Les Perturbateurs Endocriniens : présentation de la problématique et des questions en suspens

Jean‐Pierre CRAVEDIUMR 1331 TOXALIM, INRA Toulouse

LA PROBLÉMATIQUE DES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS : QUELLES SOLUTIONS ? Maison de la chimie, Paris 25/04/2017

Substance ou mélange exogène altérant les fonctions du système endocrinien et induisant donc des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses descendants ou sous‐populations ; OMS, UE, 1999

Qu'est‐ce qu'un perturbateur endocrinien ?

Herbicides

2,4‐D2,4,5‐TAlachloreAmitroleAtrazineLinuronMetribuzinNitroféneTrifluraline

Fongicides

BénomylHexachlorobenzèneMancozèbeManèbePentachlorophénolTributyl étainVinchlozolineZinèbeZiram

Insecticides

CarbarylChlordéconeDDT EndosulfanHeptachloreLindaneMéthomylMethoxychloreMirexParathionPyrethrinoïdesToxaphène

Nématocides

AldicarbeDBCP

POLLUANTS INDUSTRIELS PESTICIDESAlkylphénol polyethoxylatesAlkylphénolsBisphénol ACadmiumDioxines & FuranesPlombMercurePBBPCBPBDEPhtalatesStyrènes

SUBSTANCES NATURELLESGénistéineDaïdzéineCoumestrolZéaralénone

Les Perturbateurs Endocriniens : quelques exemples

COSMETIQUES

ParabènesBenzophénonesMéthyl benzylidène‐camphreOctocrylène

PE et règlementation

LE REGLEMENT REACH :Les substances extrêmement préoccupantes peuvent être soumises à l’autorisation de la Commission en vue d’utilisations particulières.  Peuvent y figurer: Les CMR; les PBT; les vPvB ; certaines substances préoccupantes ayant des effets graves irréversibles sur l’être humain et l’environnement, telles que les perturbateurs endocriniens. Règlement (CE)  N° 1907/2006 

LA REGLEMENTATION SUR LES PESTICIDES :Une substance active […] n’est approuvée que si, […] elle n’est pas considéré(e) comme ayant des effets perturbateurs endocrinienspouvant être néfastes pour l’homme, à moins que l’exposition […] à cette substance […] ne soit négligeable.  Règlement (CE) n°1107/2009

+ BIOCIDES, COSMETIQUES, DIRECTIVE CADRE SUR L’EAU

Les effets des PE sur la reproduction et le développement : les leçons de 

l’environnement

Normal

Exposés au TBT

le micropénis des alligators du lac Apopka (Floride) 

l’imposex des bulots de mer du Nord

Effet Produit      Corrélation        Effet                  Effet Mécanismeexpo‐effet     population      expérimtal

Mollusques            Imposex TBT + + + +/‐

Rapaces fragilisation DDE + + + +/‐des coquilles

Poissons féminisation effluent + + + +

Loutre/Vison        troubles de la repro PCB + + + +/‐

Phoque atteintes repro PCB + + + +/‐+ syst. immunitaire

Alligators               démasculinisation DDE + + + +/‐

Batraciens             hermaphrodisme Atrazine + + + +/‐

Ours polaire          démasculinisation PCB + + + +/‐

Les leçons de l’environnement (bilan)

1938 Synthèse du DES (estrogène non stéroïdien) par Dodds aux États-unis. 1946 Il est proposé dans le traitement des menaces d'avortement spontané (fausses couches) et les complications de la grossesse. 1953 Essais comparatifs concluant à son inefficacité et soulignant ses dangers.

1970-71 Aux USA, découverte de plusieurs cancers du vagin chez des jeunes filles de 15 à 22 ans dont les mères avaient été traitées par le DES durant leur grossesse et interdiction de son utilisation obstétricale. 1975-76 : Observations similaires en France (200 000 femmes traitées. Depuis : Nombreuses observations d'anomalies utérines et de stérilité chez les jeunes femmes dont la mère avait reçu du DES durant la grossesse. Chez le garçon soumis in utero au DES, la fréquence des cancers ne semble pas augmentée mais les anomalies testiculaires, entraînant troubles de la miction et diminution de la fertilité, sont plus fréquentes.

Des effets trans-générationnels (chez les petits enfants) ont été mis en évidence récemment chez l’homme (hypospadias), la femme (irrégularité des règles) et chez la souris (adénocarcinome vaginal).

Le Diéthylstilbestrol (DES): un perturbateur endocrinien tragiquement célèbre

Les PE : des cibles multiples

•  Effet similaire à des hormones (agoniste) : 

• Blocage de l’effet hormonal (antagoniste) : 

PE : des modes d’action complexes et variés

Il faut noter qu’un PE peut être agoniste d’une hormone et antagoniste d’une autre hormone

BPA 

ERα

ERβ

ERRγ

AR

GPR30

BPA 

BPA 

BPA  RXR 

Les PE : des interactions nombreuses(l’exemple du bisphénol A)

Production hormonale

Métabolismehormonal

Activité hormonale(via les récepteurs)

Biodisponibilitéhormonale

Excrétion hormonale

Les Perturbateurs Endocriniens : Mécanismes d’action

Les études en laboratoire

Atteintes de la reproduction

Impact sur le développement

Atteintes de la fonction thyroïdienne

PE & cancers hormono‐dependants  

Modification du comportement

Maladies du métabolisme

D’après Cabaton et al., EHP, 2011

Des souris CD1 ont été exposées au BPA ou au DES pendant la gestation (GD8) et au cours des 16 premiers jours de lactation. A partir de 2 mois, elles ont été élevées en compagnie d’un mâle.A chaque mise bas, les nouveaux nés sont retirés et leur nombre cumulé a été reporté.

