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TOXON MANUEL DE TOXICOLOGIE lusage des chefs de projet Sites et Sols Pollus de lADEME

Direction de lIndustrie Dpartement Impacts et Sites pollus

Mars 2002

Toxon - Manuel de toxicologie

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Toxon - Manuel de toxicologie

Le prsent document a t labor par : Docteur Isabelle TRON et Odile PIQUET Observatoire Rgional de Sant de Bretagne (ORS Bretagne) 4, avenue Charles Tillon - CS 14235 - 35042 RENNES CEDEX Docteur Alain BAERT Centre antipoison CHU Pontchaillou - 2, rue Henri le Guilloux - 35033 RENNES CEDEX 9

En collaboration avec : Claude MOUTON, Ingnieur - Dpartement Impacts et Sites Pollus, ADEME Centre dAngers

Remerciements : Franck MAROT, Ingnieur - Dpartement Impacts et Sites Pollus, ADEME Centre dAngers.

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Toxon - Manuel de toxicologie

Prambule

Les actions des chefs de projet Sites et Sols Pollus sinscrivent pleinement dans le champ de la sant publique tant sur les aspects lis aux effets des polluants sur la sant humaine que sur la sant des travailleurs. Dans lvaluation dtaille des risques (EDR), dmarche retenue pour quantifier les risques sanitaires sur un site industriel pollu, le rsultat est exprim sous forme dun excs de risque individuel (ERI) ou dun indice de risque (IR) calculs partir de VTR (Valeurs Toxicologiques de Rfrence) tablies par des instances internationales le plus souvent anglo-saxonnes. Laccs aux VTR et plus largement aux effets des substances chimiques sur lorganisme humain suppose de consulter des bases de donnes toxicologiques de rfrence (disponibles sur internet pour la plupart dentre elles) ; cependant elles sont peu nombreuses et la pertinence de leurs donnes doit tre soigneusement value. Dans le domaine de la sant au travail les donnes toxicologiques de lINRS restent une ressource incontournable mais il existe dautres bases documentaires qui prsentent des avantages divers. Le manuel TOXON est un document pratique qui a pour unique ambition de donner aux chefs de projet Sites et Sols Pollus des notions gnrales en toxicologie et de les guider dans le choix dune base de donnes toxicologiques ainsi que dans la slection des VTR quels que soient leurs domaines dapplication.Claude Mouton Chef de Projet Sites et Sols Pollus

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PREAMBULE

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

CHAPITRE 1 : NOTIONS GENERALES EN TOXICOLOGIEIntroduction

. . .11

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 . .15

Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques

Principes gnraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Caractristiques de labsorption des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Principes de la distribution des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Elimination des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Biotransformation des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

Effets toxiques : Principes gnraux

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23

Caractristiques gnrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Cancrogense - Mutagense . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 Organes cibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Mcanismes daction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Facteurs lis lindividu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Interactions chimiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Effets seuil et effets sans seuil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Organes cibles

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

Lappareil respiratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Le foie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Les reins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 La peau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Loeil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 Le systme nerveux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 Le systme reproducteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Le systme cardio-vasculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43

Glossaire

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CHAPITRE 2 : LES BANQUES DE DONNEES TOXICOLOGIQUES DE REFERENCE DISPONIBLES SUR INTERNET : DESCRIPTION ET PRINCIPES DUTILISATION . . . . . . . . . . . .51Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 . . . . . . . . . . . . . . . .55

Les bases de donnes de lvaluation du risque sanitaire

Principes gnraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 IRIS : Integrated Risk Information System - http://toxnet.nlm.nih.gov . . . . . . . . . . . . . . . .56 RAIS : Risk Assessment Information System - http://risk.Isd.ornl.gov/rap_hp.shtml ITER : International Toxicity Estimates for Risk - http://www.tera.org/iter. . . . . . . . .60

. . . . . . . . . . . .63 . . .67

ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry - http://www.atsdr.cdc.gov INERIS : Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques

http://www.ineris.fr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

Ressource complmentaire IPCS INCHEM : The International Programme on Chemical Safety - http://www.inchem.org . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 Recommandations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

Les ressources utilisables pour lhygine et la scurit de lhomme au travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

Principes gnraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Les Fiches Toxicologiques de lINRS - http://www.inrs.fr/indexnosdoss.html Les Cartes Toxicologiques ICSCs (International Chemical Safety Cards)http://www.cdc.gov/niosh/ipcs/french.html . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79. . . . . . . . . . .77

NIOSH - Pocket Guide to Chemical Hazardshttp://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0000.html . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81

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HSDB : Hazardous Substances Data Bank - http://toxnet.nlm.nih.gov

. . . . . . . . . . . . . . .83

Les ressources complmentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Un grand portail : CHEMFINDER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Les fiches de donnes de scurit - MSDS (Material Safety Data Sheet) . . . . . . . .87 Dversement accidentel dune substance : GMU 2000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 CHEMINFO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Ractions chimiques dangereuses : Chemical Reactivity Worksheet . . . . . . . . . . . .92

