Psychotropes et grossesse

Christine Damase-Michel

Unité de renseignements « Médicaments, Reproduction, Grossesse et Allaitement »

Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance et d’Informations sur le médicament

Service de Pharmacologie, CHU Toulouse05 61 25 51 12

medrepro@cict.fr

2èmes journées nationales du PIC 20 Juin 2008

• Les femmes enceintes sont elles exposées aux psychotropes?

• Quelle information sur psychotropes et grossesse?

• Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?

Les femmes enceintes sont elles exposées aux

psychotropes?

PRESCRIPTION DE PSYCHOTROPES PRESCRIPTION DE PSYCHOTROPES PENDANT LA GROSSESSE PENDANT LA GROSSESSE

EN HAUTE-GARONNE?EN HAUTE-GARONNE?

• Étude de prescriptionÉtude de prescription sur 23 516 femmes enceintes et 69 150 femmes non enceintes (témoins)

• 819 766 lignes de prescription (CPAM de la Haute-Garonne)

• ObjectifObjectif : décrire et comparer les prescriptions de médicaments psychotropes, d’un point de vue quantitatif et qualitatif

Nombre de spécialités prescrites Nombre de spécialités prescrites pendant la grossessependant la grossesse

Nombre moyen de spécialités :Enceintes 8.8 7.6 [0 – 105]Témoins : 5.7 8.3 [0 – 217]

Répartition par classesRépartition par classes

Répartition des psychotropesRépartition des psychotropes

Catégories de risque des médicaments prescrits : enquête sur 1000 grossesses en Haute-Garonne

79,1

94,786,1

59,3

1,6

78,9

0

20

40

60

80

100

A B C D X I

catégorie de risque

pour

cent

age

de fe

mm

es

expo

sées

I. Lacroix, C. Damase-Michel, M. Lapeyre-Mestre, J.L. Montastruc. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet, 2000, 356: 1735-6.

Evaluation du médicament chez la femme enceinte

Le cercle vicieux de l’évaluation

Centre de CPAM PMI Diagnostic

anténatal

Recueil de données Recueil de données concernant la mère concernant le nouveau-né

Anonymisation desDonnées par le CESSI (CNAMTS)

