Perturbateurs endocriniens: quels risques pour la santé...
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Perturbateurs endocriniens: quels risques pour la santé?CNAMCNAM
Les jeudis de l’environnement
Le 13 Décembre 2012
Robert BaroukiINSERM UMR-S 747
Toxicologie Pharmacologie et Signalisation CellulaireUniversité Paris Descartes
La part des gènesLa part des gènes
é d l lnématode, le ver 20 000 gènes
Danny, le vert 25 000 gènes
les gènes n’expliquent pas tout
Définitions
définition très large :Environnement = tout ce qui n’est pas génétiqueinclut alimentation, tabagisme actif, alcool …
défi iti l t i ti définition plus restrictive:Environnement = essentiellement ce qui est subipollution, tabagisme passif, contamination alimentaire…pollution, tabagisme passif, contamination alimentaire…
Selon la définition, la part de l’environnement en pathologiechange considérablement
Pathologies liées à l’environnement
Pathologies aiguës : infections, intoxications
Pathologies Chroniques
All i Allergies Cancers Altération de la fertilité Altération de la fertilité Maladies Neurologiques Maladies métaboliquesq Maladies du développement
Epidémie d’obésité: projections pour les 20-30 é à iannées à venir
5050
4040
(%) USA
UKAustralia
1Kuczmarski RJ et al. JAMA 1994
3030
2020MI
30 Australia
BrazilJAMA. 19942Mokdad AH et al. JAMA. 19993NIH. Obes Res. 1998
1010
BM
0019601960 19701970 19801980 19901990 20002000 20102010 20202020 20302030
yearyAugmentation parallèle à l’augmentation de l’exposition aux polluants. Comme elle est rapide, l’hypothèse d’une origine environnementale est avancée. Concomitance ne vaut pas CausalitéConcomitance ne vaut pas CausalitéMais elle impose la vigilance et l’exploration
Toxicité des polluants et contaminantsLe poids des preuves
Deux grands types d’approches:
t i l i ( é i t ti i l ll l i- toxicologiques ( expérimentation animale, cellulaire et biochimique, rarement chez l’homme).Ex: on injecte une substance et on mesure les effets sur le poids, le métabolisme, les hormones…
- épidémiologique: corrélation entre une pathologie p g q p get la présence dans le sang ou les urines d’un contaminant ou de ses dérivés.
- combinaison des deux (voir plus loin)
Les poisons « modernes »
Définition classique de la toxicologie: la science des poisonsMais il y a poison et poisonMais il y a poison et poison
Poisons « historiques » Poisons « modernes »
quelques familles de composés effet aigu
nombreuses famillesdistinctes effets chroniques effet aigu
effet visible et dramatique doses fortes
effets chroniques effets souvent peu spécifiques doses faibles mélanges doses fortes doses faibles, mélanges
La toxicologie, c’est dans les deux sens
Effet toxique de l’agent Organisme cibleEffet toxique de l agent
réactivité
i éti / t b ti
Organisme cible
métabolisme
t mimétisme/perturbation
persistance
stress
vulnérabilité
Dogmes et Principes
la dose fait le toxique“All things are poison and nothing is without poison, only theg p g p , ydose permits something not to be poisonous.”
Phillip von Hohenheim “Paracelsus”
La dose dépend du contexte (vulnérabilité)(vulnérabilité)
le risque dépend du danger et dele risque dépend du danger et de l’exposition
Les bases de l’incertitude: temps
Les expositions longues (20 ans) sont impossibles à reproduire é i lexpérimentalement
Transposition à partir de temps courts
L’intégration dose x temps (doses cumulées) est parfois validée (tabagisme),mais rien n’indique que c’est une règle générale.mais rien n indique que c est une règle générale.
