RHUMATISMES INFLAMMATOIRES

CHRONIQUES ET EMPLOI

Dr Grégoire CORMIER, rhumatologue, CHD Vendée

Jeudi 2 Avril 2015

I/ LA PHASE DOULOUREUSE

• Les arthrites sont douloureuses en phase aigüe essentiellement …

• Les synovites, les enthésites aussi

�Avec un retentissement physique : douleur, limitation fonctionnelle, asthénie …

� mais aussi psychologique (associé à une non reconnaissance des symptômes par l’entourage) : dévalorisation, repli sur soi …

La Polyarthrite Rhumatoïde

• Pathologie typique de « rhumatisme inflammatoire chronique », la plus fréquente en France, la mieux comprise au niveau physiopath’

• 1800; Beauvais: « goutte asthénique primitive » (1° description par Hippocrate)

• MAI• Fréquence = 0.5 %• Femme de 35 à 50 ans

Pourquoi et comment la PR

• Facteurs hormonaux : 4F/1H; pdt grossesse; pdt allaitement; hypoandrogénie ? CO et THS retarde

• Facteurs génétiques : type HLA DRB1 01 tjs retrouvé si sévère

• Facteurs environnementaux : agents infectieux, tabac; mode de vie ?

Membrane synoviale

Liquide synovial

Polyarthrite rhumatoïde

Inflammation de la membrane synoviale

Etat normal

Cartilage

Capsule

Pannus

Neutrophiles en quantité majoritaire

Majoritairement:

- lymphocytes T

- macrophages de la membrane synoviale

Minoritairement:

- Fibroblastes

- Cellules plasmatiques, endothéliales, dendritiques

Physiopathologie de la PRPhysiopathologie de la PR

– clinique : � début de la maladie à un âge jeune

� importance et diffusion de l’atteinte inflammatoire articulaire

� handicap fonctionnel élevé d’emblée

� signes extra-articulaires précoces

– biologique :� CRP et/ou VS très élevé,

� facteurs rhumatoïdes présents précocement et à titre élevé

� présence d’Ac anti-CCP +++

– radiologique : érosions articulaires précoces +++

– socio-économique : défavorisé, niveau d’études faible

Attention aussi aux atteintes extra articulaires

• par atteintes spécifiques : péricardite, par exemple

• augmentation du risque de lymphome de 2 à 3 fois par rapport à la population générale (corrélée à l’activité de la PR)

• véritable risque cardio-vasculaire indépendant dans la PR : artériosclérose, coronaropathie

• augmentation de la mortalité d’environ 2 fois par rapport à la population générale, surtout liée aux complications cardio-vasculaires

• handicap fonctionnel :– 4 à 15 fois / population générale– 25 % auront au moins une prothèse– perte d’emploi

� 35 à 50 % après 10 ans� 50 à 75 % après 20 ans

– corrélé au statut inflammatoire dans les 3 1ère années d’évolution, aux destructions articulaires après 8 ans d’évolution

• lésions articulaires radiologiques irréversibles apparaissent rapidement :– 40 % des patients < 6 mois ++++– 70 % des patients < 2 ans

Coût individuel et social

Inflammation Atteinte structuraleTemps

Handicap fonctionnel

PR et impact socio-professionnel

HAS. Guide ALD PR évolutive grave.

12

Travail à temps partiel

Travail à temps plein

Incapacité à travailler

Survenue d’une incapacité à travailler dans une cohorte de 148 patients présentant une PR, suivi 15 ans

Incapacité au travail liée à la PR (Eberhart, 2007)

• Taux d’incapacité à travailler :

- 30% des patients à 3 ans

- 40% des patients à 10 ans

- 60–90% des patients à 15-20

ans

100

20

60

0

80

40

90

10

30

50

70

1 2 3 4 5 6 157 8 9 10 11 12 13 140

Lacaille D. J Rheumatol 2005; 32 (72): 42-45. Puolakka K. Arthritis Rheum 2005; 52 (1): 36-41. Eberhardt K et al. J Rheumatol 2007; 34 (3): 481- 487.

13

Incapacité au travail liée à la PR : Revue (Burton, 2006)

Une médiane de 66% des sujets employés soufrant de PR ont subi une perte de productivité au travail liée à la PR dans les 12 derniers mois

La durée entre le diagnostiqc de PR et la probabilité de 50% d’être inapte au travail varient de 4,5 à22 ans.

Burton W, Morrison A, Maclean R, Ruderman E. Systematic review of studies of productivity loss due to rheumatoid arthritis. Occup Med (Lond). 2006 Jan;56(1):18-27. Epub 2005 Nov 11. Review.