1ere étude de faisabilité en Haute-Garonne EFEMERIS

Constitution de la base de données par croisement des données

107 IMG 13 769 nouveau-nés

13 217certificats 8°

jour

10 441certificats 9°

mois

Protection Maternelle et Infantile

Centre de diagnostic anténatal

10 144 naissances + 30 IMG

CPAM

11 500 femmes enceintes

11,3 ± 8,3 [0 à 76].Projet : 30 000

EFEMERIS

Prescription de médicaments psychotropes

  EFFECTIF %F. Marchetti,

1993

EFFECTIF TOTAL 10008 100% 14 778

PSYCHOTROPES 600 6,0% 3,5%

Antipsychotiques (N05A) 77 0,8% 0,6%

Antidépresseurs (N06A) 197 2,0% 0,1%

Anxiolytiques / Hypnotiques

Benzodiazépines (N05BA, N05CD) 335 3,3% 3,0%

Autres (N05BB, N05BC, N05BD, N05BE, N05BX) 130 1,3%

hydroxyzine 96 1,0%

étifoxine 24 0,2%

méprobamate 14 0,1%

buspirone 1 0,0%

captodiame 1 0,0%

Antipsychotiques  EFFECTIF %

Antipsychotiques (N05A) 77 0,8%chlorpromazine 28 0,3%

sulpiride 26 0,3%

halopéridol 11 0,1%

cyamémazine 7 0,1%

amisulpride 3 0,0%

olanzapine 3 0,0%

lithium 2 0,0%

risperidone 2 0,0%

zuclopenthixol 2 0,0%

loxapine 1 0,0%

pipotiazine 1 0,0%

tiapride 1 0,0%

veralipride 1 0,0%

Antidépresseurs  EFFECTIF %

Antidépresseurs 197 2,0%paroxétine 49 0,5%

citalopram 44 0,4%

fluoxétine 32 0,3%

amitriptyline 31 0,3%

sertraline 18 0,2%

venlafaxine 10 0,1%

clomipramine 9 0,1%

miansérine 5 0,0%

tianeptine 5 0,0%

mirtazapine 3 0,0%

fluvoxamine 2 0,0%

milnacipran 2 0,0%

trimipramine 2 0,0%

dosulepine 1 0,0%

imipramine 1 0,0%

maprotiline 1 0,0%

Benzodiazépines  EFFECTIF %

Benzodiazépines 335 3,3%

bromazépam 165 1,6%

alprazolam 57 0,6%

prazépam 36 0,4%

diazépam 32 0,3%

clorazépate potassique 26 0,3%

oxazépam 16 0,2%

lorazépam 12 0,1%

lormetazépam 8 0,1%

clobazam 7 0,1%

nordazépam 6 0,1%

clotiazépam 5 0,0%

loflazépate d’éthyle 4 0,0%

loprazolam 4 0,0%

flunitrazépam 3 0,0%

Périodes de grossesse

Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3

  Effectif % Effectif % Effectif %

PSYCHOTROPES 373 3,7% 228 2,3% 168 1,7%

Antipsychotiques 65 0,6% 24 0,2% 11 0,1%

Benzodiazépines 179 1,8% 137 1,4% 93 0,9%

Antidépresseurs 166 1,7% 64 0,6% 35 0,3%

Périodes de grossesse

Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3

  Effectif % Effectif % Effectif %

Benzodiazépines (N05BA, N05CD) 179 1,8% 137 1,% 93 0,9%

bromazépam 81 0,8% 64 0,6% 43 0,4%

alprazolam 43 0,4% 16 0,2% 8 0,1%

prazépam 19 0,2% 16 0,2% 10 0,1%

clorazépate potassique 16 0,2% 11 0,1% 5 0,0%

lorazépam 7 0,1% 7 0,1% 3 0,0%

lormetazépam 7 0,1% 3 0,0% 2 0,0%

diazépam 6 0,1% 14 0,1% 18 0,2%

clobazam 5 0,0% 4 0,0% 3 0,0%

nordazépam 5 0,0% 1 0,0% 0 0,0%

oxazépam 4 0,0% 6 0,1% 9 0,1%

Loflazépate d’éthyle 4 0,0% 1 0,0% 0 0,0%

clotiazépam 3 0,0% 1 0,0% 1 0,0%

loprazolam 3 0,0% 1 0,0% 0 0,0%

flunitrazépam 2 0,0% 2 0,0% 0 0,0%

Quelle information sur psychotropes et grossesse?

Quel libellé pour la rubrique «grossesse» du Vidal?

• Absence de libellé

• Libellé proposé par le laboratoire

• Libellé revu par le groupe « reproduction, grossesse et allaitement » de l’AFSSAPS

Contre-indiqué DéconseilléPréférable, par prudence, d’éviter Envisageable Peut être utilisé

E0 EM (ou E?)

HO(+) I(+) I(+)HO(-) I(-) IIH ? II III

HM(+/-) III IIIHM(+) IV IV

• Contre-indiqué : Effet malformatif ou foetotoxique prouvé dans l’espèce humaine

• Déconseillé : suspicion d’effet nocif à confirmer ou infirmer• Préférable, par prudence, d’éviter : Absence d’éléments

inquiétants : données parcellaires• Envisageable : utilisation possible au vue de la qualité des

données humaines• Peut être utilisé : niveau d’utilisation le plus sûr

http://agmed.sante.gouv.fr/les cahiers de l’AFSSAPS

Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?

Risque

Naturel Médicament

Pathologie

Exposition

Durée d’exposition Durée de Prise

Embryopathie due à l ’exposition aux rétinoïdes

isotretinoine (Roaccutane®) : contraception pendant et 1 mois après arrêt

acitrétine (Soriatane®) : contraception pendant et 2 ans après arrêt

J 12

J 60

J 0

J 240

Périodes de Risque

J 12

J 60

J 0

J 240

Périodes de Risque

J 12

J 60

J 0

J 240

Périodes de Risque

Grossesse• Valproate :