Cette notion peut conduire à surestimer un risque en cas de seuilou à le sous estimer (en cas de vulnérabilité au cours d’une fenêtreou à le sous estimer (en cas de vulnérabilité au cours d une fenêtreprécise (ex: alcool et femme enceinte)
Les bases de l’incertitude: pertinence des modèles
d b ff i bl lde nombreux effets toxiques sont transposables, par exemple les effets génotoxiques et mutagènes
D’autres effets toxiques ne le sont pas
Ex 1: fibrates cancérigènes chez le rongeur, pas chez l’humain
E 2 h lid id i h l’h i h lEx 2: thalidomide toxique chez l’humain pas chez le rongeur
Les bases de l’incertitude: pertinence des modèlestoxicité aiguë de la dioxine selon l’espècetoxicité aiguë de la dioxine selon l espèce
Différence principalement due à la nature du récepteur de la dioxineLa connaissance du système biologique permet de prédire
Adaptation à un monde chimique diversifiép qcocktails
100 000molécules chimiques
20 CYP 3 récepteurs
Complexité et diversité de l’univers chimiqueComplexité et diversité de l univers chimiqueEconomie de l’adaptation
Les grandes voies de toxicité
XénobiotiqueXénobiotique
Toxicité parToxicité par
réactivitéhi i
Toxicité par persistance(surcharge,
ll t chimiquepolluants persistants)
Toxicité par adaptation ou
stress
Toxicité par mimétisme et perturbationstress
(récepteursmétabolisme)
perturbation (Endocrinienne,
métabolique, développementale)développementale)
Perturbateurs endocriniensécotoxicologie et toxicologieécotoxicologie et toxicologie
Carson 1962: « Silent Spring »p g
Colborn 1991, Wingspread conference« A large number of man-made chemicals as well as a few natural« A large number of man made chemicals as well as a few natural ones have the potential to disrupt the endocrine system of animals, including humans »
EPA, 1995« an exogenous agent that interferes with the synthesis,
ti t t bi di ti d li i ti f t lsecretion, transport, binding, action and elimination of natural hormones in the body that are responsible for the maintenance of homeostasis, reproduction, development and/or behavior »
Contributions européennes importantes, années 90 et 2000 (fertilité, syndrome de dysgénésie testiculaire)( , y y g )
Perturbation endocriniennequelques ciblesquelques cibles
Hormones et récepteurs des stéroïdes, surtout œstrogènes get androgènes
Hormones thyroïdiennes: disponibilitéHormones thyroïdiennes: disponibilité
Récepteurs et transporteurs des neurotransmetteurs
Signaux à l’interface endocrinologie-métabolisme (PPAR, insuline)
Signaux impliqués dans le développement (TR, ER,…)
Il serait sans doute plus exact de parler de perturbation physiologique plus large (métabolisme, développement, neurologie,…)plus large (métabolisme, développement, neurologie,…)
La perturbation endocrinienne est un modèle
Les multiples mécanismes de la perturbation endocrinienneLes multiples mécanismes de la perturbation endocrinienneVoie des œstrogènes
Activation/inhibition des récepteurs des stéroïdes: effet de type agoniste partiel
Activation indirecte par l’intermédiaire des récepteurs des xénobiotiques: ex. interaction AhR-ER
Altération de la synthèse et du métabolisme: ex. aromataseet cytochromes P450
Altération du transport: déplacement de l’hormone
Mét b lit é t i
Stéroïdes E2
Métabolites génotoxiquesAromatase
CYPMétabolites non génotoxiques
ER
Le cas du DES
DiEthyStilbestrol: médicament mimant les effets des oestrogènes;DiEthyStilbestrol: médicament mimant les effets des oestrogènes; cancérigène à distance.Traitement de souris pendant la période néonatale (1µg/kg/jour).
Effet obésogène et perturbation métabolisme glucidiqueDES: forte affinité pour le récepteur de l’œstradiolDifférences selon les doses utiliséesDifférences selon les doses utilisées
Newbold, MCE, 2009
Toxicologie du BPAToxicologie du BPA
Le BPA est un moins bon œstrogénomimétique que le DESLe BPA est un moins bon œstrogénomimétique que le DES
Il s’agit avant tout d’un SERM (modulateur sélectif desrécepteurs des œstrogènes): les effets varient selon lesrécepteurs des œstrogènes): les effets varient selon lestissus, le stade du développement et la présence ou absencede l’hormone naturelle
Attention au modèle étudié, à l’alimentation et aux doses;effets en U inversé, multiplicité des récepteurs cibles
Richter, Reprod Toxicol 2007
Toxicologie du BPA: Vulnérabilité de la période périnatale
Effets toxiques à long terme suite à une exposition périnatale BPA (f ibl d )au BPA (faibles doses)
Soto et al, Mol Cell Endocri,nol, 2009
BPA: exemple de courbe en U inversé
Effet du BPA sur la prolifération des cellules JKT1(lignée de séminome humain
Courbe en U inverséCourbe en U inversé
Deux mécanismes Bouskine et al, EHP, 2009
BPA et analyse de cohortes
Cohorte du NHANES 2003-2006: population généraleCohorte du NHANES 2003 2006: population générale
Taux urinaires du BPA (libre et conjugué) sont associés à uneprévalence significativement plus élevée de maladiesprévalence significativement plus élevée de maladiescardiovasculaires (coronariennes) et de diabète
Les effets métaboliques et cardiovasculaires semblent êtreLes effets métaboliques et cardiovasculaires semblent êtreles plus significatifs dans des études en population générale
P blè d l i ll l dProblème de relation temporelle entre le dosage etl’exposition
Lang et al , JAMA, 2008
Melzer et al, Plos One, 2010
Contaminants perturbateurs métaboliques Etude longitudinale: BPA et maladie coronarienne
Melzer et al, circulation, 2012, online
Les phthalates: effets antiandrogènes
Plastifiants: passage dans les aliments ou dans le sang (tubulures p g g (de perfusion)
Effet antiandrogène (inhibe production d’androgènes, bien identifié dans les culture organotypiques de testicules de rat
Des effets sont retrouvés dans des cultures organotypiques de testicules humains mais les cellules touchées sont distinctes (spermatozoïdes mais d’effet sur le taux d’hormones).