14

Productivité au travail et PR

Auteur Critères évaluésMéthode de valorisation

(Capital humain)Résultats

A.Maetzel et al., 2004, Canada

Absentéisme [nombre d’heures de travail perdues] x [salaire horaire moyen]

$ canadiens 2004 : 2 098 $/6 mois 44,9% des coûts de la PR

E.Hallert et al., 2004, Suède

Absentéisme [N jours manqués eq. temps pleins] x [salaire journalier brut moyen temps plein]

€ 2004 : 8 726€/mois 70% des coûts totaux

K.Puolakka et al., 2006, Finlande

Absentéisme Capital humain € 2002 : 7 217 €/patient/an- 6 477€ pour les femmes - 8 443€ pour les hommes

J.Ruof et al., 2003, Allemagne

Absentéisme [N journées d’absence] x [salaire moyen brut] €2003 :11 193€/patient/an

PUOLAKKA K, KAUTIAINEN H, PEKURINEN M et al.: Monetary value of lost productivity over a five year follow up in early rheumatoid arthritis estimated on the basis of official register data on patients’ sickness absence and gross income: experience from the FINRACo trial. Ann Rheum Dis 2006; 65: 899-904.MAETZEL A, LI LC, PENCHARZ J, TOMLINSON G, BOMBARDIER C: The economic burden associated with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and hypertension: a comparative study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 395- 401.HALLERT E, HUSBERG M, JONSSON D, SKOGH T: Rheumatoid arthritis is already expensive during the first year of the disease (the Swedish TIRA project). Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1374-82.RUOF J, HULSEMANN JL, MITTENDORF T et al.: Costs of rheumatoid arthritis in Germany: a micro-costing approach based on healthcare payer’s data sources. Ann Rheum Dis 2003; 62: 544-9.

Les SPONDYLOARTHRITES

tendon

Fibrocartilage

Tissu osseux

Moëlle osseuse

Manifestations extra-articulaires

Manifestations extra-articulaires

� Manifestations oculaires : uvéite antérieure unilatérale

(jusqu’à 40%) - HLA B27+

pouvant se compliquer d’une baisse de l’acuité visuelle

� Manifestations digestivesInflammation asymptomatique

Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique

� Manifestations cutanées: psoriasis

Plus rarement: � Manifestations cardiovasculaires

• Insuffisance aortique

• Troubles de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire)

� Manifestations pulmonaires• Fibrose apicale

• Insuffisance respiratoire restrictive

L’emploi chez les patients atteints de SpA

Boonen A, van der Linden S. J Rheumatol Suppl. 2006 Sep;78:4-11

Données recueillies à partir de 14 études transversales☐ représente les données d’une étude rapportant 2 points de suivi fonction de la durée de la maladie

Pourcentage de patients avec un emploi en fonction de la durée de la maladie

Durée de la maladie (années)

% d

e pa

tient

s av

ec u

n em

ploi

F

f

L’influence du type de profession sur le non emploi des patients atteints de SpA Ax

Comparaison des courbes du taux de patients en empl oi pour une profession manuelle versus non manuelle

21Boonen A, et al. Ann Rheum Dis 2001;60:1033-9

Profession non manuelle

Profession manuelle

% d

e pa

tient

s re

stan

t en

activ

ité

Années d’activité professionnelle après le diagnosti c

Participation du travailleur avec SpA axiale Comparaison avec le reste de la population

• Employés : 1,1 - 1,3 x moins

que dans la population

• Incapacité au travail : 3,0 x

plus que dans la population

Statut professionnel

Arrêts de travail

Présentéisme

• Episode : 15-50%/an/travailleur (pop. 6-10%)• Jours : 6-22/an/travailleur (pop. 9-12)

• Diminution de la productivité de 8% (WLQ)• 1,9 heures toutes les 2 semaines pour

compenser

Boonen A. Nat Clin Pract Rheumatl 2006;2:546-53; Mau W, et al. J Rheumatol 2005;32:721-8 ; Boonen A, et al. Ann Rheum Dis

2010;69:1123-8

Les variables associées de façon indépendante à l’augmentation de la mortalité dans la SpA

Bakland G, et al. Ann Rheum Dis 2011 Nov;70(11):1921-5

OR p IC 95% OR

Augmentation CRP 2,68 <0,001 1,774 - 4,048

Utilisation peu fréquente AINS 4,35 0,002 1,753 - 10,771

Retard de diagnostic 1,05 0,026 1,006 -1,101

Incapacité de travail 3,65 0,008 1,400 - 9,506

II/ LES DEFORMATIONS SEQUELLAIRES

• Difficulté potentielle de maintien de l’emploi

• Adaptation de postes éventuelle

• Diminution du temps de travail

III/ LES RISQUES LIES AUX TRAITEMENTS

• Essentiellement des immuno-suppresseurs ou immuno-modulateurs;

• Que ce soient les corticoïdes, les DMARD (Methotrexate, Arava, Salazopyrine) ou les biothérapies (Anti TNF, Anti LT, LB, IL6, IL12 …)

Evolution spontanée de la PR

• Nécessité d’un diagnostic et de l’institution très précoce d’un traitement de fond à effet structural

• au stade initial (< 3 à 6 mois), la synovite inflammatoire est réversible et accessible au traitement de fond.

