UE Mtabolisme Energtique P Ferr2007-2008

Jacqueline Capeau

Signalisation insuline en physiologie etpathologie

Mtabolisme nergtique en situation post-prandiale nesont stocks que dans le tissu adipeux

Les trois tissus cibles de lhomme sont le foie, le tissu adipeux et les muscles

Glycognogense

(foie et muscles)

Linsuline exerce des effets plotropiques en se liant sur sonrcepteur spcifique

Reprsentation schmatique du rcepteur de linsuline

2 2

1 1

Cys CysS

S

SS S S

Domaines de liaisonde linsuline

Exon 11 (site dpissage alternatif)

Tyr-953Tyr-960

Lys-1018Tyr-1146Tyr-1150Tyr-1151

Tyr-1316Tyr-1322

M otif NPEY juxtamembranaire

Site de liaison de lATP

Boucle rgulatrice

Domaine C-terminal

Domaine transmembranaire

Sous-Units

Sous-Units

Liaison dLiaison dune molune molcule dcule dinsuline sur un rinsuline sur un rcepteurcepteur

Site-2

Site-1

2 2

1

1

Rle du domaine de liaison sur lactivit tyrosine kinase durcepteur

Rcepteur normal Rcepteur normal

liaison de linsuline -

Activit tyrosine kinase -

Activation du transport -

Liaison de linsuline +

Activit tyrosine kinase +

Activation du transport +

Liaison de linsuline -

Activit tyrosine kinase +

Activation du transport +

- insuline- insuline + insuline+ insuline insuline insuline

Rcepteur dlt

dune grande partie dela sous-unit

activit tyrosine kinase +

Lactivation du RI requiert un rapprochement des sous-units et et unetransphosphorylation des su pour pouvoir phosphoryler des protines substrats

La famille des protines IRS

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

Le rcepteur de linsuline est reconnu par les protines IRS surune Tyr-P et phosphoryle sur Tyr les protines IRS

La protine IRS-1 interagit son extrmit N-terminale avec la membrane (domaine PH) et avec le rcepteur de linsuline au niveau juxtamembranaire (domaine PTB).Le domaine tyrosine kinase du rcepteur phosphoryle des rsidus Tyr de IRS-1 qui agissent comme des sites dancrage de plusieurs protines domaine SH2

NPEY-P

Y

Y

Y

Y

PTB

PH IRS-1

PhospholipidesMembrane plasmique

Domainetyrosinekinase

Sous-unit du rcepteur de linsuline

Pl 3-kinase

Grb-2

Shp-2

Nck

Protines domaine SH2

p

p

p

p

Activation de lactivit tyrosine kinase du rcepteur et transphosphorylationMcanisme dactivation de la phosphatidylinositol-3 kinase par linsuline etactivation de la PKB et des PKC par phosphorylation squentielle par les

PDK

3 3 3 3YYYY

PKB

3 3 3 3P

IRSSH2

SH2SH3

PI 3-kinaseYP

YP

YP

p110 PDK

phosphatidyl dependant kinases

SH2

SH2SH3

PI 3-kinase

p110IRS

Y

Y

YPTBPKCPKC

3P PKB -P PKC

PKC

P

YP

YPYPYP

PP P

PDK

Linsuline stimule le transport du glucose par des voiesdpendantes et indpendantes de la PI3-kinase rgulant le

mouvement des vsicules contenant les Glut4

AS160AS160

Microtubules

RabRab

AS160 non P inhibe Rab (Rab-GDP)AS160-P par PKB est inhib et Rab-GTP permet la mobilisation des vsicules GLUT4

APSAPS

Les principalesvoies de la

signalisationpar linsuline :voies MAPK et

PI3K

Les protines IRS jouent des rles diffrents etcomplmentaires dans la signalisation insuline

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

Les protines PKB/Akt contrlent les voies dumtabolisme

Les rcepteurs de linsuline et des IGF ont une structuresemblable et utilisent des voies de signalisation identiques

Linsuline se lie avec un haute affinit sur le rcepteur de l insuline (RI)et avec une faible affinit sur le rcepteur IGF de type 1 (R-IGF 1)

LIGF1 et lIGF2 exercent leur effet mtabolique et mitognique en seliant sur le R-IGF 1, cousin germain du RI

LIGF1 et l IGF2 sont dgrads dans les lysosomes aprs liaison sur lercepteur IFG de type 2, rcepteur Mannose-6-P

Linsuline est une hormone surtout mtabolique alors que les IGF sontdes facteurs mitogniques. Ceci est du principalement au fait que leurstissus cibles sont diffrents

Famille insuline/IGF1/IGF2

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

IRb IRaIRa

IGF1r

IRb

IGF1rIGF1r

M6Pr

InsulineInsuline IGF1IGF1IGF1 IGF2IGF2

Mtabolisme et croissance somatique

DgradationIGF2

Internalisation de linsuline et de son rcepteur par la voiedendocytose mdie par rcepteur

