Médicaments antipaludiques quinoléiques et les marqueurs génétiques de résistance

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MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES QUINOLEIQUES ET LES MARQUEURS GENETIQUES DE RESISTANCE par Ravelojaona Alain Mamy mots clés: antipaludiques quinoléiques, marqueurs génétiques, résistance EVALUATION par les FACILITATEURS

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Médicaments antipaludiques quinoléiques et les marqueurs génétiques de résistance - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Ravelojaona Alain Mamy - Madagascar - [email protected]

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MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES QUINOLEIQUES

ET LES MARQUEURS GENETIQUES DE RESISTANCE

par Ravelojaona Alain Mamy

mots clés: antipaludiques quinoléiques, marqueurs génétiques, résistance

EVALUATION

par les FACILITATEURS

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MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES QUINOLEIQUES

ET LES MARQUEURS GENETIQUES DE RESISTANCE

par Ravelojaona Alain Mamy

mots clés: antipaludiques quinoléiques, marqueurs génétiques, résistance

EVALUATION

par les FACILITATEURS

PLAN

I- Les principaux antipaludiques

II- Mécanisme d’action des antipaludiques quinoléiques et résistance

III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux quinoléines

IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux antipaludiques

I- Les principaux antipaludiques

1) Les antifoliques et antifoliniques

- Pyriméthamine

- Proguanil

2) Les dérivés de l’artémisinine

- artésunate

- artémether

3) Les antipaludiques quinoléiques

en commun le noyau quinoléine

a- les amino-4 quinoléiques

- la chloroquine

a- les amino-4 quinoléiques (suite)

- l’amodiaquine

b- les amino-alcools

- la méfloquine

3) Les antipaludiques quinoléiques (suite)

c- Les amino-8-quinoleines

- la primaquine

d- Autres dérivés quinoléiques

- la quinine

Distribution de la résistance à la chloroquine

Fréquence de la résistance aux antipaludiques majeurs par région et par pays en 2005

(Le Bras et al., 2006)

II- Mécanisme d’action des antipaludiques quinoléiques et résistance

La CQ et autres dérivés quinoléiques (quinine, méfloquine,…) vont agir au niveau de la vacuole digestive (VD) du parasite au stade trophozoïte.

(Bray et al., 1998)

Cette vacuole sert normalement à digérerl’hémoglobine en deux composants: despeptides et l’hème.L’hème est toxique pour le parasite et doitêtre éliminé de la VD sous formed’hémozoïne.

(Warhurst, 2001)

Modèle de mécanisme d’action de la protéine transmembranaire PfCRTsur l’expulsion de la CQ hors de la vacuole digestive:

La CQ est séquestrée dans la VD, elle inhibecette transformation de l’hème en hémozoïne.Cette accumulation d’hème toxique est létalpour le parasite.

(Fitch, 2004)

Les parasites résistants à la CQ présentent desmutations de la protéine transmembranairePfCRT: la CQ n’est plus séquestrée dans la VD etl’hémozoïne normalement polymérisée.

(Yayon et al., 1985)

III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux quinoléines

16 points de mutation ont pu être identifiés sur la séquence d’acidesaminés de PfCRT (pour Plasmodium falciparum ChloroquineResistance Transporter)et représentés par les points noirs sur leschéma de la protéine ci-dessous:

(Fidock et al., 2000)

III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux quinoléines (suite)

Le POLYMORPHISME de pfcrt est caractérisé par une spécificité géographique et les fréquences dedistribution des différents allèles sont présentés dans le tableau qui suit:

La mutation K→T sur le codon 76 (i.e. la lysine est remplacée par une thréonine) est la seuleposition retrouvée chez tous les mutants isolés, quelque soit leur localisation géographique.

(Pour revue: Bray et al., 2005)

III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux quinoléines (suite)

Même si les différentes mutations de PfCRT retrouvées à travers le globe confèrent différentspatrons de résistance à la CQ et aux autres dérivés quinoléiques, elles n’expliquent pas à ellesseules les résistances croisées (MDR pour « Multi Drug Resistance ») observées pour denombreuses souches.

Ainsi des mutations additionnelles portant sur d’autres transporteurs membranaires ont pu êtreidentifiées.

Notamment sur le gène pfmdr codant pour la protéine PfMDR lié aux résistances à laCQ,méfloquine et halofantrine.PfMDR est également un transporteur sur la membrane de la VD. Cette protéine jouerait aussiun rôle dans le transport de protons entre la VD et le cytosol du parasite et serait important pourréguler le pH intra-VD et donc pour l’activité de la CQ au sein de cette vacuole.

(Djimdé et al., 2001; pour revue: Le Bras et al., 2006)

III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux quinoléines (suite)

Des mutations sur le gène pfnhe codant pour la protéine PfNHE semblent aussi impliqués dansles mécanismes de résistance à la quinine.

(Ferdig et al., 2004)

Une étude récente a mis en évidence le rôle couplé de PfMDR (jouant sur le pH de la VD) et dePfNHE (jouant sur le pH du cytosol) dans les perturbations physiologiques associées à la CQ.

Les pH respectifs dans la VD et dans le cytosol seraient essentiels au transport et à la liaison de laCQ à sa cible.

Ce travail a ainsi caractérisé que non seulement les mutations de PfMDR mais également cellesde PfNHE feraient partie des voies communes que prend la résistance aux dérivés quinoléiques.

(Bennett et al., 2007)

III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux quinoléines (suite)

Toutefois la mutation K76→T de PfCRT pourrait ne pas être la seule position primordiale pourexpliquer la résistance aux dérivés quinoléiques. Des souches de P. falciparum mutant pourPfMDR, bien que non-mutant pour PfCRT, ont été identifiés spécifiquement dans différents sitesà Madagascar:

L’ensemble de ces documents mettent en relief la grande variabilité et complexité génétiques en relation avec les mécanismes de résistance aux dérivés quinoléiques.

IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux antipaludiques

- étudier la présence des différents mutants pour prédire la résistance ou la

sensibilité à un antipaludique:

Exemple de PCR de pfcrt à partird’échantillon de sang infecté pourdéterminer quel variant est portépar le parasite:

Les marqueurs sont utilisés pour:

- apprécier la résistance des souches de Plasmodium aux médicamentsantipaludiques.

IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux antipaludiques

ou efficacité

D’après P. Ringwald, Global Malaria Programme, WHO, 2007.

IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiques impliqués dans la résistance aux antipaludiques

Intérêt épidémiologique:

outil de surveillance et de suivi dans le développement et la propagation de la résistance aux médicaments antipaludiques dans les zones endémiques

orientation des politiques nationales de lutte contre le paludisme (choix de la combinaison thérapeutique la mieux adaptée compte-tenu des souches de plasmodies identifiées)

BibliographieBennett TN, Patel J, Ferdig MT, Roepe PD. Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger activity and quinine

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