Zarski diu hépatites virales janvier 2015 jpz
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Anti-viraux
Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides
Anti-protéaseanti-NS5a
Anti-polymérase
ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)
VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs
Interférons:Alfa
Lambda
Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucléosides
Nucléotides
Nouvelles cibles
Hépatite C
Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase: NS5B
Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Anti-NS5a
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes :
synthèse des ARNm et protéines
INTERFERONSCaractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda 165 AA
GP 20 Kda 165 AA
GP 17 Kda 146 AA
Chromosome Inducteurs
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
12 Antigènes
Mitogènes des lympho T
INTERFERONSRécepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
. et #
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON Mécanisme d’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48
P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFN
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element
INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
- initiation de la synthèse protéique
INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur
IFN
IFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12
rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
Taille: 40kDa
Structure: branché
Dose fixe
Clairance hépatique
Taille: 12kDa
Structure: linéaire
Dose adaptée au poids
Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucléosides
Nucléotides
Hépatite C
Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:
Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs
Les sites d’action
ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)
Séroconversion HBe à S72(n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
mo
ye
n (
log
10
cp
/ml)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 % 29 % 38 %
Période de Survenue
séroconversion HBe
MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues fluorés
. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité
Bonne captation cellulaire
Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-phosphate)
Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires
Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
INITIATION
Entécavir
3 ’AAA
5 ’
AATG
TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
3 ’AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
AdéfovirTénofovir
ENTECAVIR
Analogue de la guanine
Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
Agit à 3 niveaux de la polymérase:
Initiation
Synthèse ADN-dépendante
Reverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHB
TENOFOVIR
Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
Utilisé dans le VIH depuis 2000
Inhibe l’ADN Polymérase
Terminateur de chaine
Plus efficace que l’Adéfovir
Aucune mutation de résistance à 6 ans
Tolérance rénale bonne mais:
Clairance à surveiller
Hypophosphorémie
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mg
ADV2
30 mg
LAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8-5,5
-6,5-6,9
-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J.,
Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
ucti
on
de l’A
DN
du
VH
B
à 1
an
(L
og
10)
845 a.a.
Terminal
proteinspacer Pol/RT RNaseH
A B C ED
1 183 349 692
YMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLA
I(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003
LVD1
ETV*5,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
0%
80%
29%
1.2%
Année 6
0%
–
–
–
72
SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
Presentation 1761.
–
1.2%
TOLERANCE
Ra
sh
Tenofovir
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Am
yla
se
, li
pa
se
Pe
rip
he
ral
ne
uro
pa
thy
Mya
lgia
,rh
ab
do
myo
lyse
CP
K
Pa
ncre
ati
te
Né
cro
se
tu
bu
lair
e
Cl
Cré
ati
nin
e
Hyp
op
ho
sp
ha
tem
ie
Acid
ose
la
cti
qu
e
Th
rom
bo
cyto
pe
nie
Dysp
né
e
Ma
lais
e
Cé
ph
alé
es
Ga
str
oin
testi
na
l
Ve
rtig
e
Très fréquent:
1/10
Rare:
1/1,000-1/10,000
fréquent:
1/100-1/1,000
Très rare:
>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
Les molécules du futur?
