Fertilité, grossesse, allaitement et état de santé des ... · santé des nouveau-nés chez les...

Correspondances en Onco-hématologie - Vol. VI - n° 2 - avril-mai-juin 201192

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Grossesse et hémopathies malignes

Fertilité, grossesse, allaitement et état de santé des nouveau-nés chez les patient(e)s souffrant de LMC-PC et traité(e)s par inhibiteurs de la tyrosine kinase Recommandations du groupe Fi-LMCFertility, pregnancy, feeding and new-borns health in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors Group Fi-LMC guidelines

A. Guerci-Bresler1, F. Huguet2, L. Legros3, F. Maloisel4, D. Réa5

1. Service d’hématologie et de médecine interne,

hôpital de Brabois, Vandœuvre-Lès-Nancy.

2. Service d’hématologie, hôpital Purpan, Toulouse.

3. Service d’hémato-logie clinique, hôpital de

l’Archet, Nice.4. Département d’héma-

tologie-oncologie, hôpital civil, Strasbourg.

5. Service des maladies du sang, hôpital Saint-

Louis, Paris.

Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) a été révolutionné par l’avènement des inhibiteurs de la tyrosine

kinase BCR-ABL dont le pionnier, l’imatinib mésy-late (IM), demeure le chef de file de cette nouvelle classe médicamenteuse. Cette hémopathie, dont l’évolution naturelle est la transformation aiguë au pronostic redoutable, n’est plus considérée comme inéluctablement fatale, dès lors qu’un contrôle optimal de la maladie est obtenu et sous réserve d’un traitement à vie. Ces résultats spectaculaires ont profondément modifié la prise en charge des

patient(e)s et les médecins font face à de nouvelles demandes. Même si l’âge médian des patient(e)s au diagnostic de LMC se situe aux alentours de la soixantaine, 10 % des sujets sont, au diagnostic, des personnes en âge de procréer dont certaines ont ou auront un projet parental. La problématique n’est pas la même chez l’homme et chez la femme. La principale difficulté réside chez les femmes car les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ont une téra-togénicité certaine. Leur impact sur la fertilité est mal connu et l’interruption thérapeutique expose à la rechute de l’hémopathie. En revanche, la situation

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» Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) représentent aujourd’hui le traitement de première ligne, voire de phases plus avancées, de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Leur efficacité et leur tolérance permettent d’envisager une survie prolongée sans retentissement majeur de la maladie. Dans ces conditions, la demande d’accès à la parentalité s’accroît. Cette problématique s’inscrit dans un contexte épidémiologique particulier, puisque, si l’incidence de la pathologie reste constante, sa prévalence augmente avec l’amélioration du pronostic.

» Une étude descriptive sur les pratiques françaises est analysée au regard des données de la littérature relatives à l’impact des différents ITK sur la fertilité féminine et masculine ainsi que sur le devenir des grossesses. Des recommandations pratiques face à un projet parental au sein d’un couple dont l’un des futurs parents est traité par ITK dans le cadre d’une LMC sont proposées.

Mots-clés : Leucémie myéloïde chronique – Inhibiteurs de la tyrosine kinase – Fertilité – Grossesse.

The tyrosine kinase inhibitors (TKI) are now the first line therapies of chronic or accelerated phase chronic myelogenous leukemia (CML). They have demonstrated efficacy by increasing survival and improving the life expectancy and the quality of life of patients with CML. As a result, the desire to parent children increases for patients of child-bearing age and the physicians are more frequently asked for advice regarding the management of treatment in order to conceive. This problem appears in a particular epidemiological context, because, if the incidence of the pathology remains constant, its prevalence increases with the prognostic’s improvement. A descriptive study on the French practices is analyzed towards the data of the literature relative to the impact of the various TKI on the female and male fertility as well as to the pregnancy outcome. In case of a parental project within a couple in which one parent is on TKI for CML practical guidelines are proposed.

Keywords: Chronic myeloide leukemia – Tyrosine kinase inhibitors – Fertility – Pregnancy.

Correspondances en Onco-hématologie - Vol. VI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 93

Fertilité, grossesse, allaitement et état de santé des nouveau-nés chez les patient(e)s souffrant de LMC-PC et traité(e)s par inhibiteurs de la tyrosine kinase

Recommandations du groupe Fi-LMC

est moins complexe pour les couples où l’homme est atteint de LMC, le traitement par ITK pouvant être maintenu chez ce dernier.

Expérience française : étude descriptive

L’étude rétrospective présentée ici a été menée de façon à recenser tous les événements survenus lors de la prise en charge thérapeutique de patient(e)s traité(e)s pour une LMC par un ITK de première (ITK1) ou de deuxième (ITK2) génération. Les centres ont été contactés par l’intermédiaire d’une adresse électronique et, si besoin, par téléphone pour compléments d’informations. Le recueil des données s’est fait à l’aide d’un fichier Excel transmis à chaque médecin. Trente-quatre centres ont été sollicités et 22 ont répondu.

Grossesse chez les conjointes de patients traitésPour les patients traités, il n’y a pas eu, sauf dans 2 centres, de congélation systématique de sperme. Trente-sept procréations masculines ont été recen-sées, dont 28 sous imatinib (Glivec®), 2 sous nilotinib (Tasigna®) et 1 sous dasatinib (Sprycel®) [les 6 autres grossesses ont été obtenues par procréation avec du sperme cryopréservé avant le début du traitement].Dans tous les cas, le traitement a été maintenu avant la conception, à l’exception du cas sous dasatinib, arrêté par le patient lui-même 15 jours avant la conception. La conception a été médicalement assis-tée dans 6 cas, à partir de sperme cryopréservé avant le début du traitement. La grossesse a été menée à terme dans tous les cas avec la naissance d’enfants normaux. Dans 2 autres cas de patients sous imatinib, une fausse couche a été observée à 4 semaines de grossesse et un couple a souhaité une interruption volontaire de grossesse (IVG) car celle-ci n’était pas désirée.

Grossesse chez les patientes traitéesSept des 22 centres ayant répondu ont rapporté des grossesses : 18 grossesses en tout, dont 16 chez des patientes traitées par imatinib et 2 chez des patientes traitées par nilotinib.

Les grossesses “accidentelles“Huit grossesses ont été “accidentelles“ ; 6 sous imatinib et 2 sous nilotinib. Seules 2 grossesses ont été menées à terme avec un enfant normal, l’une sous imatinib et l’autre sous nilotinib. Lors de la première grossesse, l’exposition a été de 15 jours et le relais a été pris par

interféron (IFN) non pégylé pendant la grossesse. Concernant la deuxième grossesse, après une expo-sition d’environ 3 semaines au nilotinib, il n’y a pas eu de relais thérapeutique pendant la grossesse après l’arrêt de l’ITK2.Une interruption thérapeutique de grossesse (ITG) a été réalisée dans tous les autres cas. Dans 1 des 2 cas traités par nilotinib, une ITG a été programmée car l’écho graphie précoce avait mis en évidence un omphalocèle, alors que la patiente aurait souhaité mener à terme la grossesse. L’exposition estimée à l’ITK2 était de 3 semaines avec un relais thérapeutique par IFN non pégylé. Pour les grossesses survenues sous imatinib, l’exposition moyenne au traitement était comprise entre 2 et 10 semaines. Aucune anomalie fœtale n’a été notée.

Les grossesses “planifiées”Dix grossesses ont été planifiées avec, dans tous les cas, arrêt du traitement avant la conception. Toutes ces grossesses ont été menées à terme avec des enfants normaux, à l’exception d’un cas de grossesse gémellaire dans le cadre d’une conception médicalement assistée, avec accouchement prématuré. Les 2 enfants prématu-rés à 25 semaines de grossesse sont âgés actuellement de 2 ans et ont un développement tout à fait normal.Dans 5 cas, compte tenu d’une réponse moléculaire majeure ou complète au moment de la conception et d’une stabilité de cette réponse pendant la grossesse, aucun traitement n’a été mis en place pendant la gros-sesse. Trois grossesses normales à terme ont été menées sous IFNα-2a pégylé seul et 2 sous IFN non pégylé.

Impact des traitements de la LMC-PC sur la fertilité masculine et féminine

Patient(e)s traité(e)sNous traiterons ici essentiellement l’imatinib. Les don-nées concernant les ITK de deuxième génération sont modestes.

L’imatinib mésylateLa spermatogenèse fait intervenir un processus de différenciation cellulaire aboutissant au spermato-zoïde en passant par le gonocyte, la spermatogonie, le spermatocyte et la spermatide. Plusieurs familles de tyrosine kinase (TK) sont impliquées dans la spermato-genèse : la famille Src kinase, le groupe Fps/Fes et Fer (Fes-related protein), le récepteur c-Kit et son ligand SCF, et le récepteur PDGFR et son ligand PDGF. Chez le rat, Fer apparaît comme un signal majeur de maturation