Des effets tardifs à faibles doses

Des relations dose/réponse souvent monotonesEx : effets du triclosan chez le rat

Teneurs moyennes en E2(A), T4 total (B), T4 libre (C) et TSH (D) chez des rattes traitées au triclosan par gavage du sevrageà  PND 42.

Stoker et al., Tox Sci, 117, 45‐53 (2010) 

Mais pas toujours…

Des souris adultes ont été exposéesoralement pendant 28 j à différentesdoses de BPA (0, 5, 50, 500 et 5000 µg/kg/j)

D’après Marmugi et al., Hepatology, 2012,

Des effets trangénérationnels (exemple d’un traitement à la vinchlozoline chez le rat)

Modalités de traitement :administration quotidienne à des rates (F0) entre le 8ème et le 15ème jour de gestation d’ une dose de vinchlozoline (i.p.100 mg/kg)

Anway et al. 2005 Science 308 1466–1469

Qu’en est‐il des mélanges de PE ?

D’après Eustache et al.,  Environ Health Perspect117:1272–1279 (2009). 

Effet sur la qualité du sperme d’une exposition chronique 

à de faibles doses de génistéine et de 

vinchlozoline chez le rat (exposition de la conception 

à l’âge adulte) 

Des cibles nouvelles : ex l’impact du BPA sur la fonction intestinale

De faibles doses de BPA ont été ad‐ministrées par voie orale à des rates ovariectomisées

BPA diminue le flux paracellulaire de dextran, comparé aux témoins ovariectomisés(P < 0.01). Cette diminution de perméabilitéest similaire à celle observée chez des rats traités à l’estradiol, et les effets du BPA et de l’estradiol sont annulés en présence d’ICI182.780 qui bloque les récepteurs ER

‐50%

‐41%‐48%

BPA: 5(NOAEL), 0.05(TDI) mg/kg/d - E2: 0.6 mg/kg/d

(d’après Braniste et al., PNAS, 2010) 

Effets des faibles doses et courbes dose‐réponse non monotones

Des souris adultes ont été exposéesoralement pendant 28 j à différentesdoses de BPA (0, 5, 50, 500 et 5000 µg/kg/j)

D’après Marmugi et al., Hepatology, 2012,

Les adolescentes exposées à des doses relativement élevées de DDT avant 14 ans ont 5 fois plus de chances que les autres de développer un cancer du sein

DDT et cancer du sein : importance de l’âgeau moment de l’exposition

(Cohn et al., EHP 2007)

Facteurs déterminants de la perturbation endocrinienne

Age au moment de l’exposition Effet retardé par rapport à l’exposition Relations dose‐response non traditionnelles Effets transgénérationels (épigénétiques?) Importance des mélanges

Impact des PE sur la santé : le constat de l’OMS (2012)

Le rôle des PE dans les troubles de la reproduction chez la femme est plausible.

Il existe peu de données convaincantes sur le rôle des PE surl’avancement de l’age de la puberté ou sur l’endométriose.  

L’exposition aux PCB, dioxines, pesticides, phtalates pendant la vie foetale est suceptible d’entraîner une baisse de la qualité du sperme et des troubles de la reproduction à l’âge adulte.

L’exposition à des pesticides ayant des propriétés anti‐androgénique peut induire des troubles de la reproduction et du développement chez les individus mâles. 

Certains PE (dioxines, DBCP) peuvent modifier le sexe ratio. 

Impact des PE sur la santé : le constat de l’OMS (2012, suite)

L’atteinte de la fonction thyroïdienne pourrait expliquer les troubles neuro‐comportementaux observés suite à uneexposition in utero à des PE. 

Il est plausible que les PE puissent avoir une incidence sur les cancers hormonaux dépendants.

Il existe un lien probable entre l’augmentation de l’incidence de la cryptorchidie et l’exposition aux PE... 

Il est plausible que l’obésité, le diabète ou le syndrome métabolique, qui correspondent à des troubles de la balance énergétique puissent en partie être dûs à des PE. Quelquesdonnées expérimentales étayent cette hypothèse. 

L’évaluation des risques sanitaires des PE est complexe et sujette à controverse, en raison notamment de l’absence de critères harmonisés en matière d’identification et d’évaluation du caractère PE des substances chimiques.Plusieurs facteurs complexifient encore cette évaluation :‐ les effets à faibles doses d’exposition,‐ les courbes doses‐réponses non monotones,‐ la multiplicité des cibles, ‐ des batteries de tests incomplètes‐ les interactions possibles entre plusieurs PE dans l’organisme,‐ les « fenêtres d’exposition » aux PE (certaines périodes de la vie sont plus sensibles que d’autres),‐ les effets peuvent apparaitre longtemps après l’exposition,‐ les effets transgénérationnels.

EN CONCLUSION: Les défis de la recherche scientifique en matière de PE

Merci de votre attention…

Paris,  25 avril 2017