• DEPAKINE®, DEPAKOTE®, DEPAMIDE®, MICROPAKINE®

Risque malformatif x2 à 5 /population générale

2% à 3% des casFacteur de risque : dose>1g/jPériode critique : 4 à 6SA

Embryopathie au Valproate Dysmorphie faciale

• Hypoplasie de l’étage moyen: 60%• Narines antéversées avec ensellure

nasale large ou plate: 50%• Anomalies modérées des oreilles

(46%)• Philtrum long et convexe (43%)• Epicanthus (30%)• Bosses frontales marquées et

rapprochées (17%)

J 12

J 60

J 0

J 240

Périodes de Risque

Adab, N, 75 2004 pp 1575-1583 The longer term outcome of children born to

mothers with epilepsy

Figure 1. Distribution of VIQ according to monotherapy drug exposure in utero compared to the expected score in the general population. The WISC is an age standardised test which has been administered to a large representative sample of the UK general population, allowing norms to be determined from the results. The scales have a mean of 100 and SD of 15, and the expected distribution in the normal population is shown at the far left.

Acide valproïque DEPAKINE

J 240

Périodes de Risque

J 60

J 0

- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage

Toxicité directe

J 240

Périodes de Risque

J 60

J 0

- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage

Toxicité directe

• Insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale, transitoire ou définitive pouvant entraîner la mort

• Constriction in utero du canal artériel pouvant entraîner : – une mort fœtale in utero– une insuffisance cardiaque et/une hypertension

artérielle pulmonaire parfois mortelle

Toxicité DirecteAINS fin de grossesse

CI à partir du 6ème mois de grossesse

Ce médicament est-il anti-

inflammatoire?

0

50

100

150

200

250

OUINON

Une majorité de femmes ne considère pas aspirine et ibuprofène comme des anti-inflammatoires

Possibilité de prise au 3ème trimestre

0

50

100

150

200

250 OUINONne sait pas

13% 11% 6%

Plus d ’une femme enceinte sur 10 ne sait pas qu’il ne faut pas utiliser aspirine ou ibuprofène en fin de grossesse

J 240

Périodes de Risque

J 60

J 0

- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage

Toxicité directe

Syndrome d’imprégnation (1):

• Sédatifs : – benzodiazépines « floppy infant syndrom »

Forme modérée• Hypotonie axiale, baisse de réactivité• Somnolence• Troubles de la succion• Mauvaise courbe pondérale• Troubles de la thermorégulation

• Forme sévère• Dépression respiratoire• Apnée

“NENUPHAR”• 55 nouveau-nés inclus de Juin 2000 à Decembre 2002 au CHU de

Toulouse

54,5 52,7

40

21,8 20

14,5 12,7 12,7

7,3 5,5 5,5 3,60

0

10

20

30

40

50

60

Drugs

Perc

enta

ge o

f new

born

s

Lacroix I, Hurault C, Saivin S, Raoul V, Berrebi A, Souchet E, Desboeuf K, Montastruc JL, Damase-Michel C. Prenatal exposure to psychoactive substances: results of NENUPHAR study, Therapie. 62 : 177-83, 2007.

“NENUPHAR”

• Nouveau-nés exposés aux benzodiazepines:

• 50% des nouveau-nés exposés aux benzodiazepines ont des signes respiratoires.

63,3

5046,7

43,340

36,7

23,3

13,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Symptoms

Per

cen

tage

of

new

bor

ns

Syndrome d’imprégnation(2):

• Antidépresseurs : – IRS : hyperexcitabilité et de troubles du tonus.

souvent transitoire, peu sévère et de courte durée, dans les premiers jours de vie.

– Imipraminiques : symptômes néonatals, le plus souvent transitoires et peu sévères, dans les premiers jours de vie : détresse respiratoire, hyperexcitabilité, troubles du tonus, ralentissement du transit et/ou d’une sédation du nouveau-né

Syndrome d’imprégnation(3):

• Neuroleptiques : – symptômes de type extrapyramidal et/ou

atropinique dans les premiers jours de vie : hypertonie, trémulations, troubles respiratoires, distension abdominale.