Membraneplasmatique

petitesvsicules

endosomesprcoces

endosomestardifs

2 min

5 min

10 min

recyclagedes

rcepteurs

dgradation des rcepteurs et de linsuline

rcepteur de linsuline

insuline

Tyr960: NPEY

Signal d endocytose

RRgulation du signal insuline par les gulation du signal insuline par les phosphotyrosine-phosphotyrosine-phosphatases phosphatases ((PTPasesPTPases))

p Yp Yp Y

YYY

PTPase

Pi

IRS-1 p Y IRS-1 Y

Forme active Forme inactive

PTPase 1B

LAR

phosphotyrosine-phosphatases

IRS1 contrle la rponse linsuline

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

960 Tyr-P307 Ser-P

JNK

960 Tyr-P

PI3KMAPK

Action de linsuline

Ser-P

TNF

PHPTB

IRS

PH

PTB

IRS

PKC

Acides graslibres

AcylCoADiacylglycrol

IKK

Mcanismes de la rsistance linsuline

960 Tyr-P307 Ser-P JNK

Action de linsuline

PHPTB

IRS

Stress du rticulum endoplasmique et rsistance linsuline

P P

P P

IRE1

PERK

RE

ObsitStress mtaboliqueHyperG, HyperIns

Induction stressdu RE

Diminution de la synthse de proinsuline

Chaperones chimiques: phnylbutyric acid

Les protines SOCS peuvent participer linsulino-rsistance

Rui, J Biol Chem 2002

Senn J Biol Chem 2003

Les rseaux de signalisation : nuds critiques de la signalisationinsuline

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

Mtabolisme nergtique distance des repas :

Le tissu adipeux : fonctions mtaboliques et endocrines

La leptine et ladiponectine favorisent loxydation des acides gras auniveau des muscles et du foie

La rsistance linsuline : dfinition et valuation

Dfinition : diminution de la rponse l insuline En pratique : soit rponse biologique normale requrant une quantit

dinsuline leve (normoglycmie au prix dun hyperinsulinisme). Soit rponse biologique insuffisante pour linsulinmie (intolrance au glucose

ou diabte avec des insulinmies leves).

Evaluation en pratique : Hyperinsulinmie en regard de la glycmie Tests simples : HOMA et drivs (glycmie et insulinmie jeun) Tests dynamiques

En clinique, la rsistance linsuline est value par leffet de linsulinesur la glycmie

La rsistance linsuline : principales situations cliniques

Situations physiologiques Pubert Grossesse Vieillissement

Rsistance modre : HTA cirrhose Syndrome des ovaires polykystiques Diabte de type 2 Obsit androde Syndrome mtabolique

Rsistance svre : Syndromes de rsistance svre linsuline sans lipodystrophie Syndromes de rsistance svre linsuline avec lipodystrophie

Anomalies du mtabolisme glucido-lipidiquedans le diabte, lobsit, le syndrome mtabolique et chez les patients

lipodystrophiques

Physiopathologie Physiopathologie de la de la lipodystrophielipodystrophieRRle majeur le majeur des des molmolcules thcules thrapeutiquesrapeutiques

INTIsINTIsd4T>ZDVd4T>ZDV

IPsIPs

Atteinte mitochondrialeAtteinte mitochondriale

DysfonctionadipocytaireDysfonctionadipocytaire

Lipoatrophie sous-cutane

Lipoatrophie sous-cutane

Facteurs lis lhte

choix thrapeutiques

Facteurs liFacteurs lis s llhhtete

choix thchoix thrapeutiquesrapeutiques

Rsistance linsulineRsistance linsuline

DyslipidmieDyslipidmie

Accumularion de tissuadipeux viscral

Accumularion de tissuadipeux viscral

Daprs S Mallal ICAAC

Diffrenciation adipocytaireCellules souchesCellules souches

multipotentesmultipotentes

mmsenchymateusessenchymateuses

adipoblastesadipoblastes

prpradipocytesadipocytes

adipocytesadipocytes

engagementengagement

expansion expansion

clonaleclonale

maturation maturation

terminaleterminale

C/EBP/

SREBP-1PPAR

C/EBP

ggnes ciblesnes cibles

adipocytairesadipocytaires

FAS,aP2FAS,aP2

Ligne 3T3-F442A

Ligne 3T3-L1

TDZ

RRcepteurcepteur

insulineinsuline

IRS 1/2PI3K

Mtabolisme

Akt/PKB ERK 1/2

Diffrenciation

Voies de signalisation delinsuline

Survie

d

d

d

mtDNA mtDNA depletiondepletion

Polymerase

NRTIs

Adipose tissue

toxicityfat

wasting

Certains INTIs peuvent altCertains INTIs peuvent altrer rer les les fonctionsfonctionsmitochondriales mitochondriales : inhibition de la : inhibition de la polympolymrase rase gammagamma

Adipose Cell

Nolan WK on LD, 2004

IP INTI

Diffrenciation

Production de cytokines

Insulino-rsistance

Dysfonction mitochondriale

Apoptose

Lipoatrophie

TNF

IL-6