Effets secondaires des antirétroviraux

DIU Bujumbura, 14 novembre 2011

Sarah Mattioni, Paris

Matthieu Revest, Rennes

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI]

Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage

Peu de comprimés (2/j) Pas d’intolérance digestive Formes combinées avec d’autres ARV

Inconvénients Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies

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Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages

Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV

Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation

Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2)

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3)

Stavudine (d4T, zerit…) Avantages

Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec d’autres ARV Bonne tolérance initiale

Inconvénients Risque majeur de neuropathie périphérique Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Très difficile à utiliser plusieurs années

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4)

Didanosine (ddI, videx…) Avantages

Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale

Inconvénients Risque important de neuropathie périphérique Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5)

Abacavir (ziagen…) Avantages

Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées

Inconvénients Risque de réaction d’hypersensibilité

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L’analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1)

Ténofovir (viread…) Avantages

Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de l’hépatite B

Inconvénients Interrogations sur la tolérance rénale à long terme

8

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI]

Nevirapine (viramune…) Avantages

Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme

Inconvénients Posologie progressive Risque de réaction allergique cutanée Risque d’hépatite allergique grave

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Toxicité cutanée Grade 1: érythème, prurit

Grade 2: rash maculo-papuleux diffus

Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération

Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives

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Que faire en cas de toxicité Grade 1: poursuite traitement

Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique)

Grade 3: arrêt de l’ARV en cause en poursuivant les autres

Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

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Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2)

Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages

Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Excellente tolérance long terme

Inconvénients Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants

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Les inhibiteurs de protéases (1) (IP)

Nelfinavir (Viracept…) Avantages

Ne se conserve pas au froid Inconvénients

Multiplicité des comprimés 2 ou 3 prises par jour Diarrhées et autres troubles digestifs parfois persistant Marge thérapeutique faible…

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Les inhibiteurs de protéases (2)

Indinavir (Crixivan…) associé au ritonavir Avantages

Puissance antivirale importante Seulement une à deux gélules d’indinavir matin et soir avec

une gélule de ritonavir matin et soir Inconvénients

Conservation du norvir à une température < 25°C Coliques néphrétiques: nécessité de boire au mois 2 à 3 litres

d’eau par jour Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du

cholestérol…)

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Les inhibiteurs de protéases (3)

Kaletra (association lopinavir-ritonavir) Avantages

Puissance antivirale très importante Inconvénients

Conservation à une température < 25°C Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du

cholestérol…)

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Les inhibiteurs de protéases (3)

Saquinavir associé au ritonavir Avantages

Puissance antivirale très importante Inconvénients

Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du

cholestérol…)

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Les inhibiteurs de protéases (4)

Amprénavir (agénérase…) et fos-amprénavir (Telzir…) associé au ritonavir Avantages

Puissance antivirale importante Peu de comprimés (fos-amprénavir)

Inconvénients Beaucoup de gélules (amprénavir) Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs modérément fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

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Les inhibiteurs de protéases (5)Dans un futur proche…

Atazanavir associé au ritonavir Avantages

Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique

Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Ictère clinique (sans gravité)

Les traitements antirétrovirauxLes traitements antirétroviraux

Troisième caractéristiqueLes traitements antirétroviraux peuvent

être toxiques

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Changement de corps (1) Gérard, 55 ans SIDA 1996 (pneumocystose) d4T, ddI, indinavir depuis 1997 efficace +++

reprise d ’une vie « normale » CD4: de 50 à 300/mm3 CV indétectable

20

Changement de corps (2)

2000 impression de « corps qui

change » bosse de bison perte des contours des fesses veines des membres très

apparente (fonte graisseuse)

21

22

23

Lipodystrophies (1) Modification de la répartition des graisses:

impression de « corps qui change » Lipo atrophie:

Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse)

Lipo hypertrophie bosse de bison accumulation de graisse abdominale

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Lipodystrophies (2) Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif

pas de critère prédictif dose-dépendance

Traitements en cause: pas les non analogues nucléosidiques les analogues nucléosidiques :surtout d4T et ddI les IP ?

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Lipodystrophies (3) Conduite-à-tenir

Pas de traitement spécifique (autre que chirurgie, Tt cosmétique)

Devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire

Beaucoup de progrès à faire...

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Un mauvais début (1)

Mme R, 35 ans HIV +, OMS III CD4 = 250 3TC, AZT, nevirapine

J25: fièvre, éruption, myalgies

AST/ALT = 5N/4N

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Un mauvais début (2) J33: Hépatite fulminante

Ictère Coma Hémorragies diffuses (TP =

10%)

STOP 3TC, AZT, NVP J38: décès

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Hépatotoxicité des antirétroviraux: surtout névirapine

15% avec la nevirapine (transaminases > 5 N)

Plutôt immuno-allergique, car Corrélée à l’apparition d’un rash Précoce (< 8 semaines) Sans lien évident avec une hépatopathie préalable Pas toujours réversible (cas mortels) Plus fréquente si grossesse, si CD4 > 350

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Un traitement qui fait mal (1) MR T, 57 ans, peintre Découverte tardive VIH+

CD4 = 50 CV = 100 000 copies Cachexie

d4T, ddI, efavirenz bonne efficacité initiale

(CD4 = 150 et CV < 200 à M3)

30

Un traitement qui fait mal (2)

