Annales de pathologie (2008) 28, 272—280

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

HISTOSÉMINAIRE SFP

Perspectives 2007 en pathologie vésicale. Cas 1 et2 : tumeurs urothéliales « superficielles »

Mathilde Sibony

Service d’anatomie pathologique, hôpital Tenon, 75020 Paris, France

Accepté pour publication le 15 juin 2008Disponible sur Internet le 12 septembre 2008

Cas no 1

Renseignements cliniques

Homme âgé de 67 ans, présentant une minime tumeur vésicale sur le toit de l’orificeurétéral droit révélée par une hématurie.

Diagnostic proposé

Tumeur urothéliale papillaire vésicale non infiltrante de faible potentiel de malignité(PUNLMP des Anglo-Saxons pour papillary urothelial neoplasm of low malignant potential[classification OMS 2004]) (ou tumeur urothéliale papillaire classée G1 dans la classificationOMS 1973).

Description histologique

Il s’agit d’une prolifération tumorale urothéliale papillaire (Fig. 1) constituée de frangesfines ou plus rarement fusionnées, bordées d’un urothélium tumoral un peu épaissidont l’architecture est quasi normale (polarité conservée, cellules ombrelles en surface)(Fig. 2). Les cellules tumorales ne présentent pas d’atypie, les noyaux sont réguliers, lachromatine est fine, les nucléoles sont peu visibles, les mitoses sont rares et en positionbasale (Fig. 3).

Cas no 2

Renseignements cliniques

Femme âgée de 79 ans, avec une hématurie ayant fait découvrir une volumineuse tumeurvésicale.

Adresse e-mail : mathilde.sibony@tnn.aphp.fr.

0242-6498/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annpat.2008.06.025

rs urothéliales « superficielles » 273

Figure 3. Cas 1, absence d’atypie, mitoses en postion basale(HES, × 40).Case 1, absence of atypia, basal mitoses (HES, × 40).

Perspectives 2007 en pathologie vésicale. Cas 1 et 2 : tumeu

Figure 1. Cas 1, papilles grêles à faible grandissement (HES,× 2,5).Case 1, thin papilla at low magnification (HES, × 2,5).

Diagnostic proposé

Carcinome urothélial papillaire de haut grade (classifi-cation OMS 2004), de grade G2 (classification OMS 1973),avec micro-infiltration du chorion superficiel (stade T1a TNM2002).

Description histologique

Il s’agit d’une tumeur papillaire hétérogène constituéede papilles d’aspect désorganisé et de papilles dontl’architecture est mieux respectée (Fig. 4). Sur le plancytologique, on retrouve des degrés de pléomorphismes cel-lulaires et des atypies cytonucléaires variables selon lessecteurs (Fig. 5 et 6). Sur de rares copeaux, on repère àla base de quelques papilles une micro-infiltration du cho-rion sous forme de cellules atypiques isolées ou regroupéesen petits amas ou en travées (Fig. 7). La musculeuse est bienvue et n’est pas infiltrée.

Commentaires communs aux cas 1 et 2

Ces deux observations concernent des tumeurs papillaires« superficielles », n’infiltrant pas le muscle. L’aspect histolo-

Figure 2. Cas 1, architecture conservée (HES, × 25).Case 1, preserved architecture (HES, × 25).

Figure 4. Cas 2, prolifération tumorale dense, avec coalescencedes papilles (HES, × 4).Case 2, dense proliferation, with coalescent papillae (HES, × 4).

Figure 5. Cas 2, secteur avec une désorganisation architecturaleet des atypies cytonucléaires modérées (HES, × 10).Case 2, area with moderate architectural and nuclear atypia (HES,× 10).

274 M. Sibony

Figure 6. Cas 2, secteur avec une désorganisation architecturaleet des atypies cytonucléaires marquées (HES, × 10).C×

F(C×

gtdeq

Qu

Lllgtimppdp

Tableau 1 Classification TNM 2002 des carcinomes uro-théliaux de la vessie.TNM Classification (2002) for urothelial carcinomas of the blad-der.