des spermatides sans toutefois que son invalidation n’entraîne une altération dans les spermatogonies. Cette constatation suggère une action redondante des 3 familles limitant l’impact des modifications de l’une d’entre elles (1, 2). Les TK inhibées par l’IM, c-Kit et PDGFR sont particulièrement importantes pour la spermato-genèse. Schématiquement, le couple PDGFR/PDGF est essentiel au développement des cellules de Leydig et à la synthèse de testostérone, et le couple c-Kit/SCF l’est au développement des cellules germinales, dont il régule la migration, la prolifération et la survie. Ils contribuent à la formation du pool des cellules souches des sper-matogonies. C-Kit est également exprimé sur les sper-matogonies différenciées et les spermatocytes. Seules les spermatogonies indifférenciées c-Kit négatives sont douées de la capacité de régénération. L’activité de c-Kit, porté par les cellules de Leydig, est régulée durant la vie fœtale et adulte en cours de développement (2-6). Or, c-Kit et PDGFR sont une cible de l’IM. Un impact des ITK sur la spermato genèse est donc attendu. Celui-ci a été démontré dans diverses espèces animales.Chez l’homme, peu de données sont disponibles concernant les effets de l’IM sur la fertilité. Un cas ponctuel d’oligospermie a été rapporté (7). Le Centre d’études et de conservation des œufs et du sperme (CECOS) de Strasbourg (8) a réalisé un spermogramme chez 10 patients avant traitement par IM, avec une surveillance à 6 mois de traite-ment (n = 10), à 12 mois (n = 8), à 18 mois (n = 5) et à 24 mois (n = 4). Le traitement ne modifie pas le volume de l’éjaculat, mais diminue sa concentration en spermatozoïdes. Autour de 90 × 106/ml au dia-gnostic, elle diminue aux alentours de 70 × 106/ml à 6-12 mois, et de 40 × 106/ml à 18-24 mois. La mobi-lité des spermatozoïdes et le pourcentage de formes anormales ne sont pas affectés. Une étude soutenue par un PHRC est actuellement en cours au CECOS de l’hôpital Tenon, portant sur les patients de plusieurs établissements de Paris et d’Île-de-France.D’autres études rapportent des anomalies hormo-nales susceptibles d’interférer avec la sexualité et la fertilité masculines. Une majorité de patients (35/38) présentent des taux hormonaux anormaux : testos-térone basse, progestérone et 17-OHP élevées, avec chez 7 hommes sur 38 une gynécomastie dont la survenue paraît indépendante de l’âge et de la dose d’IM reçue (9).De ces données expérimentales et cliniques, globa-lement rassurantes, on retient donc 2 types d’impact possibles des ITK sur la procréation masculine.

✓ Les enfants mâles exposés in utero à l’IM pourraient connaître des troubles du développement sexuel pré-

coce. Certes, elles sont recueillies seulement chez l’ani-mal, mais ces données n’en renforcent pas moins la nécessité d’interrompre l’IM chez la femme enceinte.

✓ L’IM diminue la richesse du sperme en spermato-zoïdes chez l’homme adulte. Cette constatation pose le problème de l’autoconservation de sperme avant traitement par ITK. On peut penser qu’une attitude intermédiaire serait appropriée : spermogramme pré-thérapeutique et autoconservation dans les cas d’oligo-spermie. Toutefois, cette attitude s’entend pour des hommes traités uniquement par IM, alors que l’évolu-tion de l’hémopathie peut conduire secondairement à un traitement par ITK2 ou à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, justifiant alors la proposi-tion d’autoconservation systématique de sperme et, si possible, préalable à tout traitement. Une telle recom-mandation a un coût économique pour la collectivité et pour le patient, qui participe financièrement à la conservation des “paillettes”. Compte tenu des don-nées épidémiologiques sur la LMC, on peut estimer à une centaine les patients qui pourraient faire l’objet annuellement de cette mesure.

Les ITK2Durant la phase d’expérimentation animale du nilotinib, des rats adultes mâles ont été exposés au traitement à des doses supérieures à 180 mg/kg/j. Une diminu-tion significative du poids total de l’épididyme a été observée à la dose de 180 mg/kg/j. Le nombre et la motilité des spermatozoïdes n’ont pas été affectés par le traitement (10).Le dasatinib ne semble pas modifier la fertilité chez les rats mâles à une dose inférieure à 10 mg/kg/j et il n’est pas non plus toxique sur les portées à cette même dose (11).

Patientes traitéesL’imatinib mésylateL’infertilité féminine ne fait pas partie des effets indé-sirables connus de l’IM. Des grossesses sous IM ont été rapportées dans la littérature, malgré les précautions d’emploi du médicament liées à son potentiel térato-gène. Cependant, la tyrosine kinase c-Kit est une cible de l’IM, elle est exprimée par les ovocytes et les cellules thécales et son ligand sur les cellules de la granulosa des follicules ovariens. Chez la souris, c-Kit est indispen-sable à la survie des cellules germinales primordiales. L’inactivation de c-kit bloque la croissance folliculaire au-delà du stade primaire, mais ces données ne sem-blent pas nécessairement extrapolables chez la femme. Un seul cas d’insuffisance ovarienne avec aménorrhée et taux circulants élevés de FSH a été rapporté chez


une femme jeune, 2 ans après l’instauration d’un trai-tement par IM (12). Mais aucune étude systématique de la fécondité n’a été réalisée chez les femmes sous IM en âge de procréer.

Les ITK2Des rats femelles adultes ont été traitées par nilotinib à une dose supérieure à 60 mg/kg/j sans effets sur la fertilité (10).Concernant le dasatinib, des données montrent qu’à une posologie maximale de 10 mg/kg/j, il n’affecte pas la fertilité féminine (11).

