Physiopathologie du Diab te de type 2 -...

Physiopathologie du Diabète de type 2

PERIODE ABSORPTIVE

- Captage et stockage

des lipides

-Lipolyse

- Utilisation de glucose - Synthèse de glycogène

-Oxydation des acides gras

- Glycogénolyse

- Utilisation de glucose :

-Synthèse de glycogène

-Synthèse de lipides

-Production hépatique de glucose

- Oxydation des acides gras

Ces trois tissus sont sensibles à l!’insuline

Le rôle de l!’insuline est d!’orienter le métabolisme dans ces trois tissus :

- Stockage accru de glucose et de lipides,

- Inhibition de la production de glucose par le foie,

- Inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux,

- Inhibition de l!’oxydation des acides gras dans le foie et le muscle.

L!’insuline a un rôle majeur dans ces adaptations

Le rôle de l!’insuline qui est sécrétée par la cellule ß-pancréatique lorsque

la concentration de glucose s! ’élève dans le sang au-dessus de 1g/l est

d!’orienter le métabolisme dans ces trois tissus vers un stockage accru de

glucose et de lipides, et d!’inhiber la production de glucose par le foie, la

lipolyse dans le tissu adipeux et l!’oxydation des acides gras dans le foie

et le muscle.

130

1

S

S

S

S

S

S

Peptide de connection ou Peptide C

INSULINE

Chaîne A

Chaîne B

STRUCTURE DE L!’INSULINE

21

IRS

p85

PI3 kinase

p110

PP

PIP2

La signalisation insulinique :

cascade PI3 kinase

PDKPP

P

PIP3

PP

P

PIP3

PKB

/Akt

P

PKB

/Akt

P

EFFECTEURS

-Transport de glucose

-Régulation de gènes

-Synthèse de glycogène

-Inhibition de la lipolyse

-Inhibition de la production

hépatique de glucose

-Synthèse protéique

K+

Mécanisme de la sécrétion d!’insuline

Sécrétion d!’insuline par des ilôts

de Langherans isolés et périfusés

Glucose (g/l)

1 3 1

5 min.

Ca 2+

Ca 2+

Glucose-6P

Glycolyse

Oxydation

ATP

Glucokinase

+

Insuline

AMPc

(amplification)

Glucose

Glucose

GLUT2

Sécrétion d!’insuline

Insuline

Diabète de type 1 (150 000) :- Absence de sécrétion nécessitant un

traitement à l!’insuline.

Diabète de type 2 :

- défaut d!’action

(résistance à l!’insuline)

- défaut de sécrétion

Le Diabète : Hyperglycémie (concentration plasmatique à jeun > 1,26g/l, 7mmol/l)

150 millions de diabétiques dans le monde (2 millions en France)

300 millions en 2025

Diabète de type 2 :

Facteurs de risque

• Sujet «!d’âge mur!»

• Obésité - Sédentarité (80 % des diabétiques

sont obèses)

• Antécédents familiaux

• Enfant de poids > 4kg

COMPLICATIONS

-Microangiopathies : rétinopathie, néphropathie,

neuropathie.

-Macroangiopathies : risque cardiovasculaire.

Hyperglycémie chronique

DIA

IGT

NGTNGT

DIA

IGT

Les acteurs du diabète de type 2

Le pancréas

Mesure de l’insulinosécrétion in vivo

Quelles méthodes?Hyperglycémie

provoquée IV

Clamp Hyperglycémique

Repas tests

Effet incrétine

0

500

1000

1500

50 100 150 200 250 300

Dose - Réponse

2ème Phase

Estimation deLa masse ß

Réserve insulinosécrétoire

Stimulation couplée

Glucose + Arginine

Autres sécrétagogues

(GLP-1, Glucagon,

Sulfamides)

Perfusion de glucose

par paliers

Hyperglycémie

provoquée par voie

orale (HGPO)

Phase précoce

Physiologie de l’insulinosécrétion

Réponse aigüe à l’insuline chez des sujets normaux

Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

Normal

120

100

80

60

40

20

0–30 0 30 60 90 120

Time (minutes)

Pla

sm

a in

su

lin

(!