T : Tumeur primitiveTx, tumeur primitive ne pouvant être classéeT0, pas de tumeur primitive détectéeTa, tumeur papillaire non invasiveTis, carcinome in situ « tumeur plane »

T1, tumeur envahissant le chorionT1a, chorion superficielT1b, chorion profond

T2, tumeur envahissant la musculeuse

ganglions inférieurs à 5 cmN3, un ganglion atteint supérieur à 5 cm

M : métastases à distanceMx, métastase à distance non évaluableM0, pas de métastaseM1, métastase à distance

Pour le grade, il y a eu beaucoup de discussions, sources

ase 2, area with marked architectural and nuclear atypia (HES,10).

igure 7. Cas 2, foyer de micro-infiltration du chorion superficielHES, × 25).

ase 2, micro-infiltration of the superficial lamina propria (HES,25).

ique conditionne leur pronostic et leur prise en charge. Uneumeur urothéliale est définie par son stade pTNM (degré’envahissement de la paroi vésicale) puis par son gradet ces deux observations nous permettent d’en discuteruelques points.

uelles classifications des tumeursrothéliales faut-il utiliser ?

e stade correspond à la classification pTNM (Tableau 1) de’Union internationale contre le cancer (UICC) reprise danse livre de l’OMS Tumours of the urinary system and maleenital organs [1]. Il y a un consensus sur le stade permet-ant d’opposer les tumeurs non invasives pTa aux tumeursnvasives pT1, pT2 et au-delà. . . Il faut noter que les recom-andations les plus récentes préconisent de n’utiliser leréfixe pT que pour les pièces de cystectomie, qui seulesermettent l’appréciation réelle du stade. Sur le matériele résection transurétrale, il convient de n’utiliser que leréfixe T.

dtecu

iv2ecnecOh

T2a, tumeur envahissant le muscle superficiel (moitiéinterne)

T2b, tumeur envahissant le muscle profond (moitiéexterne)

T3, tumeur envahissant le tissu périvésicalT3a, envahissement microscopiqueT3b, envahissement macroscopique (masse

extravésicale)

T4, envahissement d’un organe périvésical ou de la paroiT4a, prostate, utérus ou vaginT4b, paroi pelvienne ou abdominale

N : adénopathies régionalesNx, ganglions non évaluablesN0, pas de métastase ganglionnaireN1, un seul ganglion atteint inférieur ou égal à 2 cmN2, un seul ganglion atteint de 2 à 5 cm ou plusieurs

e controverses et de confusion. La définition initiale desrois grades G1, G2, G3 des carcinomes urothéliaux par l’OMSn 1973 s’applique à toutes les tumeurs vésicales, tout stadeonfondu ; elle a été utilisée par les pathologistes et lesrologues du monde entier pendant 30 ans (Tableau 2).

La classification OMS 1973 paraissant trop subjective etmprécise, Epstein et al. [2] ont proposé en 1998 une nou-elle classification qui a ensuite été adoptée par l’OMS en004 [1]. Les recommandations actuelles des pathologistesuropéens sont d’utiliser les deux classifications dans leompte rendu (OMS 2004, puis OMS 1973) car les urologuese sont pas tous familiarisés avec la classification de 2004t les protocoles thérapeutiques mentionnent encore, pourertains, les trois grades de l’OMS 1973. La classificationMS 2004 a permis de redéfinir plus précisément les critèresistologiques des lésions planes, des tumeurs urothéliales

Tableau 2 Classification OMS 1973.WHO classification (1973).

Grade 1 Tumeur avec le minimum de degréd’anaplasie compatible avec le diagnosticde tumeur maligne

Grade 3 Tumeur avec un degré sévère d’anaplasieGrade 2 Entre les deux

Perspectives2007

enpathologie

vésicale.Cas

1et

2:

tumeurs

urothéliales«

superficielles»

275

Tableau 3 Classification OMS 2004 : critères diagnostiques des tumeurs papillaires non invasives.WHO classification (2004): diagnostic criteria for non invasive papillary tumors.

Papillome Papilles Tumeur papillaire de faible potentiel de malignité (TFPM) Carcinome papillairede bas grade (CBG)

Carcinome papillairede haut grade (CHG)

FinesFines Fines Plus ou moins épaissesRarement fusionnées Rarement fusionnées Souvent fusionnées