L’IFNαL’usage pharmaceutique des IFN de type I vise essen-tiellement les infections virales, les cancers et les hémo-pathies, à l’exception de l’IFNβ qui est employé dans la sclérose en plaques. Dans la LMC, l’IFNα-2a (Roféron-A®) est le seul à posséder l’AMM.Chez la femme, les troubles ovariens, troubles mens-truels et l’aménorrhée font partie des événements indésirables engendrés par les IFN et sont mentionnés dans le cadre légal. Certaines études conduites chez la femelle singe non gestante montrent un allongement du cycle menstruel avec les formes classiques et pégy-lées de l’IFN, réversible à l’arrêt du traitement (13). En pratique, il est bien difficile de distinguer les facteurs liés aux patientes de ceux liés à la maladie sous-jacente et au traitement.

L’hydroxyuréeComme avec d’autres produits antimitotiques, des cas d’aménorrhée ont été rapportés de façon exception-nelle avec l’hydroxyurée. Oligospermie et azoospermie s’avèrent, en règle générale, réversibles (14).

Impact des traitements de la LMC-PC sur la grossesse et état de santé des nouveau-nés

Patients traitésL’imatinib mésylateAu-delà de quelques cas ponctuels, 2 études plus impor-tantes décrivent le devenir des grossesses survenues chez des compagnes d’hommes traités par IM (tableau I). Sur 13 conceptions, 4 ont donné lieu à des grossesses nor-males menées à terme, 2 à des ITG, 3 à des avortements spontanés (15). Le même auteur signale l’absence d’ano-malie dans la descendance après arrêt de 10 semaines de l’IM chez le père, sans expliciter ces données. Dans une autre série, sur 60 grossesses issues d’hommes traités, il n’est pas enregistré d’anomalie à l’exception d’un cas d’extrarotation de l’estomac (16, 17). Dans l’étude des-criptive française, l’évolution des grossesses a toujours été favorable, à l’exception d’une fausse couche. Il n’y a eu aucune anomalie chez les nouveau-nés.

Les ITK2Peu de données sont publiées quant au devenir des enfants de patients traités par ITK2. À notre connais-sance, il n’existe pas de données en la matière avec le nilotinib et une seule présentation a été faite avec le dasatinib (18). Sur 9 patients traités par dasatinib, l’évolution de la grossesse est connue dans 7 cas. Tous ces enfants sont normaux.

Patientes traitéesL’imatinib mésylateLes données de sécurité préclinique de l’IM indiquent clairement un effet délétère pendant la gestation. Chez le rat femelle exposé à des doses d’IM aux alentours de

Tableau �I. Patientes traitées par imatinib et grossesses.

Auteurs n Pathologie Durée du traitement par IM

Évolution Enfants sans malformation

Malformations

Hensley ML. Semin Hematol 2003;40(Suppl.2):21-5.

18* 1 GIST8 LMC PC-5 LMC PA5 NR

- ITG : 2 (normales)FC : 11 décès in utero 13 semaines

4 Non

Ault P. J Clin Oncol 2006;1;24(7):1204-8.

8 LMC 1-39 mois FC : 1 7 Malformation intestinale

Ramasamy K. Br J Haematol 2007;137(4):374-5.

4 LMC 4-48 mois - 5** Non

Breccia M. Leuk Res 2008;32(3):519-20.

5 LMC 6-31 mois - 5 Non

* 8 cas documentés ; ** dont une grossesse gémellaire.

LMC : leucémie myéloïde chroniqueGIST : gastroIntes-tinal stromal tumor (tumeurs stromales gastro-intestinales)PC : phase chroniquePA : phase aiguëNR : non renseignéITK : inhibiteur de la tyrosine kinaseIFN : interféronITG : interruption thérapeutique de grossesseFC : fausse coucheAP : avortement provoquéSA : semaine d’aménorrhéeRMC : réponse moléculaire complèteRMM : réponse moléculaire majeure

Encadré. Abréviations des tableaux.




45 mg/kg/j, une augmentation significative de pertes fœtales, de descendance non viable ou de nouveau-nés de petit poids est notée. Lorsque des doses d’IM d’au moins 100 mg/kg/j sont administrées pendant l’organogenèse (équivalent humain de 800 mg/j), l’IM est tératogène et les effets observés rassemblent encéphalocèles, exencéphalies et malformation des os frontaux et pariétaux (19).En conséquence, si dans le cadre légal de l’AMM, l’IM n’est pas formellement contre-indiqué pendant la gros-sesse, il est mentionné que les données pertinentes manquent chez la femme enceinte et que le risque pour le fœtus est inconnu (20). Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace est préconisée et, pendant la grossesse, l’IM ne doit être utilisé qu’en cas de nécessité absolue après information du risque potentiel pour l’enfant.Le cadre légal est donc flou mais, actuellement, on dispose de quelques connaissances chez la femme, connaissances qui proviennent de grossesses acciden-telles rapportées dans la littérature (tableaux II et III). Ces données sont souvent parcellaires. La durée d’exposition à l’IM est variable, allant de quelques semaines pendant le premier trimestre à toute la période de la grossesse. Le devenir des mères est peu documenté, mais il est clair que l’interruption de l’IM expose à un risque de perte de réponse et, plus rarement, à la progression de la LMC vers les phases accélérées ou blastiques. Le devenir des enfants est plutôt rassurant, même si leur poids de naissance est parfois diminué et que le risque de malformation existe. Malheureusement, aucune don-née de toxicité à long terme chez les enfants exposés in utero n’est disponible, et l’on ne peut donc exclure un effet retardé de l’exposition.La série la plus vaste publiée récemment rassemble 180 cas de grossesses sous IM (16) dont 55 pour les-quelles l’issue n’est pas connue. La majorité des gros-

