Pr. Patrick Fénichel

Endocrinologie, Gynécologie et Reproduction

INSERM U1065

IDEX UCAJEDI Santé et environnement

CHU Nice

Exposition aux polluants chimiques: Perturbateurs Endocriniens et risques pour la santé

La transition épidémiologique: maladies chroniques Une préoccupation croissante de santé publique

• Obesité 30% de la population adulte USA • Diabète de type 2 10% USA 5,4 % en France apparition

chez l’enfant

• Pathologies de la reproduction et du développement Baisse de la fertilité Syndrome d’Hyperactivité et Déficit de l’Attention

(ADHD) / Spectre autistique • Augmentation de certains cancers sein 1 femme / 9 Prostate 1.1 million de nouveaux cas en 2012 Testicule 2% d’augmentation / an colon cas des migrants foie NAFLD 30% lymphomes augmentation chez les enfants et chez les agriculteurs • Maladies inflammatoires, dysimmunitaires,

allergies, MICI … • Maladies neuro-dégénératives

– Pp

L’exposition prolongée à des polluants chimiques à activité hormonale est-elle

impliquée dans la progression d’un nombre important de maladies chroniques?

Développement Reproduction Cancers Obésité Diabète Neuro dev ou dégén

- Observations dans la faune sauvage:

- Expositions accidentelles dont celle du distilbène

- Etudes épidémiologiques humaines

- Expérimentations animales

1960 Lake Michigan decreased reproduction in minks (vison) Polychlorinaded bisphenyls PCBs isolant

1980 Lake Apopka micropenis in male alligators Difocol pesticide

1990 Florida cryptorchidism in male panthers DDE & PCBs

2000 Use of intersex in the periwinkle (Littorina littorea) as a biomarker of tributyltin pollution

Published in 1962

DDT banned in USA in 1972

Dichlorodiphényltrichloroethane

DTT

Bald eagle Emblem of the USA

L’histoire du Distilbène

1936 synthèse du DES par Dodd et Lawson

1946 Distilbène* préconisé dans les fausses couches spontanées et

la prématurité: 5 à 125 mg/jour de 6SA à 35 SA

1953 Dieckman (Chicago) etude randomisée en double aveugle N=840

non supérieur au placebo Am J Obstet Gynecol

traitement sans preuves objectives pendant environ 20 ans pourquoi?

1970 Herbst 7 cas d’adénocarcinomes cervicovaginaux à cellules claires (ACC) chez de très jeunes

filles exposées in utero au DES Cancer

1972 interdiction aux E.U. par la FDA 1977 contre-indication en France chez la femme enceinte

1977 Kauffmann décrit les malformations utérines liées au DES Am J Obstet Gynecol

Dr. Birnbaum:NIEHS, Sharpe and Irvine, 2004

ShouSyndrome de dysgénésie testiculaire Niels Skakkebaek: 1992

Perturbateur Endocrinien

Définition: (Weybridge 1996)

Agent exogène capable d’entraîner des effets délétères sur un organisme

vivant ou sa descendance en interférant avec la synthèse, le stockage, le

transport, le métabolisme, la fixation, l’action ou l’élimination d’une

hormone naturelle endogène assurant la régulation des mécanismes du

développement ou du maintien de l’homéostasie

Synonymes :

Imposteurs endocriniens, modulateurs endocriniens, xénobiotiques à

action hormonale, endocrine disruptors

• Effet mimétique :

imitation de l'action d'une hormone naturelle (comme une fausse clé dans les « serrures biologiques » qui existent dans les organes et cellules) ;

• Effet de blocage :

blocage de l'action d'une hormone naturelle (en saturant les récepteurs, par exemple) ;

• Effet perturbant (interférence) :

perturbation (gêne ou blocage de la production, du transport, ou du métabolisme des hormones ou des récepteurs, induite par une action hormonale anormale dans l'organisme qui interfère avec les processus métaboliques ou de croissance et division cellulaire. Ces perturbations sont d'autant plus graves qu'elles se produisent tôt (fœtus, embryon, jeunes enfants), car des effets irréversibles peuvent être induits, y compris des malformations génitales).