Les inhibiteurs d’entrée: Peptide pré-S (myrcludex-B) Prévient l’infection
La formation du ccc-DNA: 2 composants récemment identifiés Modulation de l’activité transcriptionnelle:
Protéines à doigt de zinc Acétylation ou méthylation des histones
Les inhibiteurs de l’assemblage ou de la stabilité Les boosters de la réponse immune:
Les agonistes des TL-récepteurs La restauration des fonctions cellulaires T (vaccins)
Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucléosides
Nucléotides
Hépatite C
Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:
Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs
RIBAVIRINE
Analogue nucléosidique de la purine
Forme active: ribavirine triphosphate
Effet anti-viral:
Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
Inhibition de l ’IMPDH
Réduction de synthèse de GTP
Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINEMécanismes d’action
Cinétique virale:Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010
Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3
protéaseHost signal
peptidase
Host signal peptide
peptidaseNS3/4A
protéase
Serine
protéaseHélicase
CofacteurSeri
ne
protéase
ARN-polymérase
ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppeCore
Protéines structurales Protéines non-structurales
Cadre de lecture
TRADUCTION
MATURATION
5’NCR3’NCR
NCR : Non Coding Region
Cycle du VHC et cibles des anti-viraux
Les nouveaux anti-viraux
Les anti-viraux directs
I protéase Anti-NS5a I polymérase nucléotidique
I Polymérase non nucléotidique
Giléad GS-9451GS-9857
LedipasvirGS-5816
Sofosbuvir GS-9669
Abbvie Paritaprévir/r OmbitasvirABT-530
Dasabuvir
Merck (MSD) Grazoprévir ElbasvirMK-8408Samatasvir
MK-3682IDX-459
MK-8876
BMS Asunaprévir Daclatasvir Béclabuvir
Janssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/r
Achillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site catalytique
de la protéase
Site de fixation du zincSite de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Anti-protéase
Mécanismes
Inhibe la sérine protéase NS3/NS4 responsable du développement de la poly-protéine et de la production de nouveaux virions
G1a et 1b
Faible barrière de résistance
Effets II: anémie, prurit, dysgueusie, rash, photosensibilité, bilirubine
Molécules
Siméprévir (Olysio®, Janssen)
Bocéprévir, Télaprévir
Asunaprévir (BMS)
Paritaprevir/r (Abbvie)
Grazoprevir (MSD)
Sovaprevir (Achillion)
GS-9451 (Gilead)
GS-9857 (Gilead)
Anti-protéases: cinétique virale
Les anti-protéases de 2ème génération sont plus puissantes : comparaison des 2 molécules MSD
69
96
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Bocéprévir MK-5172
S 12
PCR (-) à S12
Les anti-NS5A
Mécanismes
Inhibe la NS5A
Modulation de la réplication
Assemblage
Régulation de la réponse interféron endogène
Tous génotypes
Faible barrière de résistance
Molécules
Daclatasvir (Daclinza®, BMS)
Lédipasvir (Gilead)
Ombitasvir (Abbott)
Elbasvir (MSD)
Samatasvir (MSD)
ACH-3102 (Achillion)
Polymérase virale: cibles des molécules
Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs de la Polymérase
Nucléosidiques:
Analogues de substrats naturels
NS5B: très conservée
Inhibition compétitive
Liaison au site catalytique
Tout génotype
Haute barrière de résistance
Non nucléosidiques
Liaison à 1/5 sites allostériques
Changement conformationnel du site catalytique
Génotype spécifique (1a et 1b)
Faible barrière de résistance
Sélection de mutants
Inhibiteurs de la Polymérase
Analogues nucléosidiques:
Sofosbuvir (Sovaldi®,Gilead) MK-3682 (MSD) IDX-459 ACH-3422 (Achillion)
Inhibiteurs non nucléosidiques
Dasabuvir (Abbvie)
Becabluvir (BMS)
MK-8876 (MSD)
TMC-055/r (Janssen)
Les associations sans interféron
Bithérapie
Trithérapie
Quadrithérapie
Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos): 12 semaines
(N=27) (N=14) (N=27) (N=14)
Presse release
Réponse virologique
• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)
** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites
de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)
91 %
100 % 100 % 100 % 100 %
80 %
95 % 100 % 100 % 95 %**
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S24 RVS4 RVS12
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV
Manquant
21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =
Mala
des a
vec A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines chez les patients de génotype 3
152 patients G3
Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé
91/101 11/19 44/51 32/34
90 %
80
100
91/101
Tous
Sans cirrhose
Echec de traitement
Cirrhose
Naïfs
73/75 11/19
97 %
58 %
86 %
94 %
69 %
44/51 32/34 9/13
60
40
20
0
Sofosbuvir+Lédipasvir
97.7 93.697.2 96.494
2
93.1
G1 naifs G1 prétraités
RVS 12 semaines
SOF/LDV SOF/LDV+RBV SOF/LDV SOF/LDV2
12 semaines 8 semainesPresse release
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP
75/7774/77
LDV/SOF
24 sem.
LDV/SOF + RBV
12 sem.
3 rechutes 2 rechutes
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
Réponse virologique soutenue
Ledipasvir/sofosbuvir chez les patients G4
**1 Retrait consentement + 1 patient n’ayant pas atteint 12 sem. post-traitement
Schéma de l’étude RVS12
Kapoor R, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 240 actualisé
S6
LDV/SOF(n = 21)
RVS12
S0 S12
Patients G4• Naïfs : 62 % - Prétraités : 38 %• Fibrose F3-F4 : 43 %
RVS12
95 %**(19/20)
0
20
40
60
80
100
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée (4)
87 87 8689 89 90
0
20
40
60
80
100
Child Pugh B Child Pugh C
RV
S 1
2 (
%)
Tous
45/52 42/47
LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.
