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Hépatites virales. Epidémiologie, Etiopathogénie, Physiopathologie, Diagnostic, Traitement.

Hépatites virales. Epidémiologie, Etiopathogénie, Physiopathologie, Diagnostic, Traitement.OBJ-1. Définir l’hépatite virale.OBJ-2. Décrire l’épidémiologie, les modes de transmission et les facteurs de risque des hépatites virales en Tunisie et dans le monde.OBJ-3. Décrire les caractéristiques virologiques des différents virus des hépatites.OBJ-4. Expliquer les mécanismes immuno-pathologiques des hépatites virales selon le virus en cause.OBJ-5. Poser le diagnostic d’une hépatite virale à partir des données anamnestiques, cliniques et paracliniques.OBJ-6. Interpréter les différents profils sérologiques des hépatites virales.OBJ-7. Indiquer les modalités de surveillance clinique et paraclinique des hépatites virales selon le stade évolutif et le virus en cause.OBJ-8. Planifier la stratégie thérapeutique des hépatites virales selon le stade évolutif et le virus en cause.OBJ-9. Indiquer les mesures prophylactiques des hépatites virales selon le virus en cause.

PLAN :I/ IntroductionII/ Epidémiologie III/ VirologieIV/ Anatomie pathologiqueV/ PhysiopathologieVI/ Diagnostic positifVII/ Formes cliniquesVIII/ Evolution de l’hépatite viraleIX/ Diagnostic différentielX/ Traitement

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Hépatites virales. Epidémiologie, Etiopathogénie, Physiopathologie, Diagnostic, Traitement.

I/ INTRODUCTION :Les hépatites virales sont définies comme des maladies infectieuses au cours des quelles l’atteinte du foie est responsable de la majorité des symptômes.Six virus actuellement connus peuvent être en cause : A, B, C, D, E, GIl s’agit de maladies fréquentes habituellement bénignes bien que des formes graves parfois mortelles et des formes chroniques soient possibles.La présentation clinique de ces maladies est polymorphe tant sur le plan symptomatique qu’évolutif.

II/ EPIDEMIOLOGIE :1- Virus A  :a) Prévalence :La prévalence de l’hépatite virale A dépend du niveau d’hygiène.Dans les pays sous développés, à faible niveau d’hygiène (la plupart des pays africains, asiatiques et sud américains) la contamination est précoce ; les enfants font le plus souvent une infection inapparente et développent des AC anti VHA avant l’âge de 10 ans, 100 % des sujets ont des AC anti VHA à l’âge de 20 ans.Dans les pays riches à haut niveau d’hygiène tels que l’Amérique du Nord et l’Europe occidentale, la contamination est plus tardive et moins fréquente et elle se fait le plus souvent à l’occasion d’un voyage à l’étranger moins de 10 % des patients ont des AC anti VHA à l’âge de 20 ans.

b) Mode de transmission :La transmission du virus se fait par voie féco-orale. Il est transmis essentiellement par ingestion d’eau ou d’aliments ayant subi une contamination d’origine fécale.Une contamination interhumaine, directe, par l’intermédiaire de mains souillées est possible.2- Virus B  :a) Prévalence : 350-400 millions individus sont infectés dans le monde par le VHB.La prévalence de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est très variable suivant les pays, on distingue trois zones d’endémicité : Zones de forte endémie : La prévalence de l’infection par le VHB est entre 5 et 20 %. La contamination est précoce et se fait en grande partie à la naissance, dans la période néonatale et dans l’enfance. Les pays de forte endémie sont l’Asie de Sud Est, la Chine, et l’Afrique Sub-Saharienne.

● Zones de moyenne endémie :Ces zones sont représentées par l’Amérique de Sud, l’Europe de l’Est et les pays du bassin méditerranéen, la prévalence de l’infection est entre 1 et 5 % de la population générale.

● Zones de faible endémie : C’est l’Europe du Nord et l’Amérique du Nord où la prévalence de l’infection est faible < 1 %. La contamination a lieu principalement entre 10 et 30 ans et se fait soit à l’occasion d’une toxicomanie intraveineuse soit à l’occasion des rapports sexuels. En Tunisie, les études séro-épidemiologiques rapportent un taux de portage de l’Ag HBs de 4 à 7 %.

b) Transmission :Il existe trois modes de contamination principaux du VHB : - parentérale (sanguine) - voie sexuelle - périnatal (vertical). ● Parentéral :-Contamination post transfusionnelle = Le sang est ses dérivés (facteurs anti hémophyliques VIII et IX, cryoprécipités, fibrinogène, thrombine, plasma frais congelé et immunoglobulines) peuvent transmettre le virus de l’hépatite B.