Organisationarchitecturale

NormaleÉpaisseur variable Epaisseur variable. Désorganisation

architecturale +++Polarité nucléaire conservée Discrète perte de la

polarité nucléaire etchevauchementcellulaires

Épaisseur variableParfois urothéliumdénudé

Cohésion cellulaire. Cohésion cellulaire Perte de cohésioncellulaire

Taille des cellules NormaleLégèrement augmentée Légèrement augmentée AugmentéeMonomorphisme cellulaire Pléomorphisme

cellulaire discretPléomorphismecellulaire marqué

Forme des noyaux Normale Allongés Allongés, ovales, ronds Pléomorphisme +++Chromatine Normale Fine Peu de variation Dense irrégulièreNucléoles Absents Absents Peu visibles Bien visibles, multiples

Mitoses AbsentesRares Peu fréquentes Fréquentes, atypiquesCellules basales Cellules basales Sur toute l’épaisseur

Maturation en surface Normale Normale ± Conservée Disparition

276 M. Sibony

FlmPd

psr(cd(

dp(•

•

•

•

FsP

Figure 10. Papillome, architecture normale et absence d’atypiecytonucléaire (HES, × 10).

igure 8. Tumeurs papillaires : arbre décisionnel simple basé sur

e caractère ordonné ou désordonné de la lésion au grossissementoyen (× 100).

apillary tumors: diagnostic algorithm based on the organized orisorganized character of the lesion at × 100 magnification.

apillaires non infiltrantes pTa et des tumeurs infiltrantesupérieures à pTa [3,4] (Tableau 3). Les carcinomes sontépartis en deux grades : bas grade (CBG) et haut gradeCHG) (Fig. 8—14). Pour les tumeurs papillaires pTa, unelasse supplémentaire de meilleur pronostic a été intro-uite : la tumeur papillaire de faible potentiel de malignitéTFPM).

Compte tenu de ces définitions, les classes respectivesans les deux systèmes de classification ne sont pas super-osables, et un système de correspondance a été établiFig. 15) :

20 à 30 % des carcinomes G1 (1973) sont des TFPM (désor-ganisation architecturale minime, atypies cytologiquespeu importantes) ;70 à 80 % des carcinomes G1 sont des CBG (désorganisationarchitecturale et atypies cytologiques modérées) ;pour les carcinomes G2 (1973), 70 à 80 % sont de basgrade, 20 à 30 % sont de haut grade, ce que certainsauteurs avaient déjà anticipé en divisant la classe descarcinomes G2 en G2a et G2b ;tous les carcinomes G3 (1973) sont des CHG (2004).

igure 9. Papillome, papilles fines sans hyperplasie ni désorgani-ation architecturale (HES, × 4).apilloma, thin papillae (HES, × 4).

Papilloma, normal architecture and absence of nuclear atypia (HES,× 10).

Figure 11. Carcinome papillaire de bas grade, aspect des papillesglobalement ordonné (HES, × 10).Low grade papillary carcinoma (HES, × 10).

Figure 12. Carcinome papillaire de bas grade, atypies cytonu-cléaires minimes, mitoses en position basale (HES, × 25).Low grade papillary carcinoma, mild nuclear atypia, basal mitoses(HES, × 25).

Perspectives 2007 en pathologie vésicale. Cas 1 et 2 : tumeurs u

Figure 13. Carcinome papillaire de haut grade, désorganisationarchitecturale et atypies cytonucléaires visibles à ce grossissementintermédiaire (HES, × 10).High grade papillary carcinoma, architectural and nuclear atypia(HES, × 10).

Figure 14. Carcinome papillaire de haut grade, atypies cyto-nucléaires marquées, mitoses visibles sur toute l’épaisseur (HES,× 25).High grade papillary carcinoma, marked nuclear atypia, mitosesover the whole epithelium (HES, × 25).

Figure 15. Correspondances entre classification OMS 1973 et2004.Correspondance between WHO classifications 1973 and 2004.

rothéliales « superficielles » 277

Quelles tumeurs G2 sont-elles reclasséesen haut grade ?

Comme nous l’avons vu précédemment, 20 à 30 % destumeurs G2 sont reclassées en haut grade. Ces tumeurspeuvent être :• globalement homogènes, hypercellulaires, constituées de

papilles épaisses avec quelques atypies cytonucléairesmajeures, visibles au moyen grossissement (pour lesauteurs scandinaves ces tumeurs pouvaient être gra-dées G2b dans le cadre de la classification 1973) [5] ;

• hétérogènes (cas no 2 présenté dans cet histoséminaire)avec des secteurs majoritairement de bas grade et dessecteurs de haut grade. Il n’existe pas, à l’heure actuelle,de consensus sur le nombre de secteurs de haut grade ouleur surface pour classer une tumeur en haut grade. Enpratique, il faut plusieurs champs au fort grossissement(× 400) et non un seul [6].