Syndrome d’imprégnation(4)

• Valproate :– Thrombopénies, diminution du fibrinogène,

hypoglycémies

• Phenobarbital, carbamazepine, phenitoïne: – hémorragies néonatales précoces, dues à

l’effet inducteur enzymatique qui diminue les facteurs vitamine K-dépendants du nouveau-né

J 240

Périodes de Risque

J 60

J 0

- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage

Toxicité directe

Substances concernées

• Opiacés:– Héroïne, Méthadone, Subutex°, Codéine…

• Cocaïne• Barbituriques• Benzodiazépines• Alcool

Principalement celles qui entraînent des pharmacodépendances

Syndrome de sevrage néonatal Signes cliniques

• Troubles neurologiquesPleurs importants, Cris aigus, Hyperactivité, Hypertonie, Tremblements, Convulsions, Insomnies…

• Troubles digestifs Troubles succion, Diarrhées, Vomissements

risque de déshydratation, perte de poids

• Troubles respiratoiresTachypnée, Apnées, Cyanose

• Troubles générauxFièvre, Hypersudation, Bâillement, Eternuements

Syndrome de sevrage néonatal

• Facteurs modifiant l’apparition ou l’intensité du syndrome de sevrage

– Polytoxicomanie ou polymédicamentation• Benzodiazépines: le risque, la sévérité,

retarde le syndrome de sevrage• Alcool: risque de convulsions

– Prématurés• Symptômes moins sévères car élimination plus

lente

Diagnostic

• Association signes neurologiques, digestifs et respiratoires.

• Alternance sommeil/pleurs

Recherche toxiques urinaires

Utilisation de scores

Score de Finnegan

Traitement de substitution pendant la grossesse: effets de la

buprénorphine (Subutex°) sur la femme enceinte et le

nouveau-né.I. Lacroix1, A. Berrebi2, D. Garipuy3, L. Schmitt4, M. Lapeyre-

Mestre1, J.L. Montastruc1, C. Damase-Michel1.(1) CEIP de Toulouse, Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Hôpitaux de

Toulouse(2) Service de gynécologie-Obstétrique, CHU de Toulouse(3) Centre de soins aux toxicomanes « Passage », Toulouse(4) Centre de soins aux toxicomanes, CHU de Toulouse

Lacroix I., Chaumerliac C., Berrebi A., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L., Damase-Michel C. Buprenorphine in pregnant opioid-dependent women : first results of a prospective study. Addiction, 99 : 209-14, 2004.

Objectifs

• Comparer les effets du Subutex° à ceux de la Méthadone° sur le nouveau-né (hypotrophie, malformations, pathologies néonatales …).

• Comparer les évènements obstétricaux survenant en cours de grossesse (IVG, IMG, MAP, mort in utero …).

Méthode • Participants:

– Maternité La Grave, CHU de Toulouse.– Maternité, Hôpital Jeanne de Flandre, CHU de

Lille.– Centres de soins aux toxicomanes de la région

Midi-Pyrénées (Centre Dide à Toulouse, Centres de Cahors, Albi, Auch et Montauban).

– Réseau ville-Hôpital « Passages », Toulouse.

• Population:

– Femmes enceintes traitées par Subutex° ou Méthadone° (inclusion avant la fin du huitième mois de grossesse).

Résultats

• Nombre de femmes incluses entre 2000 et 2006:– 90 femmes sous Subutex°– 45 femmes sous Méthadone°

• Age moyen:– Subutex° 30 ± 4,5 ans [20-42] – Méthadone° 31,9 ± 4,8 ans [22-43]

Consommations au cours de la grossesse

PRODUITS GROUPE « MÉTHADONE »

NOMBRE DE FEMMES (%)

GROUPE « SUBUTEX »NOMBRE DE FEMMES

(%)

p

CANNABIS

HEROINE

ALCOOL +++

COCAINE

ECSTASY, AMPHETAMINE

LSD

26 (57,8%)

20 (44,4%)

6 (13,3%)

5 (11,1%)

2 (4,4%)

1 (2,2%)

38 (42,2%)

15 (16,7%)

15 (16,7%)

3 (3,3%)

2 (2,2%)

1 (1,1%)

NS

0,0005

NS

NS

NS

NS

Consommations au cours de la grossesse

• Médicaments psychotropes

CLASSE DE MEDICAMENTS

GROUPE « MÉTHADONE »

