Efficacités et sûreté des antipaludiques préconisés pour le

traitement des accès palustres graves

TABUE Raymond

ATELIER PALU

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EVALUATION

par les FACILITATEURS

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Efficacités et sûreté des antipaludiques préconisés pour le

traitement des accès palustres graves

TABUE Raymond

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EVALUATION

par les FACILITATEURS

Plan• Prise en charge des accès palustres graves:

Antipaludiques préconisés

• Efficacité et sûreté des antipaludiques de prise en charge des accès palustres graves

• Résistance aux dérivés d’Artémisinine: unepréoccupation majeure

• Discussion

• Conclusion

• Bibliographie

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Mots clés: efficacité , Artémisinine, Sûreté d’un médicament, Paludisme grave

Contexte• La politique actuelle de la lutte contre le paludisme

vise une élimination c’est-à-dire une situation dans laquelle toute transmission locale du paludisme a cessé

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Absence ou baisse de l’immunité palustre

cas d’accès palustres graveRecours aux antipaludiques

appropriés

Quinine

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• Couramment utilisée dans la prise en charge des accès palustre grave

• L'OMS recommande son utilisation dans le traitement du paludisme grave sauf dans les régions où l’on a démontré une résistance

• La demi-vie : 8 à 10 h

Quinine

Dérivés Artémisinine

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Artémisinine

réduction

dihydroartemisinine

éthyléther

Artéether ®

Hémisuccinate

Artésunate ®

méthyléther

Artéméther®

En cours de développement• Artéether (injection intramusculaire) Artecef®

Maarssen, Pays-Bas

• Dihydroartémisinine (préparation orale ) Artecef ® Maarssen, Pays-Bas

• Co-artéméther (préparation orale ) benflumetol ®Novartis Pharma A.G., Bâle, Suisse

• Artélinate ® (injection intraveineuse )

Walter Reed Army Institute of Research, Washington, USA

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OMS 1998

Problématique

Les antipaludiques préconisés dans le traitement des accès palustres graves sont-t-

ils efficaces?

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Quinine intra rectal vs Quinine intra veineuse

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Etude randomisée de la comparaison de l’administration intra rectal de Quinimax (39 enfants) vs Quimax intraveineuse(37 enfants) à 76 enfants avec le paludisme cérébrale à falciparum au Niger

- Aucune différence significative observée- Quinimax intra rectal, une alternative à l'administration intraveineuse chez les enfants en zone rurale où la sécurité de l'administration par voie parentérale ne peut être garantie

Barennes H.et al. 1998

Intra veineux

Intra rectal

Efficacité Artésunate vs Quinine

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L’ étude a montré un faible taux de mortalité avec un traitement à l‘Artésunate comparé à celui avec la quinineL’efficacité de l’artésunate pour le traitement du paludisme sévèreMais l’on n’a noté un nombre élevé de séquelles neurologiques avec l’Artésunate

Lubell Y. et al.2009Etude menée en Asie du Sud-Est Comparer les taux de mortalité des patients atteints de paludisme grave, traités avec de l’ Artésunate ou la Quinine

Efficacité Artémether vs Quinine

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Hensbroek M. B. et al.1996

Evaluation de la densité parasitaire et de la probabilité de survie chez 576 enfants Gambiens atteints du paludisme grave et traités avec de l‘Artéméther par voie intramusculaire ou la Quinine

Artémether est aussi efficace que la quinine dans le traitement du paludisme grave chez l'enfant

Efficacité Artéether vs Quinine

• 102 enfants de Yaoundé âgés de 0-10 ans avec paludisme cérébral

• Administration intramusculaire Arteether (3,2 mg / kg au jour 0, puis de 1,6 mg / kg aux jours 1 à 4) ou intraveineuse de dichlorhydrate de quinine

À 28 jours, • 73,2% de guérison à la Quinine • 64,9% de guérison à l’Artéether

• Artéether est sûr et efficace du moins aussi efficace que la Quinine pour le traitement du paludisme cérébral chez les enfant

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Moyou-Somo R . et al. 2OO1

Efficacité Artésunate vs Artémether

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La clairance parasitaire initiale des patients traités par Artéméther ou l’Artésunate est fonction du degré absorption du médicament et donc de la voie d’administration

• Etude menée en Papua New Guinea sur 9 mois

• 33 enfants âgés de 1 à 10 ans avec un paludisme grave

• comparaison de l’administration de l‘Artésunate par voie rectale et de l’artémether par voie intramusculaire pour le traitement initial des cas graves de paludisme chez les enfant

Karunajeewa et al. 2006

Effets indésirables de la Quinine• Anémie hémolytique chez les patients déficients G6PD

• Cinchonisme (essentiellement en cas de surdosage) : vertiges, diplopie, photophobie , bourdonnements d'oreille, hypoacousie )

• Hypoglycémie

• Hypotension

Effets Fréquents ( disparaissent rapidement après l’arrêt du médicament )

• Crampes abdominales ou à l'estomac

• Diarrhée

• Nausée

• Vomissements

• Maux de tête

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Effets indésirables des dérivés d’Artémisinine (1)