Sigles

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CHAPITRE 3 : ORGANISMES DE REFERENCES DANS LE DOMAINE DE LA TOXICOLOGIE EN FRANCE . . . . . . . . . .95Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97

Organismes chargs de rpondre la demande davis ou de conseil . . . . . . . . . . . . .99 Centres antipoison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 Centres de toxicovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 Organismes chargs de la surveillance sanitaire, de la recherche sant - environnement et sant - travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Institut National de Veille Sanitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 Institut National de Recherche et de Scurit pour la prvention des accidents du travail et des maladies professionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 Ecole Nationale de la Sant Publique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 Observatoires Rgionaux de la Sant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 Organismes dtudes et de conseils en toxicologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques . . . . . . . . . . . . . . . .115 Association pour le Dveloppement, lEtude et le Conseil en Toxicologie . . . . .116 Association pour la Recherche en Toxicologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 Facult de Pharmacie de Nantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 Socit de Toxicologie Clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

ANNEXES

Annexe 1 : Classifications des substances cancrognes . . . . . . . . . . . . . . . .121 Annexe 2 : Ouvrages de rfrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127

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Toxon - Manuel de toxicologie

Chapitre 1 : Notions gnrales en toxicologie

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Introduction

L'objectif de ce chapitre est de fournir aux chefs de projet Sites et Sols Pollus, une synthse des donnes gnrales en toxicologie, ncessaires leurs activits. Ce chapitre s'appuie sur l'ouvrage de Frank C. LU 1 et sur le document Gestion des sites pollus 2 (pour la prsentation des effets seuil et des effets sans seuil). Sont abordes les diffrentes tapes de la prise en charge du toxique par lorganisme, les effets nfastes sur la sant et les facteurs pouvant les modifier et enfin les effets toxiques observs sur les organes cibles. Un glossaire situ en fin de chapitre permet de retrouver rapidement la dfinition des notions spcifiques voques dans le texte. Les termes du glossaire sont signals dans le texte par leur caractre en italique.

1 . FC. LU -TOXICOLOGIE Donnes gnrales, procdures dvaluation, organes cibles, valuation du risque - MASSON - 1992

2

. MATE - BRGM - INERIS, gestion des sites pollus, Juin 2000

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques.

Principes gnrauxDs lors quun organisme humain est expos un produit toxique, diffrentes phases se succdent. Elles vont varier selon les types de toxiques, mais dune manire gnrale, les lments suivants sont retenir :

Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain partir dumoment o ils ont t absorbs, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons.

Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont lis leur concentrationdans les organes cibles qui dpend de : la dose administre lors de lexposition l'absorption la distribution la fixation l'excrtion.

Les diffrentes tapes que sont absorption, distribution, fixation et excrtionsupposent le passage des molcules chimiques travers des membranes cellulaires, ce passage peut se faire selon diffrents mcanismes : Diffusion passive : le passage des molcules est li au gradient de concentration de part et d'autre de la membrane et la lipophilie. Filtration : les toxiques peuvent tre transports travers les pores des capillaires sanguins. Transport actif : il se caractrise par l'existence d'un transporteur qui coupl la molcule chimique permet son passage membranaire.

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Endocytose : dans ce passage, retrouv au niveau des alvoles pulmonaires, une cellule phagocytaire (phagocyte) englobe la molcule toxique et en assure la pntration dans lorganisme. La nature et lintensit des effets dun produit toxique dpendent de sa concentration au site daction. Ceci introduit la notion de dose efficace, diffrente de la dose administre tout en lui tant lie. Le toxique est distribu dans lorganisme, donc aux organes cibles, par le sang. Plus la concentration dans le sang sera leve plus lorganisme pourra retenir la substance toxique.

Caractristiques de labsorption des toxiquesTrois voies principales permettent l'absorption des toxiques : La voie digestive La voie pulmonaire La voie cutane

Voie digestiveEn gnral les toxiques pntrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments ou isolment. En dehors de produits particulirement caustiques, les effets ne se produisent qu'aprs absorption. Au niveau du tube digestif ce sont l'estomac et l'intestin (duodnum, intestin grle) qui sont les sites d'absorption principaux. Dans l'estomac les acides faibles, l'inverse des bases faibles, sont facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbes. D'autre part ce niveau, des phnomnes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb).

Voie pulmonaireLes toxiques absorbs ce niveau peuvent se trouver sous diffrentes formes : gaz, vapeurs de liquides volatils, arosols liquides et particules atmosphriques. Les alvoles respiratoires constituent le principal site d'absorption des voies respiratoires, en particulier pour les gaz (monoxyde de carbone, oxydes d'azote, dioxydes de soufre) et les vapeurs de liquides volatils (benzne, ttrachlorure de carbone). L'absorption est d'autant plus rapide que le gaz est soluble dans le sang. Les particules atmosphriques quant elles sont diffremment absorbes et limines en fonction de leur dimension.

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Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Le schma suivant rsume les diffrents niveaux d'absorption et d'limination des particules : Schma 1 : Absorption des particules selon leur taille

Nez

> 10m

Mouchage, ternuements Rhinopharynx Tube digestif

0,01m 10 m Trache, bronches, bronchioles