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Ce mode de contamination est devenu plus rare depuis le dépistage et l’exclusion des donneurs de sang porteurs chroniques du virus B.- Contamination : * Volontaire chez les toxicomanes ou après utilisation des aiguilles à usage unique dans l’acupuncture, tatouage, soin .dentaires, endoscopes non stérilisés …

* Accidentelle (accident d’exposition au sang) par piqûre avec une aiguille contaminée ou par pénétration du sang infecté à travers une blessure cutanée .● Voie sexuelle :La présence du VHB dans le liquide séminal et dans les sécrétions vaginales explique que l’hépatite B soit une maladie sexuellement transmissible.Cinq à 10 % des homosexuels masculins sont porteurs de l’Antigène HBs et 70% à 80 % sont porteurs de marqueurs de guérison (Anti HBs Positif). Chez les hétérosexuels le risque est lié au nombre des partenaires (5% chez les prostituées).

● Transmission :La transmission verticale de la mère à son fœtus ou à son nouveau-né a lieu dans 95 % des cas lors de l’accouchement et dans le post-partum.Le risque de contamination et de passage à la chronicité est lié essentiellement au statut réplicatif (présence de l’Ag HBe, positivité de l’ADN du VHB). Le risque de transmission est de 70–90% si la mère est positive pour l’antigène HBe ; le risque est de 10–40% si la mère n’est positive que pour l’antigène HBs. Le taux de transmission est estimé à 60–70% lors d’hépatite B aiguë en fin de grossesse.Groupe à risque   : Toxicomanie IV Homosexuels Sérologie HIV positive Partenaires des porteurs chroniques du VHB Enfants nés des mères porteuses chroniques du VHB. Hémodialysés Hémophiles Polytransfusés Personnel de santé Voyageurs dans les zones de forte endémie.3- Virus D  : a) Prévalence :* Dans les pays où l’infection par le VHB est peu fréquente (<1 %) comme les Etats-Unis et l’Europe du Nord et de l’ouest, l’infection par le virus de l’hépatite D se rencontre essentiellement chez les toxicomanes par voie IV. Elle touche 1 % des malades infectés par le VHB.* Dans les pays où la fréquence est intermédiaire du porteur chronique du VHB (1 à 5 %) comme le pourtour méditerranéen ( Italie du Sud, Grèce) et le Moyen Orient, l’infection par le VHD touche 5 à 20 % des sujets infectés par le VHB.Il existe dans ces régions une transmission intra familiale du VHD.*Dans les pays où la fréquence de l’infection par le VHB est élevée (10 à 20 %), l’infection par le VHD peut être soit peu fréquente comme en Asie, soit différente d’une région à une autre comme en Afrique. b) Contamination : Elle se fait selon deux modalités :- Il peut s’agir d’une coinfection : Contamination simultanée par le VHB et le VHD. - ou d’une surinfection : Un sujet atteint d’infection chronique par le VHB est secondairement infecté par le VHD.Après une coinfection, le risque d’infection chronique est relativement faible probablement < à 5 %.Après une surinfection, le risque d’évolution vers une infection chronique due à l’HBV et à l’HDV est élevé (90 %).

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4/ Virus C :a) Prévalence :150 millions de personnes sont infectées dans le monde par le virus de l’hépatite C (VHC), dont 4 millions aux Etats-Unis et 5 millions en Europe.La prévalence du VHC varie selon les pays : zone de haute endémicité : Asie – Afrique (5 % de la population). Zone de faible endémicité : Europe Ouest sauf Italie, Amérique du Nord, la prévalence est < à 1 % ; 70 % sont représentés par les toxicomanes.En Tunisie, cette prévalence est de 1,7%. b) Transmission : L’hépatite C est beaucoup moins contagieuse que l’hépatite B. L’hépatite C se transmet essentiellement par le sang et le matériel souillé du sang infecté.Le risque de l’hépatite C post transfusionnelle était jusque tout récemment de l’ordre de 1 % par unité de sang ou de plasma frais congelé administré.Chez les hémophiles 70 % ont une sérologie C positive. La prévalence des AC anti VHC est de l’ordre de 60 % chez les toxicomanes s’administrant une drogue IV. Le risque de transmission du VHC par une aiguille contaminée par du sang positif pour l’AR N du VHC est de 10 %. La transmission sexuelle semble possible, mais probablement mineure. La transmission verticale (Mère – Nouveau-né) est faible < 5%. Ce risque augmente en cas de coinfection par le VIH et ou en cas de virémie élevée. La contamination sexuelle semble très rare (inférieure à 1%). Elle aurait lieu encas de lésions muqueuses génitales ou de rapports au moment des règles. Dans 50 % le mode de transmission reste indéterminé.Groupe à risque : - Antécédents de transfusion- Hémophiles- Toxicomanie intraveineuse- Sérologie HIV positive - Hémodialysés- Personnels soignants- Originaires de zone endémique- Enfants nés d’une mère atteinte d’hépatite C 5-Virus E : a) Prévalence : La distribution géographique du virus de l’hépatite E (VHE) est encore imparfaitement inconnue. L’hépatite E touche surtout les adolescents et les adultes jeunes. Elle est responsable d’une mortalité élevée chez la femme enceinte (10-20 % des cas).b) Contamination :La contamination est due à l’ingestion d’eau ou d’aliments souillés transmission féco-orale). La transmission verticale est responsable d’une mortalité et d’une morbidité importante chez l’enfant. En zone d’endémie, la femme est exposée à l’hépatite fulminante, au risque de mort fœtal et à l’avortement.6- Virus G   :

a) Prévalence : La prévalence du VHG chez les donneurs de sang va de 1,7 à 4,5 %. Une prévalence élevée du VHG a été trouvée chez des malades atteints d’hépatite aiguë ou chronique mais, il ne semble pas que ce virus soit en lui-même hépatotoxique, ni qu’il déclenche d’hépatite ou aggrave une hépatite préexistante (due par exemple au virus C).c) Transmission : La transmission du VHG est parentérale (transfusion, toxicomanie, hémodialyse). La transmission de mère à enfant et la transmission sexuelle sont plus fréquentes qu’avec le virus C.III- VIROLOGIE :