Mê é i ?Même mécanisme?
Effets in vivo sur la gamétogenèse chez le rat (faibles doses)
Les phthalates: effets antiandrogènes
Etude épidémiologique: relation entre le taux de certains phtalates chez la mère et l’altération de la distance ano-génitale chez les enfants mâles (Swan et coll., EHP, 2005 )
Les parabènes
Différents types de parabènesDifférents types de parabènes
Largement retrouvés dans des échantillons humains
Arguments toxicologiques: certains sont des xéno-œstrogènes à assez forte concentration: effetutérotrophique pour certains parabènes
Epidémiologie: retrouvés dans des échantillons graisseuxp g gde cancers mammaires.
Ce sont clairement des PE qui nécessitent une vigilance. ACe sont clairement des PE qui nécessitent une vigilance. A ce stade, peu d’arguments de toxicité aux doses habituelles d’exposition
Polluants Organiques Persistants
Dioxines PCB et pesticides organochlorés:Dioxines, PCB et pesticides organochlorés:
arguments expérimentaux
quelques études épidémiologiques:- cohortes nutritionnelles américaines: (Relationdose effet entre certains POP et diabète)- vétéran américain Vietnam- accidents industriels
Concentrations élevées dans les études expérimentales
(L DH t l 2006 2007 2008)(Lee DH et al, 2006, 2007, 2008)
Polluants Organiques PersistantsMécanismes
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Résistance à l’insulineGlut4; TNF; lipides
AhR
O ClCl
DifférenciationARNT Différenciation adipocytaire
Perturbation endocrine t ét b liet métabolique
ER, PPAR, RARDéveloppement pancréas endocrine
Perturbateurs endocriniens Les effets cocktailLes effets cocktailUn perturbateur, ça va; c’est quand il y en a plusieurs…
Seuil toxique
Tableau théoriqueKortenkamp, EHP, 2007
Tableau théorique
Polluants et contaminants obésogènes
Exposition de rats in utero: suivi de la courbe de croissance
le cas du TBT
Exposition de rats in utero: suivi de la courbe de croissance et du poids du TA épidydimaire
Grun et al , EHP, 2008
Les origines multiples de la vulnérabilité
Origine endogèneOrigine endogène
facteurs génétiques ou épigénétiquesâge: période fœtale, enfance, prépuberté, vieillissementfacteurs physiologiques: hormones, grossessepathologies: diabète, hépatites, inflammation…p g , p ,
Origine exogène
alimentationcomportement et habitudesili i é imilieu socio‐économique
environnement physique et chimique
Early Prenatal Mid Late Prenatal PostnatalyEarly Prenatal Mid-Late Prenatal PostnatalCentral nervous system (3wks - 20 years)
Ear (4-20 wks)
Kidneys (4-40 wks)
Heart (3-8)
Limbs
Immune system (8-40 wks; competence & memory birth-10yrs)
Limbs (4-8wks)
Sk l t (1 12 k )
Lungs (3-40 wks; alveoli birth-10yrs)
Reproductive system (7-40wks; maturation in puberty)
Skeleton (1-12 wks)
yWeek 1-16 Week 17-40 Birth – 25 yearsSource: Altshuler, K; Berg, M et al. Critical Periods in Development, OCHP Paper Series on Children's Health and the Environment, February 2003.
L’épigénétique: un mécanisme biologique, enfin!p g q g q ,
Non-protein codingRNA transcription
E i tiEpigenetics
DNAmethylation
Histonemodification
Zachary,ESBRA 2007
Epigénome: modifications relativement stables de l’ADN et de la chromatine, potentiellement héritable, sans modification de séquence
Nombreux remaniement pendant la période fœtale et l’enfance
Effets épigénétiques du BPALeLe modèlemodèle agoutiagoutiLe Le modèlemodèle agoutiagouti
Feil and Fraga, 2012
La méthylation de l’élément IAP conditionne la couleur du pelage
Effets épigénétiques du BPALe modèleLe modèle agoutiagoutiLe modèle Le modèle agoutiagouti
La couleur du pelage est contrôlé par la méthylation du gène agoutiagouti
L’exposition périnatale au BPA modifie la couleur dumodifie la couleur du pelage de la portée et la méthylation du gène
Ce phénomène est prévenu par l’addition de d d éth ldonneurs de méthyle
Bernal and Jirtle, 2010