Effets secondaires des antirétroviraux
Embed Size (px)
description
Transcript of Effets secondaires des antirétroviraux

Effets secondaires des antirétroviraux
DIU Bujumbura, 14 novembre 2011
Sarah Mattioni, Paris
Matthieu Revest, Rennes

2
Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI]
Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage
Peu de comprimés (2/j) Pas d’intolérance digestive Formes combinées avec d’autres ARV
Inconvénients Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies

3
Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages
Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV
Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation
Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2)

4
Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3)
Stavudine (d4T, zerit…) Avantages
Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec d’autres ARV Bonne tolérance initiale
Inconvénients Risque majeur de neuropathie périphérique Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Très difficile à utiliser plusieurs années

5
Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4)
Didanosine (ddI, videx…) Avantages
Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale
Inconvénients Risque important de neuropathie périphérique Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas

6
Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5)
Abacavir (ziagen…) Avantages
Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées
Inconvénients Risque de réaction d’hypersensibilité

7
L’analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1)
Ténofovir (viread…) Avantages
Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de l’hépatite B
Inconvénients Interrogations sur la tolérance rénale à long terme

8
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI]
Nevirapine (viramune…) Avantages
Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme
Inconvénients Posologie progressive Risque de réaction allergique cutanée Risque d’hépatite allergique grave

9
Toxicité cutanée Grade 1: érythème, prurit
Grade 2: rash maculo-papuleux diffus
Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération
Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives

10
Que faire en cas de toxicité Grade 1: poursuite traitement
Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique)
Grade 3: arrêt de l’ARV en cause en poursuivant les autres
Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

11
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2)
Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages
Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Excellente tolérance long terme
Inconvénients Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants

12
Les inhibiteurs de protéases (1) (IP)
Nelfinavir (Viracept…) Avantages
Ne se conserve pas au froid Inconvénients
Multiplicité des comprimés 2 ou 3 prises par jour Diarrhées et autres troubles digestifs parfois persistant Marge thérapeutique faible…

13
Les inhibiteurs de protéases (2)
Indinavir (Crixivan…) associé au ritonavir Avantages
Puissance antivirale importante Seulement une à deux gélules d’indinavir matin et soir avec
une gélule de ritonavir matin et soir Inconvénients
Conservation du norvir à une température < 25°C Coliques néphrétiques: nécessité de boire au mois 2 à 3 litres
d’eau par jour Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
cholestérol…)

14
Les inhibiteurs de protéases (3)
Kaletra (association lopinavir-ritonavir) Avantages
Puissance antivirale très importante Inconvénients
Conservation à une température < 25°C Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
cholestérol…)

15
Les inhibiteurs de protéases (3)
Saquinavir associé au ritonavir Avantages
Puissance antivirale très importante Inconvénients
Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
cholestérol…)

16
Les inhibiteurs de protéases (4)
Amprénavir (agénérase…) et fos-amprénavir (Telzir…) associé au ritonavir Avantages
Puissance antivirale importante Peu de comprimés (fos-amprénavir)
Inconvénients Beaucoup de gélules (amprénavir) Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs modérément fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

17
Les inhibiteurs de protéases (5)Dans un futur proche…
Atazanavir associé au ritonavir Avantages
Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique
Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Ictère clinique (sans gravité)

Les traitements antirétrovirauxLes traitements antirétroviraux
Troisième caractéristiqueLes traitements antirétroviraux peuvent
être toxiques

19
Changement de corps (1) Gérard, 55 ans SIDA 1996 (pneumocystose) d4T, ddI, indinavir depuis 1997 efficace +++
reprise d ’une vie « normale » CD4: de 50 à 300/mm3 CV indétectable

20
Changement de corps (2)
2000 impression de « corps qui
change » bosse de bison perte des contours des fesses veines des membres très
apparente (fonte graisseuse)

21

22

23
Lipodystrophies (1) Modification de la répartition des graisses:
impression de « corps qui change » Lipo atrophie:
Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse)
Lipo hypertrophie bosse de bison accumulation de graisse abdominale

24
Lipodystrophies (2) Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif
pas de critère prédictif dose-dépendance
Traitements en cause: pas les non analogues nucléosidiques les analogues nucléosidiques :surtout d4T et ddI les IP ?

25
Lipodystrophies (3) Conduite-à-tenir
Pas de traitement spécifique (autre que chirurgie, Tt cosmétique)
Devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire
Beaucoup de progrès à faire...

26
Un mauvais début (1)
Mme R, 35 ans HIV +, OMS III CD4 = 250 3TC, AZT, nevirapine
J25: fièvre, éruption, myalgies
AST/ALT = 5N/4N

27
Un mauvais début (2) J33: Hépatite fulminante
Ictère Coma Hémorragies diffuses (TP =
10%)
STOP 3TC, AZT, NVP J38: décès

28
Hépatotoxicité des antirétroviraux: surtout névirapine
15% avec la nevirapine (transaminases > 5 N)
Plutôt immuno-allergique, car Corrélée à l’apparition d’un rash Précoce (< 8 semaines) Sans lien évident avec une hépatopathie préalable Pas toujours réversible (cas mortels) Plus fréquente si grossesse, si CD4 > 350

29
Un traitement qui fait mal (1) MR T, 57 ans, peintre Découverte tardive VIH+
CD4 = 50 CV = 100 000 copies Cachexie
d4T, ddI, efavirenz bonne efficacité initiale
(CD4 = 150 et CV < 200 à M3)