1/ Virus A :Il appartient à la famille picornavirus. Le virus A est une particule non enveloppée dont le diamètre est de 27 nm. Le génome est constitué de RNA, simple brin d’environ 7500 nucléotides.

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Après contamination, la période de virémie est brève de 5 à 10 jours expliquant l’absence de transmission sanguine.Pendant cette période de virémie, le virus est éliminé dans les selles. Il n’y a jamais de virémie chronique.2/ Le virus B :Il s’agit d’un virus à ADN enveloppé de 42nm de diamètre. Le virus appartient à la famille des hépadnavirus. Le virus comprend un ADN circulaire partiellement bicaténaire avec en brin long (L) de longueur constante, codant et un brin court (S) de longueur variable. Au microscopie électronique on identifie dans le sérum humain infecté trois types de particules :

- Particules de Dane de 42nm de diamètre ou virus complet comprenant : * une enveloppe lipo-proteïque externe de surface portant l’Ag HBs qui entoure la nucléocapside (ou core) de forme icosaédrique de 27nm de diamètre et qui porte les Ag HBc et HBe. * A l’intérieur de la capside on trouve le génome viral qui est constitué de DNA en partie double brin comprenant 3200 nucléotides, en plus de DNA viral on trouve l’ADN polymérase, enzyme qui permet la réplication virale.

- De particules sphériques de 22 nm de grand axe- De tubules ou de micro filaments de 22 nm de grand axe.Ces particules sphériques et ces tubules, plus nombreux que les virions complets sont des particules virales incomplètes constituées de protéines d’enveloppe (Ag HBs) qui ne sont pas infectieuses mais entraînent une immunisation anti HBs.3- Virus C : Le VHC est un petit virus enveloppé de 55 à 65 nm de diamètre qui a, aujourd’hui, été visualisé en microscopie électronique.Le VHC est un virus à ARN appartenant à la famille des flavivirus ; le génome est formé par un ARN mono-catenaire.Il existe plusieurs génotypes, en fonction de leur répartition géographique on trouve :- génotype 1,2, 3 : Europe Ouest – Tunisie (1b le plus fréquent en Tunisie)

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- génotype 4 : Afrique Centrale – Afrique du Nord – Moyen Orient (Egypte).- génotype 5 : Afrique du Sud- génotype 6 : Asie de Sud Est (Inde – Hong Kong).4- Virus D :Le virus D ou delta est un virus à ARN appartenant à la famille des viroïdes et qui a besoin de la présence du virus B pour se multiplier. Il mesure 36 nm de diamètre. Le virus D est entouré d’une enveloppe constituée par l’Ag HBs.

5-Virus E :Le virus E est une particule non enveloppée à ARN dont le diamètre est de 34 nm et qui appartient à la famille des calicivirus. Pendant la phase de virémie, le virus est éliminé dans les matières fécales. Il n’y a jamais de virémie chronique.

6- Virus G :C’est un virus qui appartient à la famille des flavivirus. L’organisation de son génome est semblable à celle du virus C. IV/ ANATOMIE PATHOLOGIQUE :- Les lésions histologiques de l’hépatite virale aiguë sont différentes de celles de l’hépatite chronique.1- Hépatite virale aiguë :Au stade aigu, les lésions sont représentées par une infiltration inflammatoire et des altérations hépatocytaires.a) Infiltration inflammatoire : Elle est faite par des cellules mononuclées, lymphocytes ou plasmocytes. Elle siège dans l’espace porte, souvent au contact des hépatocytes nécrosés. Dans l’infection par l’HCV, l’infiltrat inflammatoire forme souvent des follicules lymphoïdes. b) Altérations hépatocytaires (nécrose hépatocytaire): Elles sont représentées par la ballonisation et la dégénérescence acidophile. Les altérations des hépatocytes sont réparties dans le lobule sans prédominance péri portale et cento-lobulaire. Leur intensité varie d’un cas à l’autre. En cas d’hépatite fulminante, la quasi-totalité ou même la totalité des hépatocytes est nécrosée.Selon le degré de la cholestase, il existe des amas pigmentaires dans le cytoplasme des hépatocytes et des thrombus biliaires.2/ Hépatite virale chronique :Les lésions élémentaires de l’hépatite virale sont la nécrose hépatocytaire, l’infiltration inflammatoire et la fibrose.a) Nécrose hépatocytaire : Elle est focale, le plus souvent à topographiepéri portale affectant les hépatocytes de la lame bordante (c'est-à-dire les hépatocytes au contact de l’espace porte), cette nécrose porte le nom de nécrose parcellaire ou nécrose d’interface (piece meal nécrosis). La nécrose peut être en pont (bridging) réunissant un espace porte et une veine centolobulaire ou 2 VCL entre elles.b) Infiltration inflammatoire : Elle accompagne souvent la nécrose hépatocytaire et elle est faite par des cellules mononuclées (lymphocytes et plasmocytes). Elle prédomine dans l’espace porte et la région péri portale.c) La fibrose : Elle est à point de départ portal et s’étend parfois vers le lobule. Dans les cas les sévères, cette fibrose devient extensive réalisant des septas fibreux disposés en pont (Bridging fibrosis) réunissant un espace porte et une VCL ou 2 VCL entre elles.L’évaluation semi quantitative de la sévérité des lésions histologiques peut être faite grâce au score de Knodell, de Métavir ou d’Ishak. Les plus utilisés en Tunisie et en France est le score de Métavir.