Modes d’action des perturbateurs

endocriniens (PE)

Perturbateurs Endocriniens Environnementaux (EEDs)

Eau, air, sol, chaine alimentaire , objets domestiques

Interférence avec les estrogènes , les androgènes, les hormones thyroïdiennes

Produits agricoles

Pesticides organochlorés (DTT, lindane, Atrazine, metoxyclore,

dieldrin,kepones, etc…)

Organophosphorés (chlorepyrifos): glyphosate (round-up)

néonicotinoïdes (gaucho Bayer Crop Sc)

Produits industriels

Polychlorinated Biphényls (PCBs) isolants électriques

Phtalates plastics

Bisphenol A plastics, resines, PVC (cannettes, bouteilles..)

Alkylphenols cosmetiques, surfactants

polybromés (retradateurs de flamme)

perfluorés (imperméabilisants textiles)

Résidus industriels

Dioxine (incinérateurs)

Polycyclic Aromatic Hydrocarbures PAH (petrole, tabac)

benzopyrène (tabac, fumées industrielles)

Hormones

Distilbene, ethynyl estradiol

estrogènes utilisés dans l’élevage (veau, vache, volaille)

Substances naturelles

Phytoestrogens (genistein, coumestrol etc…)

mycotoxine zearalenol

Perturbateurs endocriniens estrogeno-mimétiques

Caractéristiques des PEE

• Transport longue distance

• Biomagnification dans la chaine alimentaire

• Voies d’exposition multiples

• Caractère persistant ou non (DDT, BPA) dans l’environnement et les milieux biologiques

• Exposition continue ou ponctuelle

• Lipophilicité ou non

• Effet PEE pas toujours prévisible selon structure chimique

Bioaccumulation

Produits organiques persistants (POP)

Très lipophiles

S’accumulent dans les graisses

Ex: PCB (Lac Ontario) x 25.106

troubles du comportement sexuel chez les mouettes

malformations majeures chez les cormorans

BPA

Triclosan

Diethyl hexyl phtalate (DEHP)

Dibutylphtalate

PCB-153 Benzophenone-3

4-4’-DDE Perchlorate/ nitrate / thiocyanates

Flame retardants Woodruff et al. 2011;

Les pertubateurs présents dans le sang maternel sont aussi trouvés dans le liquide amniotique

Pesticide metabolites

Sangs de cordon (ng/ml)

N %détectable %quantifiable Min/max Mediane

DBP

MBP

151

85

100%

96%

100%

81%

12.2-156

0.1-14.3

44.5

2.5

PCB 28

PCB 52

PCB101

PCB118

PCB 138

PCB 153

PCB 180

SPCB

151

151

151

151

151

151

151

151

0.7%

0.7%

2.6%

36%

87%

90%

80%

0.7%

0%

2%

31%

60%

81%

22%

82%

0.1

----

0.1-0.3

0.1-0.3

0.1-0.8

0.1-2.6

0.1-1.0

0.63-3.57

0.1

---

0.1

0.1

0.2

0.2

0.2

0.76

DDE

HCB

Procymidone

Lindane

Linuron

Vinclozoline

151

49

151

151

151

151

73%

41%

0.7%

1.3%

0%

0%

68%

41%

0.7%

0%

0%

0%

0.1-5.0

0.1-0.2

0.4

---

---

---

0.2

0.1

0.4

---

---

---

Brucker-Davis et al; Human Reprod 2008

Origine développementale des pathologies chroniques adultes DOHAD David Barker, Lancet 1989

Nutrition inadaptée Hypotrophie fœtale obésité, syndrome métabolique, DT2 Stress pathologies cardio-vasculaires Hyperglycémie maternelle Toxiques environnementaux

Académie des Sciences – 29-11-2016 Patrick Fénichel – PEEs et DT2

Les conséquences d’une exposition précoce aux PE peuvent

se manifester à n’importe quel âge

Le développement fœtal est une période critique d’exposition. Rôle crucial des hormones thyroïdiennes pour le développement du SN

