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Mécanisme de résistance des

plasmodies aux antipaludiques

Dr Mouhamadi Abdalli MariPomoni Anjouan Comores

EVALUATION

par les FACILITATEURS

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introduction

�Résistance aux antipaludiques

� Menace majeure pour les efforts de lutte

� Identification des gènes résistants

� Permet de comprendre le mécanisme

� Permet le développement des nouvelles stratégies�

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Principaux mécanismes de la

résistance(1)

� Vacuole digestive� Chloroquine

� Codage par gène pfcrt d’une protéine trans-membranaire

� Altération des gradients de pH

� Défaut d’accumulation de chloroquine

� Efflut vers l’extérieur de la chloroquine

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Principaux mécanismes de la

résistance(2)

6

Principaux mécanismes de la

résistance(3)

7

Principaux mécanismes de la

résistance(4)

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Principaux mécanismes de la

résistance(5)

� Cytoplasme(1)� Dihydrofolate – réductase (pyriméthamine)

� Mutation du gène pfdhfr

� Compétitivité de l’enzyme avec la molécule

� Réduction de la capacité de l’enzyme avec la pyriméthamine ,Ser- 108- Asp(N)

� Échec,en de plus de trois mutations Ser-108-Asp(N)avec Asp-51- Isol(I);Cys-59-Arg(R);Iso-164-N

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51 59 108 164

N C S I

51 59 108 164

I R N N

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Principaux mécanismes de la

résistance(6)

� Cytoplasme (2)� Dihydroptéroate synthétase(sulfadoxine)

� Mutation du gène pfdhps

� Mutation liées à la résistance,Ala-436,Gly-437,Glu-540, Gly-581,Ser-613

� Réponse synergique avec le gène pfdhfr

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436 437 540 613

S A K A

436 437 540 613

F/A G E S

581

581

A

G

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Principaux mécanismes de la

résistance(7)

Dihydrofolate réductase

Duhydroptéroate synthétase

sulfadoxine

pyriméthamine

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conclusion

� L’analyse des mécanismes des résistances est nécessaire

� Permet de comprendre les différentes réactions du parasite en présence des molécules

� Permet d’ajuster la politique antimalarique

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Référence acides aminés

� Noms acides aminés:� Alanine(A;Ala) - Arginine(R;Arg) – Asparagine(N;Asn) -

Aspartate ou acide aspartique(D;Asp) - Cystéine(C;Cys)-

Glutamate ou acide glutamique(E;Glu) -Glutamine(Q;Gln) -

Glycine(G;Gly) - Histidine(H;His)-Isoleucine(I;Ile) -Leucine(L;Leu) - Lysine(K;Lys)-Méthionine(M;Met) -Phénylalanine(F;Phe)-Proline(P;Pro) - Sérine(S;Ser) -Thréonine(T;Thr)-Tryptophane(W;Trp) - Tyrosine(Y;Tyr) -Valine(VV;al)

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bibliographie

� Fidock, D et al. molecular cel 2000;6:861-871

� le degré de résistance à la pyriméthamine,. l’un des composants de la sulfadoxine-. pyriméthamine. La séquence d’un gène. particulier du Plasmodium (dhfr, ...www.ird.fr/fr/actualites/fiches/2006/fas250.pdf

� Acides aminés; htt://www.jussieu.fr/vie/dossiers/acideamine/acideamine.htm

Antimalarial drug resistance. J. Le Bras. http://France.elsevier.com/

Wellems TE.Transporter of a malaria catastrophe.NatMed2004;10:1169-17

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bibliographie

� Drug resistance to sulphadoxine-pyrimetamine in plasmodium.f Tanzania; www.pubmedcentral.nih.gov/

� Mecanisme et dynamique des chimiorésistances de plasmodium falciparum; www.pathexo.fr/

Paludisme ; Plasmodium falciparum ; Résistance traitement ; Cycloguanil; Métabolite ; Mécanisme action ; Antifolate ; Résistance ; Gène ; Mutation cat.inist.fr/ ?aModele=afficheN&cpsidt=3070716

� Mécanisme et dynamise de la résistance aux plasmodium falciparum;LAS P, BASCO LK & LE BRAS J - DHFR gene point mutation as a. predictor of Plasmodium falciparum resistance to cycloguanil in ...www.pathexo.fr/ pdf/Articles-bull/1999/1999n4/T92-4-GMI-3.

� Amplification of the multidrug resistance gene pfmdr1 in Plasmodium falciparum has arisen as multiple independent events. T Triglia, S J Foote, mcb.asm.org/cgi/content/abstract/11/10/5244