V/ PHYSIOPATHOLOGIE :Les lésions hépatocytaires sont généralement la conséquence de la réponse immunitaire cellulaire   ; les hépatocytes infectés exposent à leur surface des Ag viraux contre les quels est dirigée la réponse de l’immunité cellulaire. Ce mécanisme est plutôt plus important au cours de l’hépatite virale B. En outre, les virus A, E, D et C sont cytopathogènes (toxicité directe).Les manifestations extra hépatiques des hépatites virales sont dues essentiellement au dépôt de complexes immuns formés par les Ag viraux et les anticorps correspondants.

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VI/ DIAGNOSTIC POSITIF :Forme type de description : Hépatite virale aiguë dans sa forme commune ictérique bénigne :1/ Tableau clinique : on distingue trois phases :a) Phase d’incubation :La durée d’incubation est variable.Hépatites A, C, D, E = 15-45 jours Hépatite B = 50-100 jours b) Période pré ictérique : Elle dure de 5 à 15 jours syndrome pseudo grippal +++Les manifestations sont l’asthénie, la céphalée, myalgies, l’anorexie, les nausées, les douleurs abdominales, la fièvre, les arthralgies et les éruptions en particulier l’urticaire. Toutes ces manifestations sont rarement présentes chez un même malade. Les plus caractéristiques sont l’arthralgie et l’urticaire.c) Phase ictérique :L’ictère s’installe progressivement et atteint son maximum en 5 à 10 jours. Son intensité varie d’un malade à un autre. Les urines sont peu abondantes et foncées. Les selles sont normales ou décolorées. Les manifestations de la période pré ictérique s’atténuent, puis disparaissent lorsque l’ictère se développe. Le foie est de volume normal ou légèrement augmenté ; il est parfois douloureux. Une SMG modérée est observée dans 25 % des cas.L’ictère décroît progressivement, sa durée est habituellement de 2 à 6 semaines. L’asthénie disparaît progressivement avec un retour de l’appétit.Lorsqu’une hépatite aiguë virale guérit complètement, il n’y a aucune séquelle.

2/ Biologie :- L’anomalie la plus caractéristique concerne les aminotransférases . Leur élévation, généralement entre 10 et 100 fois la limite supérieure de la normale, elle débute avant l’ictère. L’élévation est plus marquée pour l’alanine amino-transférase (ALAT) ou SGPT que pour l’aspartate aminotransférase (ASAT) ou SGOT.- La bilirubinémie est élevée prédominant sur les bilirubines conjuguées.- La gammaglutamyl transpeptidase ( gamma GT) et les phosphatases alcalines sont normales ou modérément augmentées.- Le taux de prothrombine et le facteur V sont normaux ou modérément abaissés (> 50 %) dans les formes bénignes (non sévères).- L’hémogramme sanguin peut montrer une leuconeutropénie.- Lors de la guérison, les tests hépatiques redeviennent strictement normaux. L’alpha foetoproteine s’élève transitoirement lors de la guérison (régénération hépatocytaire).

3/ Sérologie virale : +++Un certain nombre d’examens sérologiques sont indispensables afin de préciser le virus responsable de l’hépatite aiguë :a) Virus A : AC anti HVA de type IgMb) Virus B : - Ag HBs - Ac anti HBc de type IgMc) Virus C : - Anti VHCd) Virus D : - Anti D de type IgMe) Virus E : - Anti VHE de type IgM

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Sérologie virale en cas d’hépatite aiguë virale évoluant vers la guérison :

Phase infectieuse Phase de guérison

Hépatite aiguë A Anti VHA (IgM) + - Anti VHA (IgG) ± +

Hépatite aiguë B Ag HBs + - Anti HBs - + Anti HBc (IgM) + - Anti HBc (IgG) ± + Ag HBe + - Anti HBe - + Hépatite B+D Ag D ± - Anti D + - Anti HBc (IgM) (coinfection) +

(surinfection) --

Hépatite aiguë C Anti VHC + + ARN du VHC + -

Hépatite aiguë Anti VHE (IgM) + - Anti VHE (IgG) ± +

4) Imagerie :L’échographie n’est pas utile pour le diagnostic d’hépatite virale aiguë. Elle est quelque fois effectuée parce qu’un ictère obstructif est suspecté. Le foie est normal ou légèrement augmenté de taille. La vésicule est vide avec souvent une paroi épaissie.