L’immunohistochimie peut-elle aider àclasser les tumeurs en haut grade ?

Deux marqueurs immunohistochimiques sont corrélés austade et au grade : Ki67 et p53. Le nombre de noyaux mar-qués est significativement plus élevé dans les CHG que dansles CBG, avec des seuils variant, selon les études et les tech-niques, autour de 10 à 15 % pour Ki67 et 30 à 40 % pour p53[7,8].

La classification en CHG (OMS 2004) d’une fraction destumeurs précédemment classées G2 (OMS 1973) a des consé-quences cliniques importantes. Pour des tumeurs classéesG2, le traitement ne comportait le plus souvent qu’unerésection seule (avec ou sans chimiothérapie intravésicalepour prévenir la récidive). Selon la classification OMS 2004,la fraction des tumeurs G2 reclassées en CHG est à hautrisque de progression, et le traitement proposé comporteen plus une immunothérapie par instillation intravésicale deBCG. La nouvelle classification a donc en pratique élargi le

groupe des tumeurs à haut risque relevant de la BCGthérapie(cf. infra).

Où et comment rechercher des foyers demicro-infiltration ?

Il faut rechercher les secteurs d’infiltration à la base despapilles ou dans les axes papillaires dans des zones où lesatypies cytonucléaires sont souvent plus importantes.

Critères diagnostiques d’invasion du chorion d’aprèsEpstein [6] :• grade histologique : l’invasion est plus fréquente dans les

tumeurs de haut grade ;• aspect des cellules urothéliales infiltrantes :

◦ nids de cellules irrégulières,◦ cellules isolées,◦ membrane basale absente ou irrégulière,◦ projections digitiformes,◦ contingent invasif de grade nucléaire plus élevé ou

d’aspect cytologique différent (cytoplasme plus abon-dant) par rapport au contingent non invasif avec unedifférenciation paradoxale dans la composante micro-infiltrante ;

• réponse stromale :

278M

.Sibony

Tableau 4 Groupes à risque selon les recommandations de l’Association francaise d’urologie.Risk factors according to the recommendations of Association Francaise d’Urologie.

Définition Traitement adjuvant Surveillance Progression à5 ans (%)

Décès par tumeurà 10 ans (%)

Faible risque Ta unique, FPM ou de basgrade, de moins de 3 cm,sans CISPremier épisode

Mitomycine C × 1 précoce,optionnelle

Cystoscopie à 3, 6 et 12moisCystoscopie/an — 5 ans

7,1 4,3

Risque intermédiaire Ta de bas gradevolumineuse oumultifocale et/ourécidivanteT1 de bas grade

Mitomycine C × 1 précoce,optionnelleMitomycine C × 8ou BCG thérapie 6 + 3

Cystoscopie et cytologie à3, 6 et 12 moisCystoscopie/an — 10 ansUIV si FDR (récidivefréquente, tabac,profession) ou si cytologiepositive inexpliquée ousymptômes

17,4 12,8

Haut risque Ta de haut gradeT1 de bas graderécidivanteT1 de haut gradeCIS seul ou associé auxprécédentes

BCG thérapie 6 + 8(Mitomycine C × 8)Cystectomie si récidive à 6mois après BCG

Cystoscopie et cytologie à3, 6 et 12 moisCystoscopie/an à vieUIV/4 ans ou si cytologiepositive inexpliquée ousymptômes

41,6 36,1

FPM : faible potentiel de malignité ; UIV : urographie intraveineuse ; FDR : facteur de risque.

rs u

Perspectives 2007 en pathologie vésicale. Cas 1 et 2 : tumeu

◦ desmoplastique ou fibrose,◦ artéfact de rétraction (signe précoce d’invasion du cho-

rion),◦ inflammation (qui peut parfois masquer les cellules

tumorales infiltrantes),◦ stroma myxoïde,◦ stroma pseudosarcomateux,◦ absence de réponse stromale : particulièrement vrai en

cas de micro-invasion !