sesses pendant lesquelles les femmes ont été exposées à l’IM ont donné lieu à la naissance d’enfants normaux (50 % des grossesses dont l’issue était connue). Le taux d’avortement spontané est de 14,4 %, taux qui semble comparable à celui de la population générale. Il existe un risque malformatif indéniable et certaines malfor-mations rappellent celles observées dans les études animales. Il est logique d’émettre l’hypothèse que le risque maximal se situe vraisemblablement pendant l’embryogenèse, mais les données disponibles ne sont pas assez précises pour établir une corrélation certaine entre la période ainsi que la durée d’exposition à l’IM et l’apparition de malformations.

Les ITK2Il apparaît que le nilotinib est embryotoxique et fœto-toxique. Des anomalies squelettiques incluant une ossification incomplète des vertèbres cervicales ont été observées chez le rat et le lapin. Une posologie supérieure à 30 mg/kg/j chez le rat est associée à la mort de l’embryon.Le dasatinib est embryotoxique chez le rat et le lapin s’il est donné au début de la gestation. En phase plus avancée de la gestation, des anomalies fœtales sque-lettiques sont observées dans les 2 espèces. Les don-nées cliniques sont elles aussi assez parcellaires. Pour le nilotinib, à notre connaissance, un seul cas clinique a été rapporté (21). L’exposition a été de 8 semaines et la grossesse a ensuite été menée à terme avec la naissance d’un enfant normal.J. Cortes et al. ont rapporté 13 cas de grossesses chez des patientes traitées par dasatinib (18). Le traitement a été arrêté dans tous les cas. Les données évolutives ne sont disponibles que pour 8 patientes. Deux enfants sont vivants et normaux. Trois ITG et 2 fausses couches ont été rapportées. Une grossesse était en cours au moment de la présentation du poster.

Tableau �II. Patientes traitées par imatinib et grossesse (séries).

Auteurs n Durée d’exposition à l’IM Avortements Enfants sans malformation

Malformations

Hensley ML. Semin Hematol 2003;40(Suppl.2):21-5.

26 5-22 sem. (toutes) 30 sem. (1)

16(FC : 5)

2 1 (hypospadias)

Ault P. J Clin Oncol 2006;1;24(7):1204-8.

10 4-9 sem. (toutes) 3(FC : 2)(ITG : 1)

7 1 (hypospadias)

Pye SM. Blood 2008;111(12):5505-8.

180(125)

1er trimestre : 103 (71 %)Après 1er trimestre : 4 (3 %)Toute la grossesse : 38 (26 %)Non documentée : 34

53 (42,4 %)FC : 18 (14,4 %)ITG : 35 (28 %)(3 anomalies fœtales)

63 (50 %) 12 (9,6 %)Mineure : 32 hypospadias1 sténose pyloreComplexe : 9 (comédications)



Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition

Sous l’égide desDirecteur de la publication : Claudie Damour-TerrassonRédacteur en chef : Noël Milpied

Pr François Guilhot Dr Delphine Réa

Pr François-Xavier Mahon

Émissions présentéespar le Dr Alain Ducardonnet

Dr Gabriel Etienne

Dr Franck-Emmanuel Nicolini

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Tableau �III. Patientes traitées par imatinib et grossesses.

Auteurs n 1er trimestre 2e trimestre 3e trimestre FC/AP Enfant normal

Malformations

Heartin E. Leuk Lymphoma 2004;45(6):1307-8.

1 + 7 semaines - - 2 820 g Non

Sotiropoulos D. Blood 2004;ASH, abstr. 4694.

2 + 12 semaines+ 28 semaines

-+

- + AP 26 semaines Décès

-1 poids NR*

Non

Fogliatto L. Blood 2005;ASH, abstr. 4851.

1 + 17 semaines - - 2 980 g Non

Al Kindi S. Eur J Haematol 2005;74(6):535-7.

3 ++ 8 semaines+

+-+

+-+

FC à 8 semaines 1 870 g-2 540 g

NonNonNon

Ali R. Leuk Res 2005;29(8):971-3.


Prabhash K. Ann Oncol 2005;16(12):1983-4.

2 ++

++

++

1 poids NR*1 poids NR*

NonNon

Choudhary DR. Ann Oncol 2006;17(1):178-9.

1 + 6 semaines - - Enfant mort-né(30 SA – A 34 SA)

Méningocèle (décès)

Suppiah R. Leuk Lymphoma 2006;47(6):1149-50.

1 + 6 semaines - - 1 poids NR* Non

Koh LP. Int J Hematol 2006;84(5):459-62.

1 + 12 semaines - - 3 280 g Non

Russell MA. J Perinatol 2007;27(4):241-3.

2 -+ 4 semaines

--

++

3 600 g2 995 g

NonNon

Garderet L. Haematologica 2007;92(1):e9-10.

2 + 4 semaines+ 3 semaines

--

--

3 180 g2 950g

NonNon

Yilmaz M. Leuk Lymphoma 2007;48(12):2454-6.

3 +++

+++

+++

2 800 g1 poids NR*3 100 g

NonNonNon

Buyukbayrak EE. Arch Gynecol Obstet 2008;278(2):161-3.

1 - + + 3 200 g Non

Meera V. Leuk Res 2008;32(10):1620-2.

1 + 8 semaines - - 1 200 g et 1 600 g Non

Dolai TK. Leuk Res 2009;33(4):572-3.

2 + 16 semaines+

-+

-+

3 120 g2 980 g

NonNon

Skoumalova I. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repu 2008;152(1):121-3.

1 + 18 semaines - - 3 160 g Non

Sorà F. Leuk Res 2009;33(6):e6-7.

1 + 8 semaines - - 1 poids NR* Non

Ali R. Arch Gynecol Obstet 2009;280(2):169-75.

1 - + + 2 740 g Non

Klamova H. Leuk Res 2009;33(11):1567-9.

1 + 21 semaines + - 1 poids NR* Non

Tsuzuki M. Intern Med 2009;48(16):1433-5.


* NR : non renseigné.


L’IFNαLes IFN de type I ne sont ni tératogènes ni mutagènes chez l’animal, et leur emploi n’est pas contre-indiqué pendant la grossesse. Cependant, le cadre légal consi-dère que des conséquences dommageables pour le fœtus ne pouvant être exclues en l’absence de données pertinentes chez la femme enceinte, les IFN de type I ne doivent être utilisés qu’après avoir mesuré les béné-fices attendus pour la mère et les risques potentiels pour l’enfant.Aucune grossesse chez des femmes traitées par IFN pégylé n’a été rapportée dans la littérature. Deux cas de grossesses normales sous IFN pégylé sont rappor-tés dans l’étude descriptive française. Il est important de noter que le peginterféron α-2a est contre-indi-qué chez le nouveau-né et l’enfant de moins de 3 ans du fait de la présence d’alcool benzylique dans ses excipients.

L’hydroxyuréeDu fait de son appartenance à la classe des antimito-tiques inhibiteurs de la synthèse de l’ADN et de son effet tératogène chez l’animal, l’hydroxyurée est for-mellement contre-indiquée chez la femme enceinte. Chez l’animal, les anomalies observées sont des mal-formations cardiaques, squelettiques, génito-urinaires, cérébrales et oculaires. Un certain nombre de grossesses sous hydroxyurée ont été rapportées dans la littérature chez des femmes atteintes de leucémie aiguë myélo-blastique (LAM), de syndrome myéloprolifératif (SMP) ou de drépanocytose. Seize cas de grossesse chez des femmes traitées par hydroxyurée dans le cadre d’une LMC ont été publiés, dont 10 de manière isolée et 6 au sein d’une série de 31 femmes atteintes de pathologies variées (22).Les données de la littérature ne semblent pas alar-mantes chez la femme, phénomène probablement en partie expliqué par le fait que les doses testées chez l’animal sont 10 à 100 fois plus élevées que celles utili-sées en médecine humaine.

Impact de l’imatinib sur la délivrance et sur l’allaitement

Les cellules interstitielles utérines expriment c-Kit à leur membrane et le récepteur au PDGF est présent sur les cellules musculaires lisses. La question d’un possible retentissement de l’imatinib sur le travail au moment de l’accouchement doit être posée.L’observation de souris gestantes traitées par imatinib permet de conclure que seul le groupe traité à forte dose (50 µg/kg) a un taux significativement plus grand de parturitions précoces (23). Cette innocuité de l’ima-tinib sur le travail pendant la délivrance est confirmée chez la femme. En effet, sur 39 observations publiées de femmes enceintes ayant reçu de l’imatinib en fin de grossesse et dont l’accouchement est documenté, aucune n’a présenté d’anomalie du travail ou de la délivrance (24-26).Il n’y a donc pas de recommandation particulière à faire concernant d’éventuelles précautions à prendre au moment de l’accouchement.Les modèles animaux tels que les rats ont permis de montrer que non seulement l’imatinib mais aussi son métabolite, CGP 74588, passaient dans le lait maternel (19). Cette donnée chez l’animal a été confirmée chez l’humain. Il existe maintenant plusieurs études rappor-tant la présence d’imatinib et de son métabolite dans le lait maternel des femmes traitées (24, 25, 27). Alors que les taux d’imatinib restent modestes dans le sang de cordon et dans le placenta des nouveau-nés exposés à l’imatinib, des taux élevés sont retrouvés dans le lait maternel (tableau IV).Les données préliminaires montrent que le plateau de la concentration d’imatinib dans le lait est obtenu après 2 jours de traitement (28). Il est, certes, difficile d’évaluer avec précision la quantité théorique d’imatinib ingérable par un enfant allaité en raison de la variabilité de sa concentration dans le lait au cours de la journée. Cependant, des auteurs ont effectué ce calcul en tenant compte de la pharmacocinétique de l’imatinib et sont