• 29,7% des effets indésirables affectent l’ensemble de l’organisme

• 2,7% le système nerveux (vertiges)

• 8,1% les organes sensoriels (troubles de l’audition)

• 48,6% le système digestif (vomissements, nausées, diarrhées, constipation, douleurs abdominales)

Contre-indications

• Premier trimestre de la grossesse

Précautions

• A utiliser pour le paludisme grave que lorsque l’efficacité de la quinine diminue

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OMS 2006

Effets indésirables des dérivés d’Artémisinine (2)

Effets toxiques

• Moins fréquents avec les dérivés d’artémisinine (Taylor W.R. et al. 2004)

• Effets toxiques identifiés : les nausées, vomissements, anorexie, et des vertiges ( Price R. et al. 1999)

La neurotoxicité

• Graves lésions irréversibles du cerveau chez les animaux de laboratoire (Brewer T.G. et al. 1994)

Effet tératogène

• Effets tératogène sur model animal (anomalies congénitales et des avortements ) Clark R. et al. 2004

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Résistance aux dérivés d’Artémisinine: une préoccupation majeure

Sénégal

• Des études ont suggéré qu’une mutation dans le gène S769N PfATPase6 était significativement associés à la réduction de l'efficacité de l'artémisinine (Jambou R.et al. 2005)

Tanzanie

• Il a été suggéré que la mutations S769N PfATPase6 pourrait indiquer une émergence de la résistance de P.falciparum à Artémisinine dans la région (Mugittu K. et al. 2006)

Cambodge

• La démi-vie courte de artémisinine limite la possibilité de sélection des gènes de résistances (Noedl H. et al. 2008)

Noedl H. et al. 2008

Discussion• Les molécules utilisées dans le traitement du

paludisme grave sont efficaces, mais des signes d’un début de résistance sont signalés

• Bien que ces molécules soient efficaces, il reste qu’ils ne résolvent pas l’immunopathologie lié au paludisme grave

• Des traitements additifs seraient dont salutaires dans la prise en charge efficace du paludisme grave

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Conclusion• Le risque d’augmentation des cas d’accès palustre ne doit

pas être perdu de vu dans la mise en place de la politique d’élimination

• Les molécules de prises en charge du paludisme grave sont certes efficacités, mais pas à l’abris des résistances

• Les effets indésirables sont négligeables au vu de l’efficacité de ces antipaludiques dans la prise en charge du paludisme grave

• Les achats des ACT en Afrique sont financés pour l’instant

• L’implication des Etats Africains est cruciale pour assurer la relève afin d’atteindre nos objectifs à savoir l’élimination du paludisme

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Bibliographie (1)Hensbroek M. B .et al. Trial of Artemether or Quinine in Children with Cerebral Malaria. The

New England Journal of Medicine.1996 ;335 :69-75

Njuguna PW, Newton CRJC. Management of severe falciparum malaria. J Postgrad Med2004;50:45-50

Jones K.L. et al. Artesunate versus quinine for treating severe malaria (Review) .The Cochrane Collaboration 2009

Karunajeewa H. A. et al. Artesunate Suppositories versus Intramuscular Artemether for Treatment of Severe Malaria in Children in Papua New Guinea. American Society for Microbiology. 2006 ;50 :968–974

Lubell Y. et al. Cost-effectiveness of Artesunate for the treatment of severe malaria. London School of Hygiene and Tropical Medicine. 2009; 14: 332–337

Taylor WR, White NJ. Antimalarial drug toxicity: a review. Drug Saf 2004;27:25-61.

Price R, van Vugt M, Phaipun L, et al. Adverse effects in patients with acute falciparum malaria treated with artemisinin derivatives. Am J Trop Med Hyg 1999;60:547-555.

Clark R.L., White T.E. et al. Developmental toxicity of artesunate and an artesunate combination in the rat and rabbit. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol .2004; 71:380-394.

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Bibliographie(2)Brewer TG, Grate SJ, Peggins JO, et al. Fatal neurotoxicity of arteether and artemether. Am J

Trop Med Hyg 1994;51:251-259.

Moyou-Somo R. et al. Clinical trial of beta-arteether versus quinine for the treatment of cerebral malaria in children in Yaounde, Cameroon. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2001, 64(5):229-232

Kefas Mugittu et al. Molecular monitoring of Plasmodium falciparum resistance to artemisinin in Tanzania. Malaria Journal 2006, 5:126

Jambou R, Legrand E, Niang M, et al. Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6. Lancet 2005;366:1960-1963.

Noedl H. et al. Artemisinin Resistance in Cambodia 1 (ARC1) Study Consortium. Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. N Engl J Med. 2008; 359(24):2619-2620

OMS. L’utilisation de l’artémisinine et de ses dérivés dans le traitement antipaludique. Rapport d’une consultation informelle conjointe CTD/DMP/TDR. Genève, 1998

Barennes H. et al. An open randomized clinical study of intrarectal versus infused Quinimax for the treatment of childhood cerebral malaria in Niger. Trans R Soc TropMed Hyg. 1998 ; 92,437-440

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