U/m

l)

20g

glucose

IVGTT: measure of AIR


Le pancréas

Diminution de

la sécrétion d’insuline

Normal Type 2 diabetes

–30 0 30 60 90 120 Temps

(minutes)

Pla

sma

insu

lin

(!U

/ml)

20g glucose

20g

glucose

–30 0 30 60 90 120

• Inhiber la production hépatique de glucose(Luzi L, AJP, 1989; Elahi D, AJP, 1989)

• «!Sensibiliser!» les tissus insulinosensibles: (Getty L,

Diabetes, 1999)

«!dose de charge!» qui permet de raccourcir le passage de l’insuline dans

les liquides interstitiels (barrière endothéliale)

Rôle de la phase précoce de

l’insulinosécrétion

Maintenir une tolérance au glucose normale

Changes in acute insulin response

(AIR) relative to changes in M value

M-low (mg/kg EMBS/minute)

AIR

(!

U/m

l)

NGTNGT

NGT

NGT

IGT

DM

Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–794.

500

400

300

200

100

00 1 2 3 4 5

Anomalies de l’insulinosécrétion au cours du

diabète de type 2

• Perte de la phase précoce

• Anomalies de la pulsatilité

• Anomalies quantitatives

–30 0 30 60 90 120

Mécanisme: perte de masse oudysfonctionnement sécrétoire?


Sensibilité à l’insuline?

Mesure Mesure de de ll’’insulinoinsulino-résistance -résistance in vivoin vivo

1.1. Insulinémie à jeunInsulinémie à jeun

•• Hyperinsulinémie Hyperinsulinémie à jeunà jeun

2.2. Clamp Clamp Euglycémique Euglycémique et et hyperinsulinémiquehyperinsulinémique

•• Méthode de référenceMéthode de référence

•• Utilisation de glucose au niveau du corps entier Utilisation de glucose au niveau du corps entier

•• Couplage à dilution isotopique et calorimétrie indirecte Couplage à dilution isotopique et calorimétrie indirecte

•• Destin du glucose (production hépatique et utilisation musculaire et Destin du glucose (production hépatique et utilisation musculaire et

adipocytaireadipocytaire))

3.3. Hyperglycémie provoquée intraveineuseHyperglycémie provoquée intraveineuse•• Plus physiologiquePlus physiologique

•• Modélisation mathématiqueModélisation mathématique

•• Calcul de la sécrétion et de la sensibilité à lCalcul de la sécrétion et de la sensibilité à l’’insulineinsuline

•• Distingue lDistingue l’’effet du glucose (Seffet du glucose (SGG ) de celui de l ) de celui de l’’insuline (Sinsuline (SII))

Euglycaemic Hyperinsulinaemic Clamp

Technique

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

T0

T1

0

T2

0

T3

0

T4

0

T5

0

T6

0

T7

0

T8

0

T9

0

T1

00

Plasma Insulin

(mUI/ml)

Insulin Infusion rate

(mU/m_/min)

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Glycaemia (mmol/l)

Glucose Infusion rate

(mg/kg/min)

Utilisation de glucose au cours du clamp

Contrôles Diabétiques

Uti

lisati

on

de g

luco

se

(mg

/kg

•min

)

0

1

2

3

4

5

6

7

DeFronzoDeFronzo, 1985, 1985

20

15

10

5

0

Incre

men

t (m

mo

l-g

luco

syl

un

its/k

g m

uscle

)

Shulman GI. New Engl J Med 1990;322:223–228.

0 20 40 60 80 100 120

Time (minutes)

Type 2 diabetes

Controls

Synthèse de glycogène dans le muscle mesurée par RMN

au cours du clamp.

50

40

30

20

10

0

Fra

cti

on

al velo

cit

y (

%)

10 100Plasma insulin (!U/ml)

Lean controls

Obese controls

Obese diabetics

Damsbo P, et al. Diabetologia 1991;34:239–245.

Activité de la glycogène synthase musculaire


Le foie

Augmentation de

la production hépatique

de glucose

Fasting Plasma Glucose (mg/dL)

50 100 150 200 250 300

Hep

ati

c G

luco

se P

rod

ucti

on

(mg

/kg

•min

)

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

De Fronzo 1988

La production hépatique de glucose est augmentée chez

des patients diabétiques de type 2

Physiopathologie du diabète de type 2

Diminution de l’utilisation de glucose

Résistance à l’insulineSurproduction de glucose

Résistance à l’insuline

Hyperglycemia

Diminution de la sécrétion d’insuline Favorise la

résistance à

l’insuline

Comment les acides gras peuvent-ils modifier

la signalisation insulinique ?

Y

Y

Y

Y

(NPX) Tyr 960

Tyr 1146

Tyr 1150

Tyr 1151

Tyr 1316

Tyr 1322

P

P

P

IRS

S

Acyl-CoA

Triglycérides

DAG

Céramides

PKC

P

IKK!

TNF alpha

Quelle est l’histoire naturelle du

Diabète de type 2 ?

Ins

ulin

-me

dia

ted

glu

co

se

up

tak

e

(mg

/kg

/min

ute

)M

ea

n p

las

ma

in

su

lin

du

rin

g O

GT

T (!

U/m

l)

Me

an

pla

sm

a g

luc

os

e

du

rin

g O

GT

T (

mg

/dl)

DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667–687.

180

140

100

60

20

400

320

240

160

80

300

240

180

120

60

Normal Obese Obese Obese Lean Obese + DM ++ IGT + DM + DM low insulin

secretion

Quelle est l’histoire naturelle du Diabète de type 2 ?

Weyer, C. et al. J. Clin. Invest. 1999;104:787-794


Etudes longitudinales chez les Indiens Pimas

Weyer, C. et al. J. Clin. Invest. 1999;104:787-794


Etudes longitudinales chez les Indiens Pimas

Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995.

0

20

40

60

80

100

Years from diagnosis

Be

ta c

ell

fu

nc

tio

n (

%)

–10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6––1212

Extrapolation de la durée de

détérioration de la fonction ß-insulaire

Conclusion

• Les anomalies de l’action de l’insuline et de

la sécrétion d’insuline

– apparaissent précocement

– agissent de concert

– s!’aggravent au cours de l’évolution vers le

diabète

Quelles peuvent être les raisons de la

détérioration de la fonction ß-insulaire ?

• Anomalies fonctionnelles

• Diminution de la masse des cellules ß ?

Phénomènes de glucotoxicité

Phénomènes de lipotoxicité

• Détérioration des paramètres lipidiques (obésité).

- Phénomènes de lipotoxicité

• Phénomènes de glucotoxicité

Quelles peuvent être les raisons de la

détérioration de la sensibilité à l’insuline ?

p = 0.0025

CORRELATION ENTRE L’INSULINO RESISTANCE ET LETISSU ADIPEUX VISCERAL

0

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 cm2

Tissu adipeux viscéral

Kitt

y = - 0.02 x + 4.38

0.5

0.74

%.min-1

r =

Gautier JF et al, JCEM, 1998

Lipotoxicité : le lien entre l’obésité

et les anomalies métaboliques

Obésité

! Acides gras libres

Dysfonctionnement !

cellulaire

Diabète de

type 2

! production

hépatique de

glucose

" utilisation

périphérique de

glucose

Boden G Diabetes 1997

Turner NC Prog Drug Res 1998

Le diabète de type 2: une interaction

gènes-environnement

• La prise de poids est un facteur aggravant.

• Bien que l’obésité s’accompagne d’un risque accru de développer un diabètede type 2, tous les obèses ne sont pas diabétiques.

• Le fait d’avoir un ascendant diabétique augmente le risque de devenirdiabétique d’un facteur 3 à 4.

• Un certain nombre d’anomalies liées au diabète comme l’insulinorésistance seretrouvent chez les apparentés de patients diabétiques.

Déterminants acquis de l’insulinosécrétion

• Exposition au diabète in uteroGautier 2001, Sobgnwi 2003

• Régimes riches en graisses (50% des

calories)Swinburn 1991

• Prise de poidsClausen 1996, Elbein 2000, Weyer C 2000, Utzschneider 2004

Déterminants génétiques de l’insulinosécrétion

• Les capacités de l’insulinosécrétion sont

hautement “familiales”Iselius 1982, Janssen 1994, Sakul 1997

Twin studies : Lehtortvita 2000

• Les enfants normaux de parents avec un diabète de

type 2 ont une insulinosécrétion diminuée.O’Rahilly 1986, Pimenta 1995, Thorburn 1999

• Il existe des différences ethniques dans la première

phase d’insulinosécrétion.Lillioja 1991, Haffner 1996

Plasma glucose and plasma insulin

profiles10

8

6

4

2

0

0.6

0.4

0.2

0

Pla

sm

a in

su

lin

(nm

ol/l)

Pla

sm

a g

luco

se

(mm

ol/

l)

0 30 60 90 120 150 180 210 240Time (minutes)

Vaag A, et al. J Clin Invest 1992;89:782–788.

Relatives

Controls

Genetic factors Genetic factors

Environnement

Insulin resistance Beta cell

Impaired glucose tolerance

Type 2 diabetes

Pathophysiologic model for development of

type 2 diabetes

Hyperinsulinemia Insulin secretion

in response to glucose

Il existe des formes génétiquesIl existe des formes génétiques de diab de diabèète de type 2te de type 2

• Existence d’antécédents familiaux

• mode de ségrégation mendélien

• gène causal avec un effet majeur sur le phénotype

• Début précoce

• Particularités du phénotype

=> 5% de formes monogéniques

• Diabète de type MODY 2 à 3 % des DT2 1/3000 pop. générale

• Diabète mitochondrial associée à une surdité 0.5 –1 % des

DT2

• Diabète néonatal 1 cas /4 à 500 000 Nnés

• Syndromes monogéniques associés à un diabète

• Syndromes d’insulino-résistance majeure sans lipodystrophie (mutations

du récepteur de l’insuline)

• Syndromes d’insulino-résistance majeure avec lipodystrophie

• Syndrome de Wolfram

Formes Formes monogéniques monogéniques de diabètede diabète

Le diabète de type MODYLe diabète de type MODY

--Hyperglycémie de survenue précoceHyperglycémie de survenue précoce

(<25 ans) (<25 ans)

--Transmission autosomique dominanteTransmission autosomique dominante

-Absence -Absence dd’’insulinoinsulino-dépendance-dépendance

-Absence de syndrome métabolique-Absence de syndrome métabolique

-Absence d-Absence d’’anticorps spécifique du DT1anticorps spécifique du DT1

DéfinitionDéfinition

Hétérogénéité clinique et métaboliqueHétérogénéité clinique et métabolique

du MODYdu MODY

•• Présentation inauguralePrésentation inaugurale

•• Sévérité de lSévérité de l’’hyperglycémie, liée au degré dhyperglycémie, liée au degré d’’altération dealtération de

ll’’insulinosécrétioninsulinosécrétion

•• Caractère évolutifCaractère évolutif

•• Phénotypes associéesPhénotypes associées

•• PrévalencePrévalence

Gènes associés au MODYGènes associés au MODY

• 1991 (1996) MODY 1 HNF4" (20q) rare

• 1992 (1993) MODY 2 Glucokinase (7p) 20%-50%

• 1994 (1996) MODY 3 HNF1" (12q) 20%-70%

• 1997 (1997) MODY 4 IPF1 (PDX-1) (13q) très rare

• 1997 (1998) MODY 5 HNF1! (17) rare ?

• 1999 (1999) MODY 6 NeuroD1 (2) très rare

• MODY “X” ? 20-40 %

Loc. (Ident.) Type Locus Prévalence

Gène HNF-1Gène HNF-1""

• Localisation : 12q24Localisation : 12q24

1 32 82 172 199 281

628

DimerizationDimerization DNA-DNA-binding binding TransactivationTransactivation

Domain Domain Domain Domain Domain Domain

POU-Motif Homeodomain

•• Expression : Expression : foie, pancréas, rein, intestin

Sous forme d’homo-dimères ou d’hétéro-dimères avec HNF-1!

• Fonction : Fonction : régulation de l’expression de gènes impliqués

- dans le développement et le métabolisme du foie

- dans le développement et la fonction de la cellule !-pancréatique

Des anomalies différentes de Des anomalies différentes de ll’’insulinosécrétioninsulinosécrétion

selon le type de MODYselon le type de MODY

Sécrétiond’Insuline(pmol/kg/min)

201510500

10

20

30

40

50

60 Normal

MODY2

MODY3

Temps (min)

• Dans le suivi

– Evolution

• Mody 2 : très lente

• Mody 3 : aggravation régulière avec le temps

– Traitement

• Mody 2 : Les 2/3 des patients sont traités par un régime seul

• Mody 3: 70 % des patients sous anti-diabétiques oraux et 20% à l’insuline

– Complications (micro-angiopathies)

• Mody 2: rares, moins de 3 % des patients

• Mody 3: fréquence comparable des complications microvasculaires à celle dans le diabète de

type 2; Fréquence plus faible d’HTA et dyslipidémie.

Les principales différences entre MODY-2 et MODY-3

Le Traitement du Diabète de type 2

• Mesures hygiénodiététiques

• Les traitements oraux

- Agir sur l’absorbtion de glucose

- Agir sur l’utilisation de glucose

- Agir sur la sécrétion d’insuline

Insuline

Comment mesurer l’efficacité d’un traitement?

• L’Hémoglobine A1c (HbA1c)L’hémoglobine contenue dans les hématies peut-être «!glyquée!» en présence de

glucose (réaction non-enzymatique). Les hématies demeurant environ 120

jours dans la circulation sanguine, le % HbA1c est proportionnel au niveau

moyen de glycémie pendant les 2 mois précédents.

5% 80 mg/dl

6% 120

7% 150

8% 180

9% 210

10% 240

Insulinémie post-prandiale " +

Insulinémie à jeun =

Glycémie post-prandiale " +

Glycémie à jeun " ±

Hémoglobine glyquée "

• Mode d'action

• Conséquences

! Absorption intestinale de glucose :

Inhibiteurs des alpha glucosidases

Le Traitement oral du Diabète de type 2

! Utilisation de glucose

Production hépatique de glucose :

Metformine : chaîne respiratoire ?


• Diminution de la production hépatique de glucose (AMPK?)

• Augmentation de l’oxydation des acides gras (AMPK?)

• Aussi efficace sur l’HbA1c que les sulfamides (UKPDS)

• Prévient la prise de poids (UKPDS)

• Effets secondaire:

– Troubles digestifs (5-25%):

– Acidose lactique (Insuffisance rénale)

• Stimulent l’insulinosécrétion

• canaux K+ ATP sensibles

• nombreuses molécules :

– puissance variable

– durée d ’action longue

• Structure chimique différente de celle

des sulfamides

• canaux K+ ATP sensibles site

différent

• cinétique adaptée au repas

– absorption rapide

– pic précoce

– demi-vie brève

sulfamidessulfamides glinidesglinides

Insulinosécréteurs : sulfamides-glinides


Interaction entre…

Fixation du SH sur son récepteur

# Fermeture du canal potassique

# Dépolarisation membranaire

# Ouverture des canaux calciquesvoltage dépendants

# Entrée du calcium

# Dégranulation des cellules b

# Sécrétion d'insuline

…le récepteur aux sulfamides

hypoglycémiants et le canal potassique ATP

dépendant

Sulfonylur ée

Ca ++

Ca ++

Métabolisme

phosphorylation

GlucoseAcidesaminés

K+

Noyau

Granules d'insuline

ATP

ADP

Insulinosécréteurs : sulfamides-glinides

• Gain sur l’HbA1c : - 1 à -2 %

• risque d ’hypoglycémies

– avantage des glinides

• risque de prise de poids

– UKPDS : sulfamides : +7% poids

– avantage des glinides


! Sensibilité à l’insuline

Thiazolidinediones



Thiazolidinediones

• Amélioration de l’utilisation musculaire de glucose enréponse à l’insuline

• Peroxisome Proliferator Activated Receptor #

• Mode d’action ?

Stimule la différenciation adipocytaire (petits adipocytes)

Diminution de la production de d’AGL et de TNF "

Diminution de la résistance à l’insuline

mois0 3 6 9 12 15 18 21 24

acides

gras

libre

s (m

g/dL)

0

10

12

14

16

18

20

22Patients suivis pendant 18 mois, N = 239Patients suivis pendant 24 mois, N = 88

Effet de la Rosiglitazone sur les acides gras libres

Exercise and TZD Treatment Normalize Insulin Action

in Obese Zucker Fatty Rats

Hevener. Diabetes.2000.49: 2154


Effets indésirables des Thiazolidinediones

•Oedèmes :

–4.4% si RSG + metformine, 3% si RSG + sulfamide

•Insuffisance cardiaque

–0.3% si RSG + metformine, 0.6% si RSG + sulfamide

–Œdème pulmonaire (<1/1000)

•En association avec metformine ou sulfamides :

–Anémie, hypoglycémie,

– hypercholestérolémie (2.1 à 3.6% RSG en association)

–Prise de poids (3,7 à 6,3% à 2 ans)

•Dysfonctionnement hépatocellulaire

–ALAT > 3 fois normale (risque < 1/1000)

0

5

10

15

20

25

30

35

40Chan

gem

ent

moy

en /

val

eurs

de

bas

e (c

m2)

PLACEBOn=14n=14

RSG 8 mg/j

n=10n=10

P =0.652 P =0.695

Graisse Intra-abdominale (IRM)

Graisse Intra-hépatique (RMS)

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

PLAC EBO

n=16

RSG 8 mg / j

n=12

P =0.036P=0.692

Chan

gem

ent

moy

en /

val

eurs

de

bas

e %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

PLACEBO

n=14n=14RSG 8 mg / j

n=10n=10

P =0.559

P =0.022Graisse sous-cutanée (IRM)

Chan

gem

ent

moy

en /

val

eurs

de

bas

e(c

m2)

+8.0%

- 45%

Résultats à 16 semainesRésultats à 16 semaines

IRM (imagerie par résonance magnétique)

RMS (résonance magnétique par spectroscopie)

Résultats à 16 semaines

Carey-DG et al, OBES-RES 2002; 10(10):1008-1015.

Effet de la RSG & répartition des graisses

• Entre 10 et 20% des patients diabétiques de

type 2 sont traités par l’insuline avec ou

sans antidiabétique oral

Le Traitement du Diabète de type 2

Insuline

Conclusions

• Le traitement du diabète de type 2 repose avant tout surune alimentation équilibrée et l!’exercice physique régulier

• Le traitement oral s’est enrichi d’une 4ème classe, lesglitazones

• Les sulfamides et les glinides sont les seuls médicamentsantidiabétiques per os capables d’induire unehypoglycémie

• Les piqûres d’insuline sont souvent nécessaires pouréquilibrer le diabète de type 2

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