• Les intérêts d’un traitement de fond précoce sont multiples :diminue les symptômes cliniques rapidement

est efficace pour limiter la dégradation ostéo-cartilagineuse dès les 1er mois de la maladie

diminue l’handicap fonctionnel et la gravité àmoyen et long terme de la PR

diminue le sur-risque de mortalité

• Traitements de « fond » conventionnels (DMARDs)Méthotrexate (Novatrex, Imeth) : traitement de référenceEfficacité clinique et structurale ; diminue le risque cardio-vasculaire PO ou SC EI : digestifs, ins rénale, cutané, pulmonaire, infectieux

Léflunomide (ARAVA) : efficacité et EI comparables

Sulfasalazine (SZP) : efficacité et EI comparables

Réponse immune : innée (archaïque), puis adaptative (moderne)

Innée : immédiate (0 à 4h) mais rustique

reconnaissance de l’agent infectieuxpar Mf, polynucléaires, mastocytes, complément, NK

Adaptative : fine mais retardée (après 96h)reconnaissance des Ags par T et B naïves, présentés par dendritique (DC)� prolifération des T et B naïves dans les GGs

Entre 4h et 96h les ‘suspects’sont ‘rabattus’ vers les ganglions

Via complexes-immuns ou Monocytes

Via lymphocytes B

Via © dendritiques +++

• AG sur CPA � LT (CPA = φ, CD, LB)

• AG sur MHC II ( 80 % HLA DR1et/ou DR4)

• 2nd signal (cd 80/86-CD 28) / � CTLA 4

CTLA 4 + affin pour CD80 et CD 86

• LT reg CD 25+ CD 4+/ FOX P3

LT reg ↓ / PR

• LT →↑ IL2 et INFγ →↑ TH 1

• LB (CD20 / CD22)

• Plasmocytes ↑ Ig G FR + IgG citrulliné

citrulliné : ( vimentine, fibrinogène, cp, rA 33kd )

• AC →↑ TNFα (si AC +++ PR + sévère)

• LB = CPA ↔LT

• Costimulation LT help/ LB par TACI, Baff,

April

• Néovascul

• x SynoFibroLike →↑ MP et PG

• Destruction : MP, envahissement et ↑ OC /

cathepsine K

• TNF α,IL 1et IL 6 →↑Ig LB , x LT, φ, OC

et Foie

• M° adhésion vasc et chemokines (cxcl, ckl)

• Chemok = modification signalisation / jak

• → gène

Biothérapies : Structure des anticorps monoclonaux

humaine

Biothérapies : Structure des anticorps monoclonaux

humaine

• Protéines recombinantes : conception de protéines hybrides • Anticorps monoclonaux : les mab

– Remicade (Infliximab)

– Humira (Adalimumab)

– Cimzia (Certolizumab)

– Simponi (Golimumab)

– Mabthera (Rituximab)

– Roactemra (Tocilizumab)

• Protéines de fusion : les cept

– Enbrel (Etanercept)

– Orencia (Abatacept)

Efficacitéclinique

Efficacité

structurale

Un petit mot valant mieux qu’un long discours …

Souvenez vous les PR d’avant …:Alors qu’aujourd’hui, nos patientes vont beaucoup mieux !!!

• EI sérieux : Tendance à moindre risque pour Aba et IL1Ra

• Mettre scan p19

Revue Cochrane 2011 : par rapport au placebo

L

L

Revue Cochrane 2011 : par rapport au placebo

•Infections sévères : CTZ pegol : augmentation du risque OR = 3,51

•Tendance à l’augmentation avec TZC et à la diminution avec Aba

TUBERCULOSERisque réactivation tuberculose latente plutôt avec Ac

Souvent premiers mois

Formes extra-pulmonaires graves

Recherche antécédents tuberculose et traitement; exposition ; contage ; vaccination

Radio thorax

Tubertest : si > 5mm, traitement prophylactique

Rifam + Isoniazide 3 mois 3 semaines avant anti-TNFα

résultats ( ↘ 75% tuberculoses déclarées)

fréquence trt ( 30 % ?)