5) PBF : Elle n’est pas indiquée dans l’hépatite virale aiguë, si elle est faite, elle montre les lésions sus décrites.

VII/ FORMES CLINIQUES :1- Formes asymptomatiques  : Elles sont de loin les formes les plus fréquentes. 90 % des hépatites virales aiguës sont asymptomatiques.2- Formes anictériques  :Les symptômes, en particulier l’asthénie et l’arthralgie sont identiques à ceux de la forme ictérique à l’exception de la jaunisse.3- Formes cholestatiques  :Au lieu de s’atténuer l’ictère s’intensifie, s’associe à un prurit et les selles se décolorent.Les transaminases se normalisent, tandis que croissent les taux de la bilirubine conjuguée, des phosphatases alcalines et des gammas GT. Ces formes peuvent simuler une cholestase extra hépatique. Les sérologies virales et l’échographie hépatobiliaire permettent le plus souvent de résoudre le problème. Ces formes cholestatiques régressent parfois très lentement (3 à 4 mois).

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4- Forme fulminante et sub fulminante   :+++++ - Ces formes gravissimes comportent des signes d’insuffisance hépatocellulaire sévère, clinique (encéphalopathie) et biologique (TP<50 % ; Facteur V<50 %).- L’encéphalopathie peut se manifester par un astérixis avec inversion du rythme nycthéméral (stade I), un syndrome confusionnel (stade II) ou un coma (stade III). - Le foie est de petite taille = atrophie hépatique (signe de gravité devant une hépatite aigue) et un syndrome hémorragique peut apparaître.- L’évolution spontanée est mortelle dans 80 % des cas.- Le seul traitement efficace est la transplantation hépatique en urgence qui permet à 75 % des patients à survivre.- Le risque d’hépatite fulminante est de 0,1 % pour l’ hépatite aiguë A ictérique, de 1 % pour l’hépatite B aigue ictérique   ; il est encore plus rare pour les hépatites C. Dans l’hépatite E, l’hépatite fulminante ou subfulminante survient chez la femme enceinte dans 15 à 20 %.

5- Formes avec manifestations extra hépatiques  :Des manifestations extra hépatiques peuvent se voir au cours des hépatites aiguës et chroniques.On peut observer les manifestations suivantes :- Digestives :Douleur épigastrique ou de l’hypochondre droit, nausées, vomissements avec parfois un tableau pseudo chirurgical. Un tableau de pancréatite, est également possible. - Rhumatologiques : arthralgies, beaucoup plus rarement des arthrites. - Neuromusculaires : Elles sont rares et habituellement réversibles. On peut observer à un moment variable de l’évolution les manifestations suivantes : syndrome de Guillain et Barré, méningite, méningo-encéphalite, myélite, neuropathies périphériques et atteinte des nerfs crâniens. - Cardio-respiratoires : pleurésie, myocardite et péricardite. - Rénales : Au cours de l’hépatite virale aiguë B, on peut voir des glomérulopathies dues à des dépôts de CIC comportant de l’Ag HBs. Au cours de l’hépatite C, une atteinte glomérulaire est également possible. - Périartérite noueuse (PAN) : la PAN est une complication classique mais peu fréquente de l’hépatite B et est exceptionnelle pour l’hépatite C. Elle survient habituellement 3 à 6 mois après le début de l’hépatite B. - Hématologiques : une aplasie médullaire peut s’observer lors de la convalescence. Elle est exceptionnelle. - Cryoglobulinémie : la cryoglobulinémie est une manifestation fréquente mais le plus souvent asymptomatique de l’hépatite C, plus rarement de l’hépatite B (ou d’une autre hépatopathie).

6- Formes associées à d’autres infections  :Les sujets atteints d’hépatite aiguë virale sont exposés à d’autres agents infectieux ayant un même mode de transmission et une épidémiologie voisine.L’infection par le VHA peut être associé à une salmonellose. L’infection par l’HVB peut être associée à une autre infection sexuellement transmisse : gonococcie, chlamydiose, syphilis et SIDA, l’HVB peut être également associée à une infection par le VHC.

VIII/ EVOLUTION DE L’HEPATITE VIRALE : 1/Guérison : La guérison survient dans 99,9 % des hépatites aiguë A, 90 % des hépatites B et B + D coinfection, mais de 20 % des hépatites virales C aiguës. En cas de surinfection B + D, la guérison se voit dans 10 % uniquement. L’hépatite E est d’évolution le plus souvent bénigne sauf pour la femme enceinte (forme fulminante 20%). Il n’y a jamais d’évolution vers la chronicité en cas d’hépatite E.L’évolution favorable se fait vers la disparition de l’ictère (en 2 à 6 semaines) et des autres signes.Une asthénie peut persister quelques mois. Les transaminases se normalisent souvent avec retard (2 à 4 mois).La cinétique des taux des AC est donnée dans les figures 1 et 2 pour l’hépatite A et B.