Tableau �IV. Concentrations de l’imatinib et de son métabolite (19).

Délai après la prise de traitement (heure)

Concentration plasmatique d’imatinib (ng/ml)

Concentration plasmatique du CGP 74588 (ng/ml)

Concentration d’imatinib dans le lait maternel (ng/ml)

Concentration du CGP 74588 dans le lait maternel (ng/ml)

0 0 0 0 0

3 1 301 177 751 409

27 2 482 334 1 057 791

51 2 010 284 1 153 1 024

171 2 003 301 797 1 052






arrivés à la conclusion qu’un enfant prenant quotidien-nement entre 600 et 1 000 ml de lait pouvait ingérer de 1,2 à 2 mg d’imatinib (24).Compte tenu de l’absence de données à long terme sur l’exposition d’un nourrisson à l’imatinib et du fait de l’existence d’une alternative à l’allaitement mater-nel, nous déconseillons l’allaitement chez les femmes traitées par imatinib.

Recommandations

L’amélioration de la survie et de la qualité de vie des patient(e)s traité(e)s par ITK amène le clinicien à être de plus en plus souvent confronté au désir de grossesse et à l’envie de fonder une famille chez ces patient(e)s.Compte tenu des données observées chez l’animal et dans la littérature, il ne semble pas recommandé de proposer de façon systématique une autoconservation de sperme au moment du diagnostic.Pour les patientes traitées par ITK, et en particulier par imatinib, 2 situations peuvent se présenter en pratique.

Les grossesses “non programmées” ou “accidentelles”Dans la littérature, la plupart des grossesses ont une évolution favorable dans le cadre d’une exposition habituellement durant leur premier trimestre. Dans quelques cas, l’exposition a lieu pendant toute la gros-sesse, en général avec des patientes perdues de vue lors de leur suivi thérapeutique. Lorsque l’ITG n’a pas été retenue, l’évolution est dans la majorité des cas favorable, avec la naissance d’enfants normaux. Des fausses couches sont observées dans 10 à 15 % des cas, taux similaire à celui de la population générale. Toutefois, des anomalies congénitales peuvent être observées. Ainsi, dans l’étude de S.M. Pye et al. (16), 3 cas d’omphalocèle sur 180 grossesses sont rapportés, ce qui est nettement supérieur à l’incidence obser-vée dans la population générale (1 cas pour 3 000 à 4 000 naissances). Dans la même étude, 9 enfants présentent des malformations complexes avec de nombreuses anomalies osseuses identiques à celles observées dans les études animales.Que faut-il recommander dans la situation d’une grossesse accidentelle ? Il faut prendre en compte l’état hématologique de la mère et les risques évo-lutifs liés à l’arrêt du traitement ainsi que le risque fœtal potentiel. Habituellement, le diagnostic de grossesse est rapidement établi et la durée d’expo-sition au traitement se limite le plus souvent aux pre-mières semaines de la grossesse. C’est durant cette

période de l’organogenèse que le risque malformatif est le plus important (environ 3 à 8 semaines après la conception).Dans tous les cas, le traitement par imatinib doit être interrompu. Une ITG est probablement une mesure de prudence. Si cette attitude n’est toutefois pas souhaitée par la patiente, une échographie précoce à 12 semaines doit être réalisée de façon à s’assurer de l’absence de malformations fœtales. Si nécessaire, et en particulier en l’absence de réponse optimale, un traitement par IFNα sera prescrit à doses progressivement croissantes durant la grossesse.