Tiré du rapport de l’OMS sur les PEs, 2012

Pathologies possiblement induites

par les perturbateurs endocriniens

Anomalies du développement et de la reproduction

malformations génitales masculies

Pubertés féminines précoces

Stérilité masculine

stérilité féminine : SOPK, IOP, endométriose, fibromes

Troubles du développement psychomoteur

Hyperactivité et trouble de l’attention

spectre autistique

Troubles du comportement sexuel

Augmentation de certains cancers sein,

testicule,

prostate,

lymphomes

Syndrome métabolique

Obésité

diabète d etype 2

Anomalie du système immunitaire

Maladies psychiatriques ou neuro-dénératives

Cryptorchidie

• La plus fréquente des malformations masculines 1 à 5% la naissance augmentation de l’incidence suspectée

• Risque associé élevé hypofertilité (R.R. X 5) cancer testiculaire (R.R. X 5 à 33)

• Le plus souvent idiopathique causes génétiques et environnementales suspectées

• Hormono-dépendance de la descente testiculaire

Androgènes et INSL-3 (inhibition par les estrogènes)

• Lien avec le syndrome de dysgénésie testiculaire

hypothèse des perturbateurs endocriniens environnementaux estrogéniques ou anti-androgéniques

Cryptorchidism and exposure to endocrine disruptors

Wildlife observations

Floridian panthers DDE and PCB

(Guillette 1995)

Exposure to Distilbène* DES:

sons of treated mothers (Palmer 2009)

-

Experimental models

antiandrogens / estrogens

DES / Phtalates / vinclozoline (Fisher 2003)

Occupational exposure

sons of farmers (Grenada) (Oléa 1997)

Polluants environnementaux et cryptorchidie

Etude prospective dans la région niçoise 2002/2005

F.Brucker-Davis, Wagner-Mahler K, Delattre I, Ducot B,Ferrari P, Bongain A, Kurzenne JY, Mas JC, et P.Fénichel,

Pôle de gynécologie/Obstétrique/Reproduction/Endocrinologie

INSERM U895 Groupe Hospitalier Archet

CHU NICE

Exposition in utero aux xénobiotiques

• Sangs de cordons et laits : un cas/un témoin

• Chromatographie gazeuse/Spectrométrie de masse

Laboratoire de l ’Environnement de Nice

• Testés pour 15 xénobiotiques persistants: • 9 industriels: 7 PCB, 2 phtalates (DBP+MBP)

• 6 pesticides: DDE,vinclozoline,lindane,linuron,procymidone, HCB

• Catégories d’exposition à chaque produit • 0 si inquantifiable, 1 si <médiane, 2 si > médiane

• Scores composites d’exposition (DDE, PCBs, DBP) anti-androgéniques

• dans le lait: expo faible 1à 3, moyenne 4 et 5 et forte 6

Lait maternel (ng/g graisse)

N %detectable %quantifiable Min/max Mediane

DBP

MBP

125

71

100%

99%

100%

97%

11.8-529

1.7-211

81.2

12

PCB 28

PCB 52

PCB101

PCB118

PCB 138

PCB 153

PCB 180

SPCB

125

125

125

125

125

125

125

125

2.4%

0%

21%

64%

93%

94%

86%

2.4%

0%

18%

62%

93%

94%

83%

94%

0.1-0.2

----

0.1-2.1

0.1-8.8

0.1-9.9

0.2-11.2

0.1-11.3

0.63-29.7

0.2

---

0.25

0.4

0.95

1.2

0.75

3.34

DDE

HCB

Procymidone

Lindane

Linuron

vinclozoline

125

46

125

125

125

125

89%

59%

0.8%

3.0%

0%

0.8%

88%

59%

0%

2.4%

0%

0.8%

0.1-105

0.1-6.5

---

0.12-1.6

---

0.4

1.8

0.44

---

0.5

---

0.4

Brucker-Davis et al; Human Reprod 2008

Brucker-Davis F. et al. Chemosphere. 2010 Exposure to selected endocrine disruptors and neonatal outcome of 86 healthy boys from Nice area (France).

Relationship between xenobiotics exposure and maternal parameters

Relationships between scores of exposure and cryptorchid status at birth

Multivariate

Score SPCB at 2 2.74 1.15-6.53 0.022

Score DDE at 2 2.16 0.94-4.98 0.071

Score mBP at 2 2.13 0.66-6.83 0.204

Score w/o phtalates at 4 3.03 0.99-9.21 0.051

For multivariate analysis, adjustment was made for gestational age, birth weight, BMI of the mother prior

pregnancy, maternal age, parity, paternal history of cryptorchidism, season of birth and boys’ city of birth. In

bold are the significant results and in italics results with borderline significance.

Brucker-Davis and the cryptorchidism study group from Nice

Human Reprod 2008

Cord blood INSL3 is decreased in transient cryptorchidism

*p<0.007 ** p<0.04 regression logistic test; predictive value 78%

N=103 N=21 N=21

Fénichel et al. Clinical Endocrinol 2015

INSL3 in relation to bisphenol A in the whole study population

Chevalier et al. Human reprod 2015

INSL3

Testosterone

Xenoestrogens Anti-androgens

-

Maternal genetic susceptibility Fetal genetic susceptibility Other genetic or anatomical factors

Fetal exposure to a cocktail of EEDs as a cofactor

in idiopathic cryptorchidism

-

•Incidence annuelle 6 à 10 pour 10000 ; 2% des cancers mais…

•Le cancer le plus fréquent de l’homme jeune (15 à 40 ans)

•Première indication d’autoconservation de spermatozoïdes

•Première cause de mortalité par tumeur solide dans cette tranche d’âge

•En augmentation depuis plusieurs décennies à travers le monde

•+ 2,4% / an entre 1984/1993 puis + 1,4 % / an 1994/2003 en Suède

Hardell 2006 Int J Androl

•Lien avec la cryporchidie et l’hypofertilité masculine

Le cancer du testicule

1983-87

1963-67

1943-47

15 20 25 30 35 40 45

10

15

5

0

Inci

den

ce/1

00

00

0 p

ers.

Cancer du testicule

et exposition aux produits organiques persistants (POP)

KT chez les ouvriers agricoles : étude cas-contrôle RR x 6,27 (1,83-21,4) Mills, Lancet 1984

Exposition à l’atrazine en Californie r 0,41 Mills Arch Env Health 1998

Pesticides et cancer aux E.U.

exposition professionnelle/ Méta-analyse KT Daniels, Env health Pers 1997

PCB, HCB , chlordane chez les mères de jeunes hommes avec KT

Hardell Env Health Perspect 2003

POP Cas KT /contrôles mères KT / mères contrôles

OR (95%CI) p< OR (95%CI) p< SPCBs 1,1 (0,5-2,6) NS 4,3 (1,3-14) p<0,0006

HCB 1,7 (0,8-3,6 NS 4,4 (1,7-12) p<0,005

trans-nonachlord. 1,0 (0,4-2,1) NS 5,6 (1,7-19) p<0,02

cis-nonachlordane 2,6 (1,2-5,7) NS 2,8(1,01-7,8) p<0,008

pp’-DDE 1,7 (08-3,7) NS 1,3 (0,5-4,0) NS

Le cancer du testicule est-il estrogeno-dependant ?

