Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25/3/1920 ...
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Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue
25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana 1943: Licence ès sciences physiques
1945: Docteur en Médecine
1946: Interne des Hôpitaux de Paris
1947: Docteur en Physique. Laboratoire du Collège de France (Frédéric Joliot-Curie)
1948-1949: Séjour à Berkeley. Laboratoire de biophysique (John D Lawrence)
1952: Professeur agrégé de Physique Médicale (enseigne à Caen puis à Paris)
1958: Radiologiste des Hôpitaux
1963-1989: Professeur de Radiothérapie
1949: Chef du service des isotopes. Hôpital Necker-Enfants Malades
1954: Chef du service des isotopes et des radiations de haute énergie. IGR
1959: Chef du département des radiations. IGR
1982-1989: Directeur de l’IGR
1966: Création de l’Unité INSERM U66 et de l’Institut de Radiobiologie
GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA
1952 Premier « Bétatron » dédié à la radiothérapie du
cancer installé en Europe
Histoire
1974: l’unité INSERM U66 et le service de Médecine Nucléaire de l’IGR
1986
Maurice Tubiana
Expert consultant à l’OMS et à l’AIEA
Membre de commissions scientifiques spécialisées de l’INSERM
Conseiller médical à la Direction des enseignements supérieurs
Membre de la commission scientifique et technique de l’Euratom
Président du Conseil Scientifique du CIRC-OMS-Lyon
Membre du Comité Consultatif de la recherche médicale de l’OMS
Président du Conseil Scientifique de radioprotection d’EDF
Président du Comité des experts sur le cancer auprès de la Communauté Européenne
Membre fondateur du Haut Comité de la santé publique
Maurice Tubiana
Correspondant (1982) puis membre (1988) de
l’Académie des Sciences dans la section biologie
humaine et sciences médicales
Membre de l’Académie nationale de médecine
(1988). Président en 2002
Docteur Honoris causas ou membre d’honneur de
21 Académies ou Sociétés Savantes
Maurice Tubiana
Grand Croix de la Légion d’Honneur
Croix de Guerre 1939-1945 avec 2 étoiles d’argent. Médaille des Evadés; des Engagés Volontaires; des Blessés de Guerre: Evadé de France et Engagé Volontaire, il participe aux campagnes d’Italie et de France pendant laquelle il est blessé.
Commandeur des Palmes Académiques
Maurice Tubiana
Publications scientifiques >300
Livres:
Les isotopes radioactifs en médecine et en biologie (1950)
Les bases physiques de la radiobiologie et de la radiothérapie
Radiobiologie (1963)
Le traitement des Cancers (1986)
Radiobiologie-Radiothérapie et radioprotection. Bases fondamentales (2008)
Le refus du réel (1977)
1950: création avec le Pr C Kellersohn de l’enseignement de la Médecine Nucléaire qui sera remplacé en 1962 par une attestation de spécialité à l’INSTN-Saclay
Maurice Tubiana
1963 2008
Maurice Tubiana
• Tout raisonnement doit être fondée sur les preuves et donc sur l’apport des sciences
• Lutter contre l’irrationnel, réconcilier les Français avec la science:
– Lutter contre le tabagisme (même passif), l’alcool, les excès alimentaires
– Montrer l’absence d’effets sanitaires de l’exposition aux faibles doses de rayonnement
– Défendre l’énergie nucléaire
– Défendre les OGM
Maurice Tubiana
• La médecine doit être fondée sur les preuves.
• Médecine et sciences (biologie, physique, statistique, