Antipaludiques d’aujourd’hui, antipaludiques de demain.

De l’usage empirique ou de la découverte fortuite à la recherche ciblée

Pierre AMBROISE-THOMASFaculté de Médecine

Université Joseph FourierGRENOBLE

Trois périodes principales

- Relations structure-activité (RSA) des médicaments connus et modifications

chimiques structurales

- Découvertes empiriques ou fortuites

- Recherche pharmacologique ciblée

La découverte, fille du hasard ou

de la nécessité

Un médicament traditionnel au Pérou

La quinine

Première guerre mondiale

Découvertes allemandesPremiers antipaludiques de

synthèseplasmoquine, atébrine (Mépacrine® ou

Quinacrine® ), chloroquine

Deuxième guerre mondiale

Importance cruciale des antipaludiques de synthèse sur le

front du Pacifique

La Chloroquine- a été utilisée depuis les années 50 sur des

bases empiriques par plusieurs centaines de millions de patients

mais-son mécanisme d’activité n’est connu que

depuis quelques années.

Résistances

Un médicament de la médecine traditionnelle chinoise

L’artémisinine

Les associations thérapeutiques

Associations fixes disponibles

sufadoxyne-pyriméthamine (Fansidar®)atovaquone-proguanil (Malarone®)

artéméther-luméfantrine (Coartem®)chlorproguanil-sulfadoxine+pyriméthamine

(Fansimef ®)

Associations fixes ou co-formulations

en développement

artésunate + amodiaquine ou + sulfadoxine-pyriméthamine ou + pyronaridine.

Autres médicaments issus de médecines traditionnelles

Chine: Yingzhaosu(Atrobotrys uncinatus)

Laos, Vietnam: plus de 100 produits naturels

Ethno-pharmacologie

Le temps des chimistes

1. Jusqu’au début du XX siècle:extraction et caractérisation de

composés actifs connus

2. Dans les années 30 :première génération

d’antipaludiques de synthèse

3. Depuis les années 70 et l’extension des résistances :

RSA des produits actifs, conception assistée par ordinateur (« molecular

redesigning ») et deuxième génération d’antipaludiques de synthèse.

Nouveaux schizonticides

quinoléines-méthanols++:

méfloquine(Lariam®),halofantrine (Halfan®) 4-amino quinoléines:

tébuquine, bi-quinoléines

Nouveaux gamétocytocides8-amino quinoléines: tafénoquine

(WRAIR)

Médicaments « réverseurs »anti-Pfmdr1

vérapamil, désipramine..

Conception assistée

par ordinateur

De l’artémisinine aux trioxanes et à leurs dérivés

tétroxanesbi, tri et tétra-cycliques

fénozan trioxanes, phosphate ester ou benzyl ester

trioxanes.

Une voie très originale:ajouter un noyau ferrocénique à une

molécule d’antipaludique(artémisinine, chloroquine, quinine,

méfloquine).

ferroquine

Chloroquine

diamine

Une autre voie prometteuseles trioxaquines

Un « squelette » trioxane et une quinoléine attachés par une liaison covalente dans la même molécule.

Recherche pharmacologique

ciblée

Métabolisme phospholipidique

Inhibiteursde la

Phosphatidylcholine

Tête de série:G 25

Inhibiteurs des protéases

Hémoglobine

Petits peptides

Acides aminés

Plasmepsine I et II

Falcipaïne

Falcilysine

Apicoplasteun vestige de structures

végétales incorporées par lesApicocomplexa (Plasmodium,

Toxoplasma)

Métabolisme de l’apicoplaste

2.Biosynthèse des acides gras de Type II thiolactomycine, triclosan...

3.Un cycle non mélavonate

fosmidomycine...

1. Système procaryotique de transcription tétracycline, doxycycline, clindamycine ..

Transport d’électrons mitochondriaux

inhibition de la cytochrome c réductase

(atovaquone, β-méthoxyacrylates)

Génomique et protéomique

- Outils bio-informatiques

- « Virtually docking compounds »

- Robots pour criblage à haute performance

Génomique et protéomique

De nouvelles cibles identifiées grâce à la biologie moléculaire de P.falciparum:

Famille des protéines triphosphatasesmétal-dépendantes RNA,

Famille des métacapsases cystéine protéases

Même si la génomique et la protéomique sont très

prometteuses,

la difficulté principale est de passer de la molécule aux essais in vitro, puis aux modèles animaux et enfin

aux essais cliniques

Une bien longue histoire…

…avec des espoirs actuels de nouvelles

découvertes

…et peut être trop de nouveaux principes actifs « dans la

seringue » pour les capacités de développements précliniques et

cliniques des laboratoires spécialisés

Misaotra tompoko