Lignée séminomateuse humaine pure JKT-1

(Kinugawa et al., 1998; (Bouskine et al. 2008)

Le cancer germinal testiculaire serait générer par la

transformation de gonocytes ou de spermatogonies

indifférentiées (Skakkaebaeck 1998)

Expression fonctionnelle de l’aromatase

Expression de ERb (Roger et al. 2005)

Hypothèse d’une double action des estrogènes

génomique et non génomique

1) un effet génomique suppresseur via ERb

(Roger 2005 J Mol Endocrinol)

2) Un effet promoteur non génomique via un récepteur des

estrogènes couplé aus protéines G

(Bouskine 2008 Endocrinology)

Toxicité du Bisphenol A

L’exposition fetale ou périnatale au bisphenol A chez les rongeurs à des doses

relevantes (nM) entraine à l’âge adulte, des altérations de la reproduction, du foie,

du cerveau, du tissu adipeux, de l’épithelium intestinal, du pancréas endocrine,

du métabolisme et de l’ontogenèse Vandenberg 2009 Endocrine Review

Mais sa toxicité dans l’espèce humaine fait l’objet de plusieurs

interrogations et controverses

1) Le métabolisme du BPA chez l’homme adulte, différent de celui des

rongeurs conduit à sa glucurono-ou sulfo-conjugaison avec

élimination rapide dans les urines

2) Effets à faibles doses différents et parfois supérieurs à ceux

à fortes doses sans effet dose /réponse linéaire souvent en U renversé

3) Effet très faiblement estrogénique et affinité faible pour les RE classiques

1000 à 10000 inférireure/ estradiol 17b

4) Etudes épidémiologiques humaines peu nombreuses

Le bisphenol A un PEE estrogéno-mimétique ?

Faible affinité pour RE classiques

Effet paradoxal à très faibles doses nM

Courbe effet/dose en U renversé

effet

dose

-10

0

10

20

30

40

% o

f ce

ll p

roli

fera

tio

n

10 -7 10 -9

Bisphenol A (M)

-20

A

10 -5

*

10 -6

*

* *

10 -12

*

Very low doses of Bisphenol A stimulate

human seminoma cell proliferation

Bouskine et al. 2009 Env Health Persp

Fénichel et al 2010. Fénichel et al 2010.

1 nM

1 nM

Chevalier et al., Int J Cancer 2011

Chevalier et al. PlosOne 2012

Bisphenol A promotes human seminoma cell proliferation

through the G-protein-coupled estrogen receptor GPER/GPR30.

Le cancer de la prostate Données épidémiologiques

- Le plus fréquent des cancers chez l’homme de plus de 50 ans

-2ième cause de mortalité par cancer

-Incidence croissante persistante

-Augmente avec l’âge, meilleur dépistage mais meilleurs traitements

-Facteurs génétiques (ethnique ou familial) mais aussi facteurs d’environnements

Hormonodépendance

• Androgénodépendance classique: base du traitement anti-hormonal

• Mais ….. estrogénodépendance aussi de plus en plus argumentée

- corrélation taux sanguin d’estradiol et cancer de la prostate chez l’homme

- rôle des estrogènes maternels au 3ième trimestre dans le développement

de la prostate

- Induction d’hyperplasie et de lésions précancéreuses par exposition fetale

in utero ou post-natale aux estrogènes dont le distilbène t le bisphénol A chez

les rongeurs

- Expression des récepteurs ERa et ERb dans la prostate humaine

localisation et rôle différent

-Hyperméthylation du gène ERb dans le KP avec extinction de ERb

suppresseur

- Réexpression après déméthylation sur cellules in vitro et reprise de l’effet

suppresseur tumoral

Exposition à la chlordecone et risque de cancer de la prostate Multigner et coll. J Clin Oncol Juin 2010

La chlordecone (Képone) un pesticide organochloré estrogénique

Antilles françaises de 1973 à 1993

Débat contradictoire et houleux sur sa responsabilité dans la fréquence et

l’augmentation de l’incidence du cancer de la prostate

Etude d’exposition cas/contrôle

Recherche de biais statistiques ou facteurs confondants

Intérêt d’une zone géographique limitée, d’une exposition contrôlée

623 KP versus 671 cas contrôles apariés

Dosage sanguin du chlordecone et tertiles

Tercile le plus élevé:

risque relatif RR X 1,77 (1,21-2,58) p<0,002

corrélation d’autant plus forte si

age>60 ans

histoire familiale de KP

séjour prolongé dans la métropole

indice d’agressivité tumorale élevée

Exposition fetale ou périnatale aux PEE et cancer de la prostate

Modèle expérimental murin

Perinatal exposure to oestradiol and bisphenol A increases susceptibility to

prostate carcinogenesis Ho & Prins Cancer Research 2005

carcinogenèse à deux frappes: exposition néonatale puis E2 à l’age adulte

Exposition néonatale E2 lésions PIN adultes majorées par 2ième frappe

Expostion néonatale BPA faibles doses

lésions PIN adultes après 2ième frappe

L’exposition transitoire au cours du développement

à de faibles doses BPA ou E2

augmente la susceptibilité de la prostate à se cancériser spontanément

et après induction hormonale

Le cancer du sein: une véritable pandémie

• Le cancer féminin le plus fréquent dans le monde

1, 7 million de nouveaux cas par an

54.062 cas en France (2015)

(32% des K féminins)

• Augmentation régulière et importante

doublement en 20 ans

2 à 5% par an selon les régions

• S’étend à travers le monde

indépendamment de l ’âge

formes familiales génétiques < 10%

Anderson et al. Andrology 2016

Incidence du cancer du sein comparée à d’autres cancers d’après les registres danois

Le cancer du sein est-il d’origine génétique ou

environnementale ? 1) Génétique

Mutations germinales < 10%

Mutations somatiques

âge/vieillissement

mais favorisées par des modifications épigénétiques

2) Environnementale

a) Les évènements de la vie reproductive

puberté précoce, 1ère grossesse tardive ou nulliparité

absence d’allaitement, traitement hormonal de la ménopause

b) Facteurs de l’environnement

radiations

Alcool

Tabac (benzopyrène, cadmium, PAHs)

Nutrition / Obésité / sédentarité / microbiote

Polluants chimiques estrogéniques

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ?

• Augmentation croissante de l’utilisation de ces produits organiques persistants POP

dans la chaine alimentaire

• Caractère lipophile de ces produits organiques persistants et leur accumulation

dans le tissu graisseux

• Les conséquences de l’exposition maternelle au Distilbène

• Des données épidémiologiques humaines

• Des données expérimentales d’exposition in vivo chez les rongeurs

• Des données expérimentales in vitro sur des lignées cancéreuses humaines

• Des données concernant les autres cancers hormono-dépendants

(prostate, testicule)

Quel rôle pour l’exposition aux perturbateurs

endocriniens dans l’augmentation de l’incidence

du cancer du sein?

Exposition in utero au bisphenol A et carcinogenèse mammaire adulte

modèles expérimentaux murins Markey et al., Biol Reprod 2001

•Développement canalaire exagéré à la puberté

•Remodelage anormal des bougeons terminaux

•Augmentation des récepteurs à la progestérone

•Augmentation des ramifications latérales

•Augmentation du nombre de structures alvéolaires

•Réponse éxagérée à l’estradiol

•Diminution de l’activité apoptotique

Altération du développement et de l’histoarchitecture de la glande mammaire

Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of breast cancer

Palmer 2006 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

• Etude prospective (National Cancer Institute)

• Suivi de cohorte à partir de 1970

de filles exposées in utero au DES entre 1950 et 1960

4821 femmes vs 2095 Contrôles non exposées

• Suivi pendant 33 ans

• IRR (incidence risk ratio) de cancer du sein invasif

Tout age confondu RR 1,40 (0,89-2,22)

Après 40 ans R.R 1,91 (1,09-3,33)

Après 50 ans RR 3,00 (1,01-8,98)

L’exposition prénatale au DES augmente le risque de cancer invasif du sein après 40 ans

Le taux d’hormones in utero influence le cancer du sein

L’exposition in utero au Distilbène (DES) et cancer du sein

Breast cancer risk and the combined effect of environmental estrogens

Ibarluzea 2004 Cancer Causes and Control

•Etude prospective au moment du diagnostic du cancer du sein / région de Grenade

•198 K sein vs 260 tumeurs bénignes / graisse péritumorale

•Dosage de 16 pesticides organochlorés dont pp’DDE, aldrin, lindane, endosulfan …