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Il arrive qu’une hépatite virale aiguë se prolonge plus longtemps, ou rechute une fois, après guérison complète. La guérison est aussi ici habituelle.Les évolutions défavorables sont marquées soit par la survenue d’une forme fulminante soit par le passage vers la chronicité.2/ Hépatite virale chronique :Ce sont les hépatites virales B, D et C qui peuvent passer vers la chronicité ; 80 % dans l’hépatite C et 10 % dans l’HVB.a) Clinique :

* L’hépatite chronique virale est le plus souvent asymptomatique, découverte fortuitement lors d’un bilan d’embauche, d’un examen prénuptial d’un don du sang révélant un Ag HBs et ou des anti VHC positifs. Elle peut être découverte également devant un bilan biologique hépatique perturbé.

* Ailleurs, elle peut s’accompagner d’une asthénie (symptôme le plus fréquent), ictère ou subictère, douleur de l’hypochondre droit, d’arthralgies et de fébricule.

* L’examen clinique est le plus souvent normal. Parfois il existe un ictère, une HMG, une SMG (25 %) et des signes en rapport avec des manifestations extra hépatiques.b) Biologie :

* Les transaminases peuvent être normales de façon persistante ou modérément augmentées (2 à 8 x N) dans les formes actives (l’anomalie biologique la plus caractéristique).Par convention, dans les suites d’une hépatite virale aiguë, on parle d’hépatite chronique lorsque la cytolyse persiste plus de 6 mois.Dans l’hépatite chronique C, l’évolution de la courbe de transaminases est typiquement fluctuante.*Les gammas GT et les PAL sont normales ou légèrement augmentées.

c) Marqueurs viraux :

* L’hépatite chronique B :Dans l’hépatite chronique B, il faut rechercher l’Ag HBs, les anti HBc de type Ig G, l’Ag HBe et les AC anti HBe.

En cas de positivité de l’Ag HBe, la réplication virale de VHB sera confirmée par la présence dans le sang de l’ ADN du VHB( l’Ag HBe et l’ADN viral B sont les deux marqueurs de réplication virale). On parle dans cette situation d’hépatite chronique B Ag HBe positif.Chez un patient HBs positif il est essentiel de rechercher les marqueurs du VHD.- Chez certains malades, originaires du bassin méditerranéen, l’agent infectieux est un virus B mutant qui est incapable de synthétiser l’Ag HBe. De ce fait à la phase réplicative, l’Ag HBe est absent, l’anti HBe peut être présent ou absent   , le seul témoin la réplication virale est alors l’ADN viral B. On parle dans cette situation d ’hépatite chronique B   antigène HBe négatif.

- On ne parle de porteur chronique inactif ou asymptomatique de l’Ag HBs que si : Les transaminases sont normales à plusieurs reprises. Ag HBe négatif, AC anti HBe positif Charge virale B faible dans le sang entre 10.000-100.000 cop/ml Si on pratique la PBF qui est normalement non indiquée, le foie est normal ou comporte des lésions minimes.

- On parle d’infection B occulte si :Ag Hbs négatifAC anti HBc positif ou négatif Charge virale B positive (ADN viral positif) à un titre souvent faible < 100.000 cop /ml. * Hépatite chronique virale C : Le diagnostic se base sur la recherche des Ac anti VHC (test ELISA de 4 ème génération) et sur la recherche qualitative de l’ARN du virus C.d) La PBF :Elle est indispensable au diagnostic positif d’une hépatite chronique.

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Elle a également un intérêt pronostique en précisant le stade de fibrose (F) et le grade d’activité (A) (score de Knodell, Métavir, Ishak).Elle peut montrer également des signes histologiques en faveur de l’hépatite B (hépatocytes en verre dépoli, noyaux sableux) ou de l’hépatite C (lésions des canaux biliaires, follicules lymphoïdes dans les espaces portes et une stéatose macro vésiculaire). Des techniques d’immuno-histochimie sur les biopsies ou de biologie moléculaire peuvent permettre de détecter dans les hépatocytes des Ag viraux (B, D, C).e) Complications : Les hépatites chroniques B, B + D et C peuvent évoluer vers la cirrhose qui peut se compliquer de carcinome hépatocellulaire (CHC). L’hépatite chronique peut également se compliquer directement de CHC sans passage par la cirrhose. Ce risque est corrélé au degré de réplication virale B.

Modalités évolutives de l’hépatite B : 

Possibilités évolutives de l’hépatite C :

INFECTION VIRALE B

Hépatite aiguëAsymptomatique(90 %)

Hépatite aiguë symptomatique (10 %)

Guérison (90%)

Portage chronique de l’AG HBs (10 %)

Foie normal (1/3)Hépatite peu active (1/3)

Hépatite active (1/3)

CHC 6 % / an

Cirrhose 3%/an (30 %)

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Caractéristiques des différents virus :

Virus A

Virus B

Virus D

Virus C

Virus E

Transmission Feco-orale

Parentérale+++Sexuelle+++Verticale+++

Parentérale +++Sexuelle ++Verticale +

Parenterale+++Sexuelle +Verticale +

Féco- orale

Génome ARN ADN ARN ARN ARN

Guérison % 99,9%

90 % Coinfection=90 %Surinfection=10%

20 % Adulte=97-99Grossesse=803ème trimestre

Chronicité% - 10 % Coinfection <5%Surinfection 90 %

80 % -

Hépatite fulminante%

0,1 % 1 % 5 % 0 ( ?) Adulte = 1-3%Grossesse 3èmeT= 20 %

IX/ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :

Infection virale C

Disparition du VHC = Guérison 20%

Hépatite chronique 80 %

Cirrhose (20 %)

Cancer (3 à 5 %/an)

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Le diagnostic différentiel se pose en attendant les résultats de la sérologie virale avec les autres causes d’ictère et de cytolyse.1/ Devant une cytolyse   : a) Hépatites aiguës secondaires à d’autres virus : Infection à Epstein Barr Virus (EBV) Mononucléose infectieuse : l’atteinte hépatique est constante mais elle est généralement asymptomatique. Le diagnostic est basé sur les tests sérologiques. Infection à cytomégalovirus Infection herpétique Virus de la varicelle, de la rougeole . . .

b) Hépatite aiguë alcoolique :Diagnostic : - Interrogatoire (Ethylisme +++)- Douleur de l’hypochondre droit- Fièvre, ictère- Biologie : ASAT>ALAT, Macrocytose, ↑ gamma GT - Histologie : corps hyalins, infiltration à polynucléaires neutrophiles et fibrose péri cellulaire. c) Hépatites aiguës infectieuses non virales :- Syphilis- Fièvre typhoïde- Leptospirose - Légionellose- Fièvre Q- Septicémie à bacille Gram négatif.d) Hépatite médicamenteuse.e) Hépatite auto-immunef) Maladie de wilson. g) Foie de choc 2/Devant un ictère   : a) Lithiase de la voie biliaire principale (VBP) : Les hépatites virales dans leur forme cholestatique peuvent donner un tableau similaire de celui de la lithiase de la VBP. b) Les autres causes de cholestase intra et extrahépatique : Le diagnostic différentiel est généralement aisé grâce au contexte clinique, aux explorations biologiques et à l’imagerie (Echographie abdominale +++).

3/ Devant la forme fulminante :On doit éliminer les autres causes d’hépatite fulminante : toxiques, médicamenteuses, alcooliques, maladie de wilson…..On doit également éliminer les autres causes de coma : encéphalites, intoxication, AVC….

X/ TRAITEMENT DES HEPATITES VIRALES :1/ Traitement préventif :a)Mesures préventives générales : - Virus B, D, C :- La recherche systématique de l’Ag HBs de l’Ac anti HBc et des anti VHC chez les donneurs du sang et l’exclusion des donneurs positifs à ces marqueurs ont réduit significativement le risque d’hépatite transmise par le sang et ses dérivés. L’emploi de matériel d’injection jetable diminue également le risque d’infection chez les personnels de santé.- Amélioration de techniques de désinfection du matériel médical- Port des gants lors du travail chez le personnel de la santé.

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- Le dépistage anténatal du virus de l’hépatite B est obligatoire en Tunisie de préférence au 6ème mois de grossesse depuis 1996. Le dépistage systématique de l’AgHBs chez les donneurs de sang a été introduit depuis le début des années 1980. Le dépistage des Ac anti-VHC chez les donneurs de sang est devenu systématique en Tunisie depuis 1994.

- Virus A, E :- L’amélioration du niveau d’hygiène permet de réduire les infections virales A et E. b) Prophylaxie avant le contact avec le virus : - Virus A : Elle se base sur la vaccination .Il existe depuis peu un vaccin contre le VHA. Il est obtenu par inactivation du virus entier. La vaccination comporte deux injections intramusculaires (région deltoïdienne) à 1 mois d’intervalle et un rappel 6 mois après. Certains proposent deux injections à 6-12 mois d’intervalle. Le rappel assure une protection de plus de 10 ans. L’innocuité est totale. Il est indiqué chez les personnes amenées à voyager dans les pays à forte endémie d’hépatite A.- Virus B :- Elle se base également sur la vaccination. Les vaccins contre l’hépatite B sont constitués d’Ag HBs. Certains sont préparés à partir de plasma donneur HBs + (Hepavac*). Le vaccin récent est recombinant : Engerix B* et Genevac* qui contient outre l’Ag HBs, la protéine pré- S2. L’immunisation (taux protecteur d’anticorps anti HBs >10 mUI/ml) est obtenue à partir de 2ème mois chez 95 % des sujets sains mais seulement chez 50 % chez les alcooliques ou des hémodialysés. Les mauvais répondeurs sont également les sujets âgés > 45 ans et les obèses. Le vaccin anti VHB protège évidemment aussi contre le VHD. Outre les sujets à risque, la vaccination est indiquée chez les enfants à la naissance, les adolescents et les femmes enceintes.