NOMBRE DE FEMMES (%)

GROUPE « SUBUTEX »

NOMBRE DE FEMMES (%)

BENZODIAZEPINES

ANTIDEPRESSEURS

NEUROLEPTIQUES

ANTIEPILEPTIQUES

25 (55,6%)

3 (6,7%)

3 (6,7%)

3 (6,7%)

45 (50%)

6 (6,6%)

5 (5,6%)

3 (3,3%)

Déroulement de la grossesse• Complications obstétricales plus fréquentes dans le

groupe « Subutex° » (50% des femmes versus 29%, p=0,02).

COMPLICATIONS OBSTETRICALES LES PLUS FREQUENTES

GROUPE « METHADONE° »

NOMBRE DE FEMMES

GROUPE « SUBUTEX° »

NOMBRE DE FEMMES Menace d’accouchement prématuré Retard de Croissance Intra-utérin Métrorragies Hypertension artérielle

3 (6,7%)

3 (6,7%)

2 (4,4%)

0

13 (14,4%)

3 (3,3%)

3 (3,3%)

2 (2,2%)

Issues de grossesse

ISSUE GROUPE « METHADONE° »

NOMBRE/45

GROUPE « SUBUTEX° » NOMBRE/90

Naissance enfant(s) vivant(s)

Fausse Couche Spontanée

Interruption Volontaire de Grossesse

Interruption Médicale de

Grossesse

Mort Intra-utérine (MIU)

40

1 1 1 2

85 (1 grossesse

gémellaire) 2 2 1 1

Nouveau-nésSEXE GROUPE

« METHADONE° » POURCENTAGE

(NOMBRE)

GROUPE « SUBUTEX° »

POURCENTAGE (NOMBRE)

F

M

52,5% (21)

47,5% (19)

49,4% (42)

50,6% (43)

GROUPE

« METHADONE° » GROUPE

« SUBUTEX° » Poids (g) Taille (cm) Périmètre crânien (cm) Prématurés nbre (%)

2892 ± 506 [1440-3920]

47,6 ± 2,5 [39-51]

33,3 ± 1,9

4 (10%)

2731 ± 634 [1200-3940]

47,1 ± 3 [38-52]

33,1 ± 1,9

16 (18,8%)

Malformations

• Méthadone° 2 cas (4,4%)– Polymalformation– Achondroplasie (MIU)

• Subutex° 5 cas (5,7%)– Déviation de la cloison nasale + cou court – Appendice prétragien – Malformation faciale – Laparoschisis – Anomalies majeures des 4 membres et de l’appareil

urinaire (IMG)

Syndrome de sevrage

• Fréquence : « plus élevée sous méthadone »

– Méthadone°: 25/40 (62,5%)– Subutex°: 35/85 (41,2%)

• Délai d’apparition:– Méthadone°: 2 ± 1,8 jours (qq heures à 8 jours)

– Subutex°: 2,8 ± 1,9 jours (qq heures à 7 jours)

• Nécessité d’un traitement:« plus fréquente sous méthadone »

– Méthadone°: 21/25 (84%)– Subutex°: 20/35 (57%)

}p=0,03

}p=0,03

Syndrome de sevrage

• Substances consommées en fin de grossesse:

AUTRES SUBSTANCES

SYNDROME DE SEVRAGENON OUI

p

ALCOOL

CANNABIS

HEROINE

BENZODIAZEPINE

6 5

14 21

5 19

15 16

NS

NS

0,0007

NS

Plus de consommation d’héroïne dans le groupe Méthadone°

Conclusion

• Importance de la consultation préconceptionnelle

• Privilégier la monothérapie si possible

• Prévenir l’équipe pédiatrique pour améliorer la prise en charge du nouveau né

• Evaluation du risque– Données intrinséques :

• Les données cliniques évoluent avec le temps

– Données extrinséques : • Chaque cas est particulier…

– Utiliser des sources d’informations fiables

05 61 25 51 12

medrepro@cict.fr

www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr

www.bip31.fr

Unité « médicament grossesse et allaitement » CRPV Midi-Pyrénées