•Différence non significative pour chaque pesticide isolé sauf aldrin et lindane

•TEXB Total Effective Estrogen Burden

xénoestrogènes séparés des estrogènes endogènes

pour TEXB quartile supérieur vs quartile inférieure

ménopause +/ BMI < 29

OR = 5,47 (1,59 – 20)

Association et/ou synergie entre molécules

« effet cocktail »

Exposition in utero au DTT et cancer du sein:

DTT interdit en 1974

DTT estrogénique

DDE antiandrogénique

Cohn et al. J Clin Endocrinol Metab 2015

PCBs et cancer du sein: dosage dans le post-partum et risque de cancer du sein avant 50 ans

Cohn et al. Breast Cancer Res Treat. 2012

BRCA-1 promoter hypermethylation and silencing induced by the aromatic hydrocarbon receptor-ligand TCDD are prevented by resveratrol in MCF-7 cells.

Papoutsis AJ. J Nutr Biochem. 2012

Extinction du suppresseur tumoral BRCA1 après exposition à la dioxine

Contrôle de la méthylation des gènes par l‘environnement fetal

toxique ou nutritionnel:

Ce qu’il faut retenir :

Les perturbateurs endocriniens : toute substance chimique naturelle ou

de synthèse capables d’interférer avec la régulation hormonale

présents dans la chaine alimentaire, l’eau, l’air,

l’environnement domestique, l’agriculture et l’industrie

suspectées de participer après exposition prolongée à faible doses,

bioaccumulation et synergie, dans des fenêtres précises de

susceptibilité comme la période fœtale, périnatale ou infantile à la

physiopathologie de différentes maladies chroniques: obésité, diabète

T2, cancers hormono-dépendants, anomalies reproduction, affections

neuro-psychiatriques

Des approches méthodologiques adaptées et spécifiques

Etudes épidémiologiques prospectives longitudinales évaluation de l’exposition groupe forte et faible exposition facteurs confondants dosages adéquates Conditions de dosage adéquates Quel milieu ? stockage/congélation/contamination Quel(s) métabolite(s) ? la question des cocktails méthodes de dosage Méthodes de dosage Chromatographie/Spectrométrie de masse tests in vivo ou in vitro d’activité hormonale La recherche de biomarqueurs précoces microARNs circulants / méthylome

Pr. Patrick Fénichel

Endocrinologie, Gynécologie et Reproduction

INSERM U1065

IDEX UCAJEDI Santé et environnement

CHU Nice

Exposition aux polluants chimiques: Perturbateurs Endocriniens et risques pour la santé

L’exposome L’exposome comprend l’ensemble des expositions environnementales auxquelles un individu est soumis depuis sa conception jusqu’à sa mort. Wild C. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers 2005 Complementing the genome with an « exposome »: the outstanding challenge of environmental exposure measurement in molecular epidemiology. Ce concept cherche à mettre en évidence et mieux comprendre les relations entre un organisme vivant et son environnement et le développement potentiel des pathologies humaines chroniques

Gayle DeBord et al. Am. J. Epidemiol. 2016

Health Environment RivierA Cohort Lifetime Exposome Survey (HERACLES)

Construire une large cohorte prospective longitudinale sur une longue période (15 ans) reliant l’exposome aux pathologies chroniques étudiées dans ECOD Priorité à la balance énergétique ( nutrition, comportement alimentaire, excercice physique) aux polluants chimiques perturbateurs endocriniens et métaboliques , aux agents physiques (radiations) et aux pathgogènes (microbiote) Liens avec troubles du développement dont neuro-et reproduction, métaboliques (obésité, syndrome métabolique diabète, NAFLD, cancers hormono-dépendant , effets des radiations et des polluants sur le vieillissement de la peau Evaluation des facteurs de risque d’exposition, interactions environnement /génétique/ facteurs d e susceptibilité Recherche de marqueurs précoces dont épigénétiques et/ou de cibles thérapeutiques