M6 échappement Mauvaise observance CD4 = 70; CV = 200 000 Ne travaille plus (ne sent plus son pinceau) Ne dort plus (douleurs électriques jambes)

Clinique Abolition ROT Troubles sensitifs objectifs Amyotrophie

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Neuropathies périphériques (1)

Essentiellement les analogues nucléosidiques ddI d4T

Favorisées par dénutrition neuropathie pré-existante autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

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Neuropathies périphériques (2)

Clinique Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois

intenses, nocturnes) Décharges électriques, fourmis Abolition des réflexes ostéo-tendineux

Traitement Interruption du (des) neurotoxique(s)

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Un traitement qui ne passe pas (1)

Mme Z, 25 ans diarrhée chronique cachexie anémie (Hb = 9 g/dl) CD4 = 250

AZT, 3TC, nelfinavir

34

Un traitement qui ne passe pas (2)

J7: arrêt de traitement car diarrhée +++, vomissementstraitement symptomatique inefficace

Reprise AZT, 3TC, nevirapine à J14

M2: Hb = 6 g/dl; GB = 500/mm3

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Troubles digestifs « mineurs » (1) Corrélés à l ’observance et donc à l ’efficacité…

Diarrhée, Nausées = les IP, surtout: nelfinavir (30%) Amprénavir (30%) lopinavir (30%)

36

Troubles digestifs « mineurs » (2) Parfois accessibles au traitement

symptomatique lopéramide métoclopramide

Les premières semaines, surtout: penser à prévenir les patients,

« qu’ils tiennent bon ! »

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Les médicaments actuels

• Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques– AZT (zidovudine), d4T (stavudine), 3TC (lamivudine),

FTC (emtricitabine), ddI (didanosine), ABC (abacavir), TDF (ténofovir)

• Les non analogues nucléosidiques– NVP (névirapine) et EFV (efavirenz)

• Les antiprotéases– NFV (nelfinavir), LPV/r (Lopinavir-ritonavir) IDV

(indinavir), APV (amprénavir), SQV (saquinavir), ATZ (atazanavir)

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Le traitement idéal

• Efficacité– Charge virale indétectable à 6 mois

• Facilité de prise– Peu de comprimés– Peu de nombres de prises: une ou deux/j

• Peu d’effets secondaires– Court terme, tolérance immédiate– Long terme

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Pour faciliter les prises

• Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés

– Triomune (d4T-3TC-NVP)• 2 comprimés, 2 prises

– Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP)• 2 comprimés, 2 prises

– Atripla (TDF-FTC-EFV)• Augmentation des durées d’action des molécules:

administration possible en une seule prise par jour

– Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Les effets secondaires : résumé• Précoces (< 1 mois)

– Rash cutanés: surtout névirapine– Hypersensibilité: uniquement abacavir– Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases

• Précoces et tardif– Hépatites: surtout névirapine– Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI– Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT– Pancréatites: surtout didanosine– Coliques néphrétiques: uniquement indinavir– Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV

• Tardifs– Lipodystrophies: INTI, IP– Acidoses lactiques: INTI– Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Antiréverse transcriptase Inhibiteur de protéase

Analogues nucléosidique

Non nucléosidique

Efficacité AR +++ +++ +++

Effets secondaires - immédiats

« allergie », TD - neuropathie

Troubles neuro-psychiatrique,

TD, colique néphrétique

lipodystrophie

Toxicité tardive ++ ? ? +++ ?

Facilité de prise +++ +++ +/-

Risques de mutations rapides

+/- sauf épivir

+++ ++

Les

méd

icam

ents

du

SID

AAnalogues nucléosidiques ART

Zidovudine stavudine Abacavir didanosine Epivir

Efficacité AR ++ ++ +++ ++ ++

Effets secondaires- immédiats nausées,

vomissementsanémie,

leucopénie

réactionimmuno-allergique

Nausées, Vpancréatite

?

Toxicité tardive Myopathie Pancréatiteneuropathie

? neuropathie ?

Acidose lactiqueCytopathiemitochondriale

++

+++

+ + ? + ?++ ++

+++

Lipoatrophie + +++ + + +

Facilité de prise +++ +++ +++ + +++

Risques demutations rapides

+ ? + +/- +/- +++

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Anti-reverse transcriptases non nucléosidiques

Efavirenz Névirapine

Efficacité AR +++ ++(+)

Effets secondaires- immédiats - Troubles neuro-

psychiâtriques- Cutanée

- Cutanée- Hépatique

Toxicité tardive ? ?

Facilité de prise +++ +++

Risques demutations rapides

+++ croisée

Les

méd

icam

ents

du

SID

A

Inhibiteurs de protéase

Ataznavir + ritonavir

Indinavir ±

ritonavir

Ritonavir +

saquinavir

Agénérase +

ritonavir

Lopinavir +

ritonavir

Efficacité AR +++ +++ ? +++ ++ +++ ?

Effets secondaires - immédiats

Ictère TD, CN

sécheresse peau

TD,

Hyper-esthésies

TD,

hyper-esthésie

TD

Toxicité tardive +++ ? +++ ? +++ ? +++ ? +++ ?

Facilité de prise ++ 0 ou ++ +/- +/- ++

Mutations croisées ++ ++ ++ + ? + ?