Les grossesses “programmées”Compte tenu des risques malformatifs en cas d’expo-sition durant le premier trimestre, le traitement doit absolument être interrompu avant la conception. La durée d’arrêt du traitement avant la conception n’est pas vraiment définie. Il semble raisonnable d’arrêter le traitement quelques jours (5 demi-vies, soit environ 1 semaine, le temps que l’intégralité du médicament soit éliminé) ou plus simplement d’interrompre en même temps ITK et contraception.Le projet de grossesse doit être discuté en fonction de la réponse au traitement. Il est donc important d’avoir un recul évolutif par rapport au diagnostic et par rapport à la date de début du traitement par ITK pour évaluer séquentiellement les réponses hématologique, cyto-génétique puis moléculaire ainsi que la stabilité de la réponse obtenue. La situation optimale “serait” une réponse moléculaire complète (RMC) stable depuis au moins 2 ans, en référence à l’étude STIM (29). En pra-tique, ce délai est difficile à évaluer et doit être “adapté” à chaque situation clinique. Il faut, au minimum, une réponse cytogénétique complète (RCyC) stable pour envisager une grossesse. Pour ces patientes en RCyC, la prise en charge est différente selon le niveau de réponse moléculaire.La réponse moléculaire (RM) est optimale (RM majeure [RMM] avec ou sans RMC) : le traitement par ITK est arrêté et le relais par IFN est envisagé d’emblée ou selon la surveillance moléculaire mensuelle. Le traitement par IFN doit être débuté à la perte de la RMC ou de la RMM ou à l’augmentation du transcrit à 2 reprises.La réponse moléculaire est suboptimale. Si la grossesse est vraiment souhaitée, le traitement par ITK est arrêté et l’IFN doit être débuté d’emblée.Au cours de la grossesse, la reprise d’un traitement par ITK peut être envisagée à partir du second trimestre ou, plus tard, en cas d’intolérance ou d’inefficacité de l’IFN.Les recommandations de prise en charge “optimale” sont présentées dans le tableau V.


Conclusion

L’arrivée des ITK a transformé le pronostic de la LMC en améliorant de façon significative la survie. La LMC est donc devenue une maladie chronique avec, le plus souvent, une qualité de vie tout à fait satisfaisante, compte tenu de la bonne tolérance clinique des trai-tements par ITK. Dans la vie de ces patients, le projet éventuel de fonder une famille doit être accompagné dès la prise en charge thérapeutique. Pour les patients de sexe masculin, il n’y a pas d’obstacle à ce projet de paternité qui peut être réalisé sans interruption du trai-tement. Pour les patientes, même si la situation est plus compliquée, il est tout à fait possible d’envisager ce projet de maternité. Il faut l’anticiper pour permettre une grossesse menée dans les meilleures conditions pour la mère et l’enfant à naître. En effet, un certain nombre d’anomalies congénitales ont été observées chez des enfants nés de mères traitées par imatinib au moment de la conception. Ces anomalies sont iden-tiques à celles observées dans les études animales et il est donc indispensable d’arrêter le traitement par imatinib avant la conception. Cet arrêt doit être décidé en fonction de la qualité de la réponse au traitement, en étroite concertation entre la patiente, son partenaire et le médecin. Très peu de données cliniques concernant

les ITK2 sont disponibles. Toutefois, les études animales sont assez superposables à celles publiées avec l’ima-tinib et l’arrêt de ces traitements avant la conception est donc recommandé.

À l’heure où les ITK2 viennent enrichir le choix du traite-ment de première ligne de la LMC, la question du désir de parentalité doit intervenir précocement dans les options des patient(e)s et des thérapeutes. Faut-il attendre des ITK2 une réponse thérapeutique plus rapide, susceptible de favoriser le projet parental ? Ou au contraire mainte-nir l’IM comme premier choix au motif d’une meilleure connaissance de son impact sur la procréation ?Chez tout patient atteint de LMC, la question de la procréation doit, dans tous les cas, être abordée dès la décision de traitement par ITK. Les patients seront ainsi informés du maintien de leur fertilité, guidés vers le choix d’une contraception ou préparés à la procréation dans des conditions optimales. ■

RemerciementsLes auteurs remercient tous les médecins et les centres qui ont participé au recueil des données pour l’enquête descriptive française.

�Conflit d’intérêts. Agnès Guerci-Bresler et Françoise Huguet déclarent avoir un conflit d’intérêts avec Novartis et Bristol-Myers-Squibb.

Tableau �V. Gestion optimale d’une grossesse chez une patiente traitée par ITK.

Avant la programmation de la grossesse

• Explications en présence du conjoint des risques potentiels pour le fœtus en cas de poursuite du traitement par ITK et du risque pour la mère en cas d’arrêt du traitement • De façon optimale, obtention, avant conception, d’une RMC ou d’une RMM stable depuis au moins 24 mois• Avant la conception : arrêt du traitement, a priori 7-10 jours avant pour l’imatinib

Suivi pendant la grossesse • Suivi moléculaire mensuel• Si réponse moléculaire optimale : abstention thérapeutique et instauration du traitement par IFN selon les résultats du suivi moléculaire• Si réponse moléculaire suboptimale : IFN d’emblée• Reprise du traitement par ITK en cas d’intolérance ou d’inefficacité du traitement par IFN, uniquement après le premier trimestre

Après l’accouchement Aucun traitement par ITK n’est autorisé pendant l’allaitement






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to hydroxyurea during pregnancy: a case series. Leukemia 2001;15(8):1309-11.

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rapies des hémopathies malignes - F. Bompaire et al.

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