30
Un traitement qui fait mal (2)
M6 échappement Mauvaise observance CD4 = 70; CV = 200 000 Ne travaille plus (ne sent plus son pinceau) Ne dort plus (douleurs électriques jambes)
Clinique Abolition ROT Troubles sensitifs objectifs Amyotrophie

31
Neuropathies périphériques (1)
Essentiellement les analogues nucléosidiques ddI d4T
Favorisées par dénutrition neuropathie pré-existante autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

32
Neuropathies périphériques (2)
Clinique Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois
intenses, nocturnes) Décharges électriques, fourmis Abolition des réflexes ostéo-tendineux
Traitement Interruption du (des) neurotoxique(s)

33
Un traitement qui ne passe pas (1)
Mme Z, 25 ans diarrhée chronique cachexie anémie (Hb = 9 g/dl) CD4 = 250
AZT, 3TC, nelfinavir

34
Un traitement qui ne passe pas (2)
J7: arrêt de traitement car diarrhée +++, vomissementstraitement symptomatique inefficace
Reprise AZT, 3TC, nevirapine à J14
M2: Hb = 6 g/dl; GB = 500/mm3

35
Troubles digestifs « mineurs » (1) Corrélés à l ’observance et donc à l ’efficacité…
Diarrhée, Nausées = les IP, surtout: nelfinavir (30%) Amprénavir (30%) lopinavir (30%)

36
Troubles digestifs « mineurs » (2) Parfois accessibles au traitement
symptomatique lopéramide métoclopramide
Les premières semaines, surtout: penser à prévenir les patients,
« qu’ils tiennent bon ! »

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Les médicaments actuels
• Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques– AZT (zidovudine), d4T (stavudine), 3TC (lamivudine),
FTC (emtricitabine), ddI (didanosine), ABC (abacavir), TDF (ténofovir)
• Les non analogues nucléosidiques– NVP (névirapine) et EFV (efavirenz)
• Les antiprotéases– NFV (nelfinavir), LPV/r (Lopinavir-ritonavir) IDV
(indinavir), APV (amprénavir), SQV (saquinavir), ATZ (atazanavir)

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Le traitement idéal
• Efficacité– Charge virale indétectable à 6 mois
• Facilité de prise– Peu de comprimés– Peu de nombres de prises: une ou deux/j
• Peu d’effets secondaires– Court terme, tolérance immédiate– Long terme

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Pour faciliter les prises
• Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés
– Triomune (d4T-3TC-NVP)• 2 comprimés, 2 prises
– Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP)• 2 comprimés, 2 prises
– Atripla (TDF-FTC-EFV)• Augmentation des durées d’action des molécules:
administration possible en une seule prise par jour
– Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Les effets secondaires : résumé• Précoces (< 1 mois)
– Rash cutanés: surtout névirapine– Hypersensibilité: uniquement abacavir– Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases
• Précoces et tardif– Hépatites: surtout névirapine– Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI– Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT– Pancréatites: surtout didanosine– Coliques néphrétiques: uniquement indinavir– Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV
• Tardifs– Lipodystrophies: INTI, IP– Acidoses lactiques: INTI– Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Antiréverse transcriptase Inhibiteur de protéase
Analogues nucléosidique
Non nucléosidique
Efficacité AR +++ +++ +++
Effets secondaires - immédiats
« allergie », TD - neuropathie
Troubles neuro-psychiatrique,
TD, colique néphrétique
lipodystrophie
Toxicité tardive ++ ? ? +++ ?
Facilité de prise +++ +++ +/-
Risques de mutations rapides
+/- sauf épivir
+++ ++

Les
méd
icam
ents
du
SID
AAnalogues nucléosidiques ART
Zidovudine stavudine Abacavir didanosine Epivir
Efficacité AR ++ ++ +++ ++ ++
Effets secondaires- immédiats nausées,
vomissementsanémie,
leucopénie
réactionimmuno-allergique
Nausées, Vpancréatite
?
Toxicité tardive Myopathie Pancréatiteneuropathie
? neuropathie ?
Acidose lactiqueCytopathiemitochondriale
++
+++
+ + ? + ?++ ++
+++
Lipoatrophie + +++ + + +
Facilité de prise +++ +++ +++ + +++
Risques demutations rapides
+ ? + +/- +/- +++

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Anti-reverse transcriptases non nucléosidiques
Efavirenz Névirapine
Efficacité AR +++ ++(+)
Effets secondaires- immédiats - Troubles neuro-
psychiâtriques- Cutanée
- Cutanée- Hépatique
Toxicité tardive ? ?
Facilité de prise +++ +++
Risques demutations rapides
+++ croisée

Les
méd
icam
ents
du
SID
A
Inhibiteurs de protéase
Ataznavir + ritonavir
Indinavir ±
ritonavir
Ritonavir +
saquinavir
Agénérase +
ritonavir
Lopinavir +
ritonavir
Efficacité AR +++ +++ ? +++ ++ +++ ?
Effets secondaires - immédiats
Ictère TD, CN
sécheresse peau
TD,
Hyper-esthésies
TD,
hyper-esthésie
TD
Toxicité tardive +++ ? +++ ? +++ ? +++ ? +++ ?
Facilité de prise ++ 0 ou ++ +/- +/- ++
Mutations croisées ++ ++ ++ + ? + ?