Tumeur Hépatique

Service de PathologieHôtel-Dieu de France

Beyrouth - Liban

Mai 2007checrallah chamandi

Cas clinique

Patient, 47 ansDiabete (novonorm), tabac 30 PA, alcool (occas)1 an, douleur epigastrique a type de faim doulreuse + dl vague epig a fond continu

gastroscopie a 2 reprises (compte rendu non disponible)IPP sans amelioration

Actu, douleur abdominale diffuse, amaigrissement (5kg) et AEG.

A noter, tatouage+, pas de notion de relation sexuelle non protegee, pas de transfusion sanguine.

Une cholangio-IRM faite en externe 9 j avt son admission a montre une steatose hepatique + masse hepatique de 4 cm d’allure suspecte au niveau du foie gauche, en hyposignal T1 et se rehausse de facon heterogene apres injection de pdc comprimant la voie biliaire gauche avec dilatation importante de la VBIH a gauche biopsie?!

Une TDM thoraco-abdominale: dilatation des VBIH gauches en amont d’une masse hypodense de 4.4 am s’etendant ds le hile hepatique entourant en manchon l’artere hepatique gauche + images gglionnaires du hile hepatique allant jusqu’a 1 cm

aspect evocateur de cholangiocarcinome du hile s’etendant en intra-hepatique a gauche.

hepatectomie partielle gauche (segment I) + curage ggls peri et retro-pancreatiques.

MACRO

MICRO

CK7 +

INTRAHEPATIC CHOLANGIOCARCINOMA (ICC)

DEFINITIONEPIDEMIOLOGIEETIOLOGIESCLINIQUEIMAGERIEMACROSCOPIEMICROSCOPIEDIAGNOSTIC DIFFERENTIELGRADESPRECURSEURS ET LESIONS BENIGNESGENTIQUESPRONOSTIC

T.Hepatiques primaires

T.epith T.Non epith Pseudotumeurs

Benignes Malignes

adenome•HCC

•CholangioC•Hepatoblastome

Benignes

•Hemangiome•Angiomyolipome

Malignes

•Hemangiosarcome•Autres sarcomes

•lymphome

•Kystaes•HNF

•Hamartome

DEFINITION

Le cholangiocarcinome intra-hepatique (ou peripherique) est une tumeur maligne rare developpee a partir des cellules epitheliales des voies biliaires intra-hepatiques, sur un foie et des voies biliaires sains ou bien pathologiques (syndrome de Caroli ou cholangite sclérosante primitive).

Son pronostic est le plus mauvais des tumeurs hepatiques.

EPIDEMIOLOGIE

A) Incidence et repartition geographique:. 2eme tumeur hepatique en frequence: 10-15%.l’incidence a augmente au cours des 20 dernieres

annees quel que soit le pays etudie. (165% aux USA): augmentation de l’incidence des facteurs étiologiques déjà connus, ou apparition de nouveaux facteurs étiologiques

.l’incidence la plus elevee: pays de l’Est, en pariculier Laos et Thailande: endemie a Opsithorchis viverrini ou Clonorchis sinensis, parasites très fréquemment acquis par l’ingestion de poisson cru. (90% des k hepatiques, 88/100m H 37/100m F)

B) Age et sexe:

. L'âge de survenue se situe en général entre 60 et 70 ans; lorsque la survenue est plus précoce, au dessous de 40 ans, il faut rechercher une cholangite ou une colite chronique associée.

.Les femmes et les hommes sont touchés de façon

équivalente.

ETIOLOGIES

A) Parasites: infestation chronique des voies biliaires par : Opisthorsis veverrini (Thailande) ou Clonorchis sinensis (Chine et Koree)

B) Lithiase biliaire intra-hepatique:

La lithiase biliaire intra hépatique, qui est plus fréquente en Asie qu’en Europe de l’Ouest se complique de cholangiocarcinome dans environ 10% des cas. La stase biliaire et les angiocholites répétées pourraient entraîner une inflammation chronique de l’épithélium biliaire, cofacteur de cholangiocarcinome.

C) Cholangite sclerosante primitive (CSP): 8-40%, surtout les 2 1eres annees qui suivent le diagnostic.

D) IBD, en particulier RCUH.

E) EBV rare.

F) Hepatites virales(cirrhoses non biliaires)

Toutes les causes de cirrhose peuvent être à l’origine de cholangiocarcinome, en particulier les infections virales par les VHB et VHC. (Une étude japonaise a démontré un risque relatif 6 fois supérieur en cas d’infection par le VHC, que le foie non tumoral soit ou non atteint de cirrhose).

G) Les maladies congénitales des voies biliaires:(maladie de Caroli, fibrose hépatique congénitale et kystes du cholédoque) sont associées à un risque de cholangiocarcinome dépassant 15%. L’âge moyen de survenue est de 34 ans. Le mécanisme de la carcinogénèse est obscur (inflammation chronique des voies biliaires secondaire à la stase biliaire et à un reflux pancréatique). En effet, une anomalie de jonction pancréaticobiliaire est observée dans la plupart des cas.

H) Exposition aux carcinogènes Plusieurs substances chimiques toxiques ont été associées au cholangiocarcinome. Il s’agit d’agents toxiques de l’ADN comme le thorothrast, la digoxine, les nitrosamines, l’alcool et le tabac.

I) autres facteurs:.Hemochromatose.Wilson.Diabete et syndrome metabolique.HIV

CLINIQUE

• Signes generaux +++asthenie, malaise, douleurs abdominales et perte de poids.

• Ascite ou signes d’hypertension portale: plus rares, stade tardif.

• Insuffisance hepatique ou sepsis.

Les signes biologiques de cholestase sont souvent prédominants mais une augmentationdes transaminases est possible.

Les marqueurs tumoraux peuvent orienter le diagnostic, en particulier s’il existe une augmentation conjointe du CA19-9 et du l’ACE. Le taux de l’alpha foetoprotéine est normal.

IMAGERIE

L’échographie montre une image nodulaire, et permet la biopsie guidée de ce nodule.

[masse hypoéchogène, à contours mal visibles des segments VII et VIII associée à une dilatation modérée des voies biliaires droites]

L’examen tomodensitométrique

avec injection de produit de contraste montre une masse mal limitée, à bords irréguliers, et prise de contraste périphérique précoce, avec un remplissage concentrique progressif, qui traduit la présence de bandes fibreuses intra-tumorales.

[masse hypodense prenant peu le produit de contraste, à contours flous au niveau des segments VII et VIII]

CHOLANGIOGRAPHIE RETROGRADE :

[sténose tubulée, irrégulière de la voie biliaire principale]

L’IRM montre que la tumeur est hypo-intense en T1 et prend le contraste par la périphérie de facon heterogene, alors que l’on met en évidence une prise de contraste à la partie centrale de la tumeur à la phase tardive.

[IRM en T1 : présence d'un hyposignal au niveau de la masse] [IRM en T2 : hypersignal au niveau de la masse hépatique]

La tumeur est souvent associée à des nodules satellites, et à des adénopathies profondes. On peut observer une rétraction capsulaire en regard de la tumeur. Ces tumeurs sont souvent prises à tort pour de métastases d’adénocarcinome, et la biopsie est nécessaire au diagnostic avant toute décision thérapeutique.

MACRO

Ds > 90% des cas, grosse masse parenchymateuse svt tres volumineuse (car peu sympt)Blanchatre ou grisatreFerme, solide, mal limiteeCertaines a croissance intra-canalaire, pfs avec des formations papillaires.Fibrose voire necrose centrale est frqte.Les cellules tumorales infiltrent volontiers les petits vaisseaux porte, entraînant à terme une thrombose portale. Il existe fréquemment des tumeurs satellites dans le parenchyme avoisinant.

EXTENSION

Dissemination directe ds le parenchyme hepatique avoisinant, les espace portes et les canaux biliaires. L'extension périnerveuse est fréquente, l'atteinte des veines (sushépatiques ou portale) est moins fréquente que dans le CHC.

Invasion vasculaire metastase precose.

Met. gglionnaires st + frqtes que ds HCC.

Met hemato(tardive) : poumons +++os, surrenales, reins, rate et pancreas.

Engainement peri-nerveux

Vx metastatique embol vasculaire

MICRO

Ds la quasi-totalite des cas des CC intra et extra-hepatiques, il s’agit d’un adenocarcinome avec des structures tubulaires et/ou papillaires (cord-like) + stroma fibreux variable (le plus svt abondant).

Les cellules st pttes ou larges, cuboides ou en colonnes et rarement pleomorphes.Le noyau est petit et le nucleole moins prominent que celui du HCC.La majorite des cellules ont un cytoplasme pale, eosinophile ou vacuole; pfs cytoplasme clair et abondant ou ressemble a des goblet cells.

[Tu+stroma fibreux abondant]

Les cellules peri-sinusales activees (myofibroblastes) st egalemet incorporees ds les tumeurs, et st a l’origine des proteines de la matrice extracellulaire fibrose.

En gnl, les parties peripheriques de la tumeur st tres denses au plan cellulaire avec bcp de cells carcinomateuses proliferantes et une architecture trabeculaire V/S parties centrales st + fibreuse et hypocellulaire avec des structures glandulaires dispercees ds une abondante fibrose.

A noterFormes intra-canalaires essentiellement decrites dans les pays asiatiques

regroupees sous le nom de “tumeurs pap et mucineuses intracanalaires” restent longtemps intracanalaires

avant eventuellement de devenir infiltrante souvent sous la forme d’un carcinome mucineux.

Le carcinome mucineux: caracterise par une composante extracellulaire mucineuse (mucus lakes) habituellement visible macroscopiquement ds le stroma.

.les cellules epitheliales carcinomateuses baignent ds les nappes de mucus

.ces tumeurs st caracterisees par une progression clinique rapide.

Autres types:

Adenosquamous and squamous carcinomaCholangiolocellular carcinoma: cell carcinomateuses st arrangees suivant une structure tubulaire ptte et reguliere.

Signet-ring cell carcinoma: en gnl, + mucus.

Sarcomatous ICC: tres agressif.

Lymphoepithelioma-like carcinoma: EBVClear cell variantMucoepidermoid carcinoma: ressemble a la tumeur des glandes salivaires.

La secretion de mucus peut etre mise en evidence par:

Mucicaramine, PAS et Alcian blue.Mucus core (MUC) proteins (mucine) 1, 2 et 3 au

niveau des cell carcinomateuses.Immunohistochimie: CK 7 et CK 19 +

Dg Diff.

Hepatocellular carcinoma++:le diagnostic ne se pose pas avec les formes bien différenciées, mais avec le CHC s'accompagnant d'une fibrose importante c-a-d le CHC sclérosant, où le stroma est fibreux, et où il peut exister des formations canalaires. Dans certains cas, des territoires typiques de CHC associés à d'autres territoires typiques de cholangiocarcinome peuvent

faire poser le diagnostic d'hépato-cholangiocarcinome

CK7 et 19 rares presents

La distinction entre cholangiocarcinome et adénocarcinome métastatique notamment du pancréas, du sein, du colon ou de l'estomac est habituellement impossible

cytokeratines: CK7 ICCCK20 Met. d’un adenoc colique

Resultats superposablesinutil au dg.

Precurseurs et lesions benignes

1)Biliary intraepithelial neoplasia (dysplasia):La dysplasie à grandes cellules: cell de grande taille, au noyau volumineux atypique mais dont le rapport nucléocytoplasmique est conservé. Ces lésions peuvent intéresser un nodule cirrhotique entier ou au contraire se distribuer de façon éparses. Elles sont fréquemment associées à l'existence d'un CHC, à une infection virale B, à un déficit en alpha- 1 antitrypsine et à une importante cholestase. La signification pré-cancéreuse de la dysplasie à grandes cellules reste débattue (même si 2 études prospectives ont montré l'existence d'une forte corrélation entre la présence de ces lésions dysplasiques et la survenue d'un CHC).

La dysplasie à petites cellules est faite d'hépatocytes de petite taille au noyau peu atypique, avec augmentation du rapport nucléo -cytoplasmique. Ce type de dysplasie pose de véritable problème diagnostique sur des biopsies hépatiques avec un CHC très bien différencié.

2) Papillomatose biliaire.

3) Von Meyenburg complex (microhamartome biliaire)

4) BDA (bile duct adenoma).

5) Intrahepatic peribiliary cysts

6) Diffuse and multifocal hyperplasia of peribiliary glands.

PronosticLe pronostic est sombre ds les 2 types de cholandiocarcinome; survie a 5

ans apres resection varie selon les etudes de 4 43% (I) et de 8 45% (E).

Histo, squamous cell or sarcomatous et mucinousvariants st associes a un pronostic plus mauvais.

Ggls+, envahissement vasc, les marges + , tumeur multifocale, invasion de la capsule et les formes non intracanalaires

pn +mvais et taux de recurrence +eleve.

carcinogenese

Plusieurs mutations d’oncogènes ont été décrites au cours du cholangiocarcinom, notemment les altérations du gène k raset de la P53 qui ont été décrites dans les formes les plus sévères;et les formes métastatiques les plus graves pourraient être associées à la surexpression de protooncogènes comme c met

et c-erbB2.

Traitement

- Les chimiothérapies pourraient être efficaces, en particulier la Gemcitabine associée au cisplatine (GEMOX) ou l’association Gemcitabine-Capécitabine sont actuellement proposées aux patients inopérables.- Le traitement chirurgical doit entre discuté en fonction de la taille, de la localisation de la tumeur et de l’état du patient. La taille des tumeurs est généralement grande, et justifie donc des résections hépatiques importantes. La survie de ces patients est courte (médiane de 12 à 28 mois après résection chirurgicale).