les anti-vitamine K, obligent les patients à effectuer en perma-nencedesdosagesde la coagulationetont l’inconvénientd’augmenter les risques hémorragiques, en particulierles accidents vasculaires cérébraux (AVC). «Dans lesmois qui viennent, annonce le Pr Jean-Noël Fabiani, denouveaux anticoagulants, plus faciles à utiliser car nenécessitant pas de contrôles sanguins aussi rapprochés,vont être testés chez les malades. En cas de succès, onespère pouvoir les mettre sur le marché dans les deuxou trois prochaines années.»

«Autre axe de recherche: un nouveau traitementpour certains troubles du rythme cardiaque, commel’arythmie.Jusqu’à présent,on a administré auxmaladesde l’amiodarone,qui rétablit un rythme régulier du cœur.Mais ce médicament a l’inconvénient d’entraîner sou-vent une hyperthyroïdie.De ce fait, on ne peut le pres-

Scanner en 3D duDr Rodolphe Gombergh :

plaques d’athéromecalcifiées en

coronarographie virtuelle.Ci-dessous, plaque

d’athérome calcifiée dansune coronaire.