Il existe deux schémas de vaccination :- Trois injections à 1 mois d’intervalle, avec un rappel à un an, puis tous les 5 ans.- Deux injections à 1 mois d’intervalle, une 3ème injection au 6ème mois, puis un rappel tous les 5 ans.

c) Prophylaxie après contact avec le virus :

Les mesures d’hygiène pour l’entourage d’un patient ayant une hépatite aiguë sont peu efficaces car la contagiosité du malade est maximale à la fin de l’incubation. On prendra des mesures d’hygiène simples concernant les matières fécales en cas d’hépatite A, le sang (brosse à dent, rasoir, couverts) et les rapports sexuels en cas d’hépatite B, B+D et le C.- Virus A :L’injection de gammaglobulines polyvalentes ou spécifiques (0,02 à 0,12 ml/kg), faite le plus tôt possible après le contact présumé, est très efficace (90 %). Il faut sans doute commencer une vaccination simultanément. La durée d’efficacité est de 3 mois en moyenne.- Virus B :Il faut combiner ici les immunoglobulines spécifiques anti HBs : 5ml chez l’adulte : 500 UI et 1- 2 ml = 30UI/kg  (100 UI =1ml) chez le nouveau le nouveau-né et la première dose vaccinale, qui seront injectés en deux endroits différents. Cette sérovaccination s’impose dans les circonstances suivantes : -entourage d’un malade atteint d’une hépatite B aiguë. -nouveau-né d’une mère ayant une hépatite aiguë, ou porteuse chronique de l’Ag HBs : Dans cette situation une deuxième injection d’immunoglobuline doit être faite un mois plus tard.

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- piqûre accidentelle avec une aiguille souillé de sang contaminé : On demande une recherche d’Ag HBS et d’anti HBs avant de procéder sans délai à la sérovaccination.- Virus C : Il n’y a ni immunoglobulines ni vaccin contre le virus. Chez les malades contaminés par le VHC, il faut surveiller les transaminases, la sérologie du VHC et l’ARN et envisager un traitement anti-viral en cas d’infection confirmée.2/ Traitement curatif :Il se base sur les antiviraux : a. Traitement de l’hépatite virale aiguë :Il n’y a pas de traitement spécifique de l’hépatite virale aiguë A, B, D et E. Il n’y a pas de régime spécial mais certaines précautions sont utiles (abstention d’alcool et de médicaments).Les formes sévères (TP inférieur à 50%) doivent être hospitalisées pour surveillance et décision de transplantation urgente en cas d’aggravation. En cas d’hépatite virale C aiguë. Un traitement par interféron de 3 à 6 mois permet de diminuer le risque d’évolution vers la chronicité. b. Le traitement de l’hépatite chronique virale : il repose sur le traitement anti-viral.- Hépatite chronique virale B :L’objectif du traitement antiviral est d’entraîner un arrêt de la réplication virale, jugée par la disparition de l’ADN viral B du sérum et de l’Ag HBe. La disparition de l’Ag HBs et l’apparition des AC anti HBs se produit rarement et de façon tardive.Le traitement est indiqué en cas d’hépatite chronique active   :↑ ALAT,activité histologique ( PBF=A≥2 et ou F≥2) avec des signes de réplication virale (ADN >2.000 UI/ml). Il se base en premier lieu sur l’interféron Pegylé (INF + Poly éthylène glycol) qui a une activité immuno-modulatrice et anti-proliférative à la dose 180 micro gramme par semaine pendant 48 semaines (12 mois). En cas d’échec ou de contre-indications on fait recours à l’ Entécavir (analogue nucléosidique) qui est une molécule très efficace avec faible taux de résistance contrairement à la Lamivudine ( analogue nucléosidique également) utilisée au paravent. En cas de résistance à l’ Entécavir, on utilise le Ténofovir (analogue nucléotidique non disponible en Tunisie). - Hépatite chronique virale C :Le traitement antiviral est indiqué en cas d’hépatite chronique active (cytolyse hépatique, ARN du VHC positif et F≥2).En Tunisie, le traitement se base aujourd’hui sur l’interféron PEG (poly-éthylène glycol) à raison d’une injection sous cutané par semaine associé à la ribavirine (800 à 1200mg/j per os) pendant 24 semaines si génotype 2,3 ou pendant 48 semaines si autres génotypes.

CONCLUSION :

- Les hépatites virales sont des infections à tableau clinique très varié et polymorphe.- Les principales voies de transmission sont féco-orale (virus A – E) ; parentérale, sexuelle et néonatale pour l’hépatite B ; parentérale pour le virus C.- Le passage à la chronicité ne peut s’observer que dans les hépatites B, B+D et C.- Une hépatite virale peut être fatale par hépatite fulminante (virus A, B+D, E, exceptionnellement C) ; cirrhose (virus B, B +D, C) carcinome hépatocellulaire (virus B, B+D, C).- Le traitement préventif occupe une place importante, la vaccination contre l’hépatite B permet d’obtenir une immunisation dans 95 % des cas et représente la seule arme efficace permettant de prévenir le carcinome hépatocellulaire.- Des progrès importants ont été réalisés ces dernières années dans la prise en charge thérapeutique des hépatites chroniques virales afin d’améliorer la réponse virale prolongée et d’éviter le passage à la cirrhose.