Sous-diviser le stade pT1

Certains auteurs ont proposé de diviser le stade pT1 cor-respondant à l’infiltration du chorion, en pT1a et pT1b parrapport à la musculaire muqueuse [9], d’autres de mesurerl’épaisseur de l’infiltration en millimètres depuis la mem-brane basale avec un seuil à 1,5 mm [10]. Quelle que soit laméthode, il apparaît que les carcinomes infiltrant au-delàde la musculaire muqueuse sont de pronostic plus péjora-tif que les autres. Néanmoins, cette subdivision n’est pasreconnue officiellement dans la classification TNM 2002.

TFPM

Les TFPM ont été individualisées parce qu’elles constituentun groupe de tumeurs ayant un potentiel malin faible, c’est-à-dire un faible risque (< 5 %) de progression et de décès [11],mais un réel potentiel de récidive (de l’ordre de 40 à 50 %)[12]. Le diagnostic différentiel se pose en pratique avec lepapillome (lésion bénigne, généralement unique, survenantchez le sujet jeune, ne récidivant jamais) et avec le CBG(lésion unique ou multiple, ayant un potentiel de récidive del’ordre de 60 % et de progression de l’ordre de 10 %). En rai-son de sa moindre fréquence, du manque de reproductibilitédiagnostique et de la description de quelques cas de pro-gression tumorale, la PUNLMP ne fait pas l’unanimité dansla littérature et doit être considérée pour certains auteurscomme un CBG [13].

Évolution et pronostic

Les tumeurs urothéliales papillaires (pTa ou pT1) de lavessie sont le mode de présentation le plus fréquent destumeurs vésicales, elles représentent 75 % des tumeursau moment du diagnostic. Elles sont également appelées« tumeurs superficielles » (car elles n’infiltrent pas la mus-culeuse vésicale) par les urologues, mais elles constituentun ensemble hétérogène de tumeurs de la vessie et la déno-mination de « tumeurs n’envahissant pas le muscle » tendà remplacer celle de « tumeurs superficielles » qui laissecroire qu’il s’agit d’une entité homogène. Sur le plan cli-nique, elles diffèrent entre elles par leur potentiel évolutifet, de ce fait, par leur surveillance et leurs traitements.L’Association francaise d’urologie (AFU) a défini trois caté-gories de tumeurs par rapport aux risques de récidive etde progression : faible, élevé et intermédiaire. Ces catégo-ries reposent sur des paramètres histopathologiques (stade,grade, présence de CIS) associés à des paramètres cli-niques (taille de la lésion, caractère unique ou multiple,caractère récidivant ou non) [11]. Ces paramètres sont indis-pensables dans l’arbre décisionnel de la prise en chargedes patients pour évaluer la gravité de la maladie et pro-poser le traitement adéquat (chimiothérapie intravésicale,

rothéliales « superficielles » 279

immunothérapie intravésicale par BCG). Il faut d’ailleurssouligner que la détermination du grade dans les tumeursde la vessie n’a d’enjeu que pour les tumeurs n’envahissantpas le muscle (Ta et T1). Le Tableau 4 résume les troisgroupes de risques, le traitement, la surveillance et lerisque évolutif selon les recommandations du Comité decancérologie de l’AFU 2004 (Tableau 4) [11]. Au niveau euro-péen, l’EORTC a développé un système à usage clinique,bâti sur un score et des tables de probabilité, permettantde calculer séparément le risque de récidive et le risquede progression, à court terme (un an) ou à moyen terme(cinq ans) [14,15]. Ces tables sont disponibles sur le sitehttp://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/.

POINTS IMPORTANTS À RETENIRL’analyse morphologique est encore aujourd’hui le

meilleur moyen d’apprécier l’agressivité d’une tumeurvésicale (stade et grade).

Nécessité d’inclure tous les copeaux d’une résectionvésicale, de facon à apprécier le stade le pluspéjoratif ;

Toujours préciser si la musculeuse est vue sur lescopeaux de résection.

Utiliser les deux classifications des tumeursurothéliales, OMS 1973 et OMS 2004, dans lescomptes rendus, pour être compris des urologues, enprivilégiant celle de 2004.

Les TFPM correspondent à 20—30 % descarcinomes G1 et sont proches des CBG en termede surveillance et de traitement.

Une tumeur G2 (OMS 1973) peut être de bas gradeou de haut grade (OMS 2004).

Les CHG (OMS 2004) comportent tous les carcinomesG3 (OMS 1973) et 20—30 % des carcinomes G2(OMS 1973).

En cas de tumeur de haut grade, penser à rechercherdu CIS associé et des secteurs de micro-infiltration,voire de véritable infiltration.

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