3 rechutes
1 DC
1 rechute
2 DC
1 rechute
1 DC
1 Perdu Vue1 rechute
1 DC
RVS12
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
6 sujets transplantés exclus de l’analyse
3 sujets n’ont pas atteints RVS12
26/30 19/22 18/2024/27
Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.chez les patients en échec G1 ou 3
Réponse Virologique Soutenue RVS 12
8596 100 100
0
20
40
60
80
100
4 rechutes 1 rechute
Génotype 3 en échec sans cirrhose
GS-5816, mg
RBV
22/26
25‒
27/28 27/27 26/26
25+
100‒
100+
Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé
RV
S12
(%
)
Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.chez les patients en échec G1 ou 3
Réponse Virologique Soutenue RVS 12
Génotype 3 en échec avec cirrhose
11 rechutes
3 rechutes
1 retrait consentement 3 rechutes 1 rechute
15/26
25‒
21/25 23/26 25/26
25+
100‒
100+
GS-5816, mg
RBV
Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé
RV
S12
(%
)
96 100 91 100 93 93
0
20
40
60
80
100
26/27 28/28 10/11 10/10 25/27 25/27
100 86 100 100 100
0
20
40
60
80
100
7/7 6*/7 1/1 4/4 5/5
RV
S12
(%
)
RV
S12
(%
)
G1 G2 G3 G4 G5 G6
SOF + GS-5816 25 mg SOF + GS-5816 100 mg
* 1 G4 perdu de vue
Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pendant 8-12 sem. chez les patients naïfs non cirrhotiques G1-6
Tran T, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 80 actualisé
RVS 12 avec le schéma de 12 semaines (sans RBV)
ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques
RVS 12 selon les sous types viraux et la charge virale
0
20
40
60
80
100
G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml
160174
149153
115121
124140
RV
S12
(%
)
5151
6768
1719
3134
12 semaines 24 semaines
88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5
Sous-type viral Charge virale initiale
Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé
ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques
RVS 12 selon la réponse à PEG-IFN/RBV
0
20
40
60
80
100
Naïfs Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls
6575
5962
7174
8186
RV
S12
(%
)
2323
2829
1313
1718
12 semaines 24 semaines
94,2 95,9 100 94,4 100 86,7 95,296,6
Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé
MK-5172 (grazoprevir) + MK-8742 (elbasvir) + RBV pendant 12 à 18 sem. chez G1 naïfs cirrhotiques ou répondeurs nuls
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD2014, Abs. 196 actualisé
RVS 12 en fonction des caractéristiques et des traitements
Naïfs Nuls Cirrhose Sanscirrhose
G1bG1a
(%)
0
100
80
60
20
40
95 94 93 94 9599 95 95
+RBV No RBV
122/128 118/125 152/163 86/87 116/123 124/130 161/170 79/83
Sofosbuvir+ACH- 3102
Essai de phase 2
ACH-3102:anti-NS5a de 2ème génération
6 semaines
18 patients
12 G1a, 2 G1b
SVR4:100%
Aucun effet secondaire
En réserve: ACH-3422:anti-NS5b
Et les génotypes 2 et 3?
Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2 ou 3
Cirrhose G3
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
POSITRON : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines
FUSION : SOF + RBV 12 semaines
FUSION : SOF + RBV 16 semaines
RV
S12 (
%)
21 3430
19
61
0
20
40
60
80
100
13/38 11/373/14 5/26 14/23
POSITRON FISSION FUSION
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines
RVS12 chez patients G3
traités 24 semaines
0
20
40
60
80
100
RVS12 (
%)
97
29/30
Noncirrhotiques
naïfs
100
Cirrhotiquesnaïfs
2/2
91
Noncirrhotiquesdéjà traités
30/33
Cirrhotiquesdéjà traités
7/8
88
0
20
40
60
80
100
RVS12 (
%)
94
86/92
Noncirrhotiques
naïfs
92
Cirrhotiquesnaïfs
12/13
87
Noncirrhotiquesdéjà traités
87/100
60
Cirrhotiquesdéjà traités
27/45
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvirchez les génotypes 2 et 3
Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus)
63
Pourcentage de réponse à S12
AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé
9/9 13/14 10/12 10/12
Absence de cirrhose
Cirrhose
Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucléosides
Nucléotides
Hépatite C
Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:
Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs