UE Métabolisme Energétique P Ferré - e- · PDF fileUE Métabolisme...

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  • UE Mtabolisme Energtique P Ferr2007-2008

    Jacqueline Capeau

    Signalisation insuline en physiologie etpathologie

    Mtabolisme nergtique en situation post-prandiale nesont stocks que dans le tissu adipeux

  • Les trois tissus cibles de lhomme sont le foie, le tissu adipeux et les muscles

    Glycognogense

    (foie et muscles)

    Linsuline exerce des effets plotropiques en se liant sur sonrcepteur spcifique

    Reprsentation schmatique du rcepteur de linsuline

    2 2

    1 1

    Cys CysS

    S

    SS S S

    Domaines de liaisonde linsuline

    Exon 11 (site dpissage alternatif)

    Tyr-953Tyr-960

    Lys-1018Tyr-1146Tyr-1150Tyr-1151

    Tyr-1316Tyr-1322

    M otif NPEY juxtamembranaire

    Site de liaison de lATP

    Boucle rgulatrice

    Domaine C-terminal

    Domaine transmembranaire

    Sous-Units

    Sous-Units

  • Liaison dLiaison dune molune molcule dcule dinsuline sur un rinsuline sur un rcepteurcepteur

    Site-2

    Site-1

    2 2

    1

    1

    Rle du domaine de liaison sur lactivit tyrosine kinase durcepteur

    Rcepteur normal Rcepteur normal

    liaison de linsuline -

    Activit tyrosine kinase -

    Activation du transport -

    Liaison de linsuline +

    Activit tyrosine kinase +

    Activation du transport +

    Liaison de linsuline -

    Activit tyrosine kinase +

    Activation du transport +

    - insuline- insuline + insuline+ insuline insuline insuline

    Rcepteur dlt

    dune grande partie dela sous-unit

    activit tyrosine kinase +

    Lactivation du RI requiert un rapprochement des sous-units et et unetransphosphorylation des su pour pouvoir phosphoryler des protines substrats

  • La famille des protines IRS

    Tanigushi Nat

    Mol Cell Biol, 2006

    Le rcepteur de linsuline est reconnu par les protines IRS surune Tyr-P et phosphoryle sur Tyr les protines IRS

    La protine IRS-1 interagit son extrmit N-terminale avec la membrane (domaine PH) et avec le rcepteur de linsuline au niveau juxtamembranaire (domaine PTB).Le domaine tyrosine kinase du rcepteur phosphoryle des rsidus Tyr de IRS-1 qui agissent comme des sites dancrage de plusieurs protines domaine SH2

    NPEY-P

    Y

    Y

    Y

    Y

    PTB

    PH IRS-1

    PhospholipidesMembrane plasmique

    Domainetyrosinekinase

    Sous-unit du rcepteur de linsuline

    Pl 3-kinase

    Grb-2

    Shp-2

    Nck

    Protines domaine SH2

    p

    p

    p

    p

  • Activation de lactivit tyrosine kinase du rcepteur et transphosphorylationMcanisme dactivation de la phosphatidylinositol-3 kinase par linsuline etactivation de la PKB et des PKC par phosphorylation squentielle par les

    PDK

    3 3 3 3YYYY

    PKB

    3 3 3 3P

    IRSSH2

    SH2SH3

    PI 3-kinaseYP

    YP

    YP

    p110 PDK

    phosphatidyl dependant kinases

    SH2

    SH2SH3

    PI 3-kinase

    p110IRS

    Y

    Y

    YPTBPKCPKC

    3P PKB -P PKC

    PKC

    P

    YP

    YPYPYP

    PP P

    PDK

    Linsuline stimule le transport du glucose par des voiesdpendantes et indpendantes de la PI3-kinase rgulant le

    mouvement des vsicules contenant les Glut4

    AS160AS160

    Microtubules

    RabRab

    AS160 non P inhibe Rab (Rab-GDP)AS160-P par PKB est inhib et Rab-GTP permet la mobilisation des vsicules GLUT4

    APSAPS

  • Les principalesvoies de la

    signalisationpar linsuline :voies MAPK et

    PI3K

    Les protines IRS jouent des rles diffrents etcomplmentaires dans la signalisation insuline

    Tanigushi Nat

    Mol Cell Biol, 2006

  • Les protines PKB/Akt contrlent les voies dumtabolisme

    Les rcepteurs de linsuline et des IGF ont une structuresemblable et utilisent des voies de signalisation identiques

    Linsuline se lie avec un haute affinit sur le rcepteur de l insuline (RI)et avec une faible affinit sur le rcepteur IGF de type 1 (R-IGF 1)

    LIGF1 et lIGF2 exercent leur effet mtabolique et mitognique en seliant sur le R-IGF 1, cousin germain du RI

    LIGF1 et l IGF2 sont dgrads dans les lysosomes aprs liaison sur lercepteur IFG de type 2, rcepteur Mannose-6-P

    Linsuline est une hormone surtout mtabolique alors que les IGF sontdes facteurs mitogniques. Ceci est du principalement au fait que leurstissus cibles sont diffrents

  • Famille insuline/IGF1/IGF2

    YP

    YPYPYP

    YP

    YPYPYP

    YP

    YPYPYP

    YP

    YPYPYP

    YP

    YPYPYP

    IRb IRaIRa

    IGF1r

    IRb

    IGF1rIGF1r

    M6Pr

    InsulineInsuline IGF1IGF1IGF1 IGF2IGF2

    Mtabolisme et croissance somatique

    DgradationIGF2

    Internalisation de linsuline et de son rcepteur par la voiedendocytose mdie par rcepteur

    Membraneplasmatique

    petitesvsicules

    endosomesprcoces

    endosomestardifs

    2 min

    5 min

    10 min

    recyclagedes

    rcepteurs

    dgradation des rcepteurs et de linsuline

    rcepteur de linsuline

    insuline

    Tyr960: NPEY

    Signal d endocytose

  • RRgulation du signal insuline par les gulation du signal insuline par les phosphotyrosine-phosphotyrosine-phosphatases phosphatases ((PTPasesPTPases))

    p Yp Yp Y

    YYY

    PTPase

    Pi

    IRS-1 p Y IRS-1 Y

    Forme active Forme inactive

    PTPase 1B

    LAR

    phosphotyrosine-phosphatases

    IRS1 contrle la rponse linsuline

    Tanigushi Nat

    Mol Cell Biol, 2006

  • 960 Tyr-P307 Ser-P

    JNK

    960 Tyr-P

    PI3KMAPK

    Action de linsuline

    Ser-P

    TNF

    PHPTB

    IRS

    PH

    PTB

    IRS

    PKC

    Acides graslibres

    AcylCoADiacylglycrol

    IKK

    Mcanismes de la rsistance linsuline

    960 Tyr-P307 Ser-P JNK

    Action de linsuline

    PHPTB

    IRS

    Stress du rticulum endoplasmique et rsistance linsuline

    P P

    P P

    IRE1

    PERK

    RE

    ObsitStress mtaboliqueHyperG, HyperIns

    Induction stressdu RE

    Diminution de la synthse de proinsuline

    Chaperones chimiques: phnylbutyric acid

  • Les protines SOCS peuvent participer linsulino-rsistance

    Rui, J Biol Chem 2002

    Senn J Biol Chem 2003

    Les rseaux de signalisation : nuds critiques de la signalisationinsuline

    Tanigushi Nat

    Mol Cell Biol, 2006

  • Mtabolisme nergtique distance des repas :

    Le tissu adipeux : fonctions mtaboliques et endocrines

  • La leptine et ladiponectine favorisent loxydation des acides gras auniveau des muscles et du foie

    La rsistance linsuline : dfinition et valuation

    Dfinition : diminution de la rponse l insuline En pratique : soit rponse biologique normale requrant une quantit

    dinsuline leve (normoglycmie au prix dun hyperinsulinisme). Soit rponse biologique insuffisante pour linsulinmie (intolrance au glucose

    ou diabte avec des insulinmies leves).

    Evaluation en pratique : Hyperinsulinmie en regard de la glycmie Tests simples : HOMA et drivs (glycmie et insulinmie jeun) Tests dynamiques

    En clinique, la rsistance linsuline est value par leffet de linsulinesur la glycmie

  • La rsistance linsuline : principales situations cliniques

    Situations physiologiques Pubert Grossesse Vieillissement

    Rsistance modre : HTA cirrhose Syndrome des ovaires polykystiques Diabte de type 2 Obsit androde Syndrome mtabolique

    Rsistance svre : Syndromes de rsistance svre linsuline sans lipodystrophie Syndromes de rsistance svre linsuline avec lipodystrophie

    Anomalies du mtabolisme glucido-lipidiquedans le diabte, lobsit, le syndrome mtabolique et chez les patients

    lipodystrophiques

  • Physiopathologie Physiopathologie de la de la lipodystrophielipodystrophieRRle majeur le majeur des des molmolcules thcules thrapeutiquesrapeutiques

    INTIsINTIsd4T>ZDVd4T>ZDV

    IPsIPs

    Atteinte mitochondrialeAtteinte mitochondriale

    DysfonctionadipocytaireDysfonctionadipocytaire

    Lipoatrophie sous-cutane

    Lipoatrophie sous-cutane

    Facteurs lis lhte

    choix thrapeutiques

    Facteurs liFacteurs lis s llhhtete

    choix thchoix thrapeutiquesrapeutiques

    Rsistance linsulineRsistance linsuline

    DyslipidmieDyslipidmie

    Accumularion de tissuadipeux viscral

    Accumularion de tissuadipeux viscral

    Daprs S Mallal ICAAC

    Diffrenciation adipocytaireCellules souchesCellules souches

    multipotentesmultipotentes

    mmsenchymateusessenchymateuses

    adipoblastesadipoblastes

    prpradipocytesadipocytes

    adipocytesadipocytes

    engagementengagement

    expansion expansion

    clonaleclonale

    maturation maturation

    terminaleterminale

    C/EBP/

    SREBP-1PPAR

    C/EBP

    ggnes ciblesnes cibles

    adipocytairesadipocytaires

    FAS,aP2FAS,aP2

    Ligne 3T3-F442A

    Ligne 3T3-L1

    TDZ

    RRcepteurcepteur

    insulineinsuline

    IRS 1/2PI3K

    Mtabolisme

    Akt/PKB ERK 1/2

    Diffrenciation

    Voies de signalisation delinsuline

    Survie

    d

    d

    d

  • mtDNA mtDNA depletiondepletion

    Polymerase

    NRTIs

    Adipose tissue

    toxicityfat

    wasting

    Certains INTIs peuvent altCertains INTIs peuvent altrer rer les les fonctionsfonctionsmitochondriales mitochondriales : inhibition de la : inhibition de la polympolymrase rase gammagamma

    Adipose Cell

    Nolan WK on LD, 2004

    IP INTI

    Diffrenciation

    Production de cytokines

    Insulino-rsistance

    Dysfonction mitochondriale

    Apoptose

    Lipoatrophie

    TNF

    IL-6