Observatoire RATIO 68% cas de BK avaient IDR <5mm

Quantiféron

Risque retrouvé dans tous les pays:–Suède: RR x 4–Corée du sud: RR x 30 si infliximab par rapport à la population générale (x 9 si PR sans anti-TNF)–Espagne: incidence TB•Pop générale: 21/100 000•PR sans anti-TNF: 95/100 000•PR avec infliximab: 1 893 / 100 000

Askling, Arthritis rheum, 2005. Seong, J Rheumatol, 2007. Gomez-Reino, Arthritis rheum, 2003.

Tubach, Arthritis rheum, 2009.

En France, observatoire RATIO publié en 2009 : 69 cas de tuberculoses:•61% formes extra-pulmonaires•41% disséminées•Microbiologie +: 63%•2 décès

Infections

• Varicelle dans l’enfance +/- sérologie

• Herpès récurrent / cystite / PNP …

• Penser aux infections opportunistes : bactériennes (listériose, nocardiose, salmonellose …), virales (zona, varicelle, CMV …), fongiques (Pneumocystose, aspergillose, cryptococcose …) voire parasitaire

Registre Français (Ratio):

- 27 cas de légionellose (25 % en réanimation) RR X 28– 4 listerioses– 4 nocardioses– 4 mycobactéries non tuberculeuses– 5 pneumocystoses– 3 aspergilloses– 2 cryptococcoses– 2 leishmanioses

Risque surtout avec infliximab et adalimumab vs etanercept: OR 13,3 et 17,1

Cf Thèse Vincent Guilloton sur risque infectieux / anti TNF / exposition professionnelle

Vaccins

• A vérifier au diagnostic de PR (ou SPA)

• Fièvre jaune à faire tôt ou arrêt Ttt

• Grippe tous les ans

• Rappel DTP / 10 ans

• Pneumocoque fortement recommandé par Prévenar 13 puis, à 8 semaines, Pneumo 23

Délais d’arrêt

Chirurgie Vaccins vivants atténués

IFX 4-8 semaines 1 mois ½ (et 3-4 semaines)

ADA 4-8 semaines 2 mois (et 3-4 semaines)

ETA 2-4 semaines 3 semaines (3-4 semaines)

RITUX 6 mois 6 mois (et 3-4 semaines)

ABA 2 mois 3 mois (et 3-4 semaines)

TOCI 1 mois 2 mois ½ (et 3-4 semaines)

Désir de procréation

Homme Femme

MTX 3 mois 1 mois

ARAVA Pas d’arrêt Au moins 4 mois

Anti TNF Aucun arrêtArrêt à la confirmation de la grossesse

RITUX 6 mois 6 mois

ABA 4 mois 4 mois

TOCI 3 mois 3 mois

CRAT - Centre de Référence sur les Agents Tératogènes

Impact d’adalimumab sur la perte de productivité dans la SpA Ax

Maksymowych W, et al. J Rheumatol 2010;37:385-92

Biothérapies / RIC / Travail

• Effet bénéfique des biothérapies sur le travail dans les RIC avec

– une baisse de l’absentéisme,

– une amélioration de la productivité,

– une possible diminution de la perte d’emploi

• Hétérogénéité des données

Biological treatment Control Mean Difference Mean Diff erence

Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Ra ndom, 95% CI IV, Random, 95% CI

Kavanaugh 2013 2.77 2.8 292 5.22 2.8 113 37.2% -2.45 [-3.06, -1.84]

Van der Heijde 2006 3.6 2.8 94 4.9 2.7 28 28.5% -1.30 [-2.45, -0,15]

Van Vollenhoven 2010 1.26 3.3 130 2.14 3.04 110 34.2% -0.88 [-1.68, -0.08]

Total (95% CI) 516 251 100.0% -1.58 [-2.66, -0.51]

Heterogeneity: Tau2 = 0.72; Chi2 = 10.16, df = 2 (P = 0.006); I2 = 80%

Test for overall effect: Z = 2.88 (P = 0.004)-4 0 4-2 2

Favours biologicals Favours control

Tubery A, et al. ACR 2014, poster 2526 et SFR 2014, poster Lu.04

Le tabac

• Augmentation de l’activité de la maladie• Altération fonctionnelle plus importante• Qualité de vie plus médiocre• Plus de lésions radiographiques• Probablement associé au statut HLA B27• Moindre réponse aux Ttt ?, élévation de

l’inflammation ?, activation aberrante des voies Wint ? …

• Mais amélioration de la maladie si arrêt du tabac ?

Ciurea et al. Joint Bone Spine 2013; 80:234-5

En CONCLUSION

• Risque de modification dans l’emploi (absence, perte, présentéïsme, temps partiel non voulu) net, réel, augmenté au fil des années.

• Liées aux douleurs puis aux séquelles.

• Amélioration grâce aux nouveaux traitements

• Mais risque infectieux à prendre en considération sous ces Ttt

Certaines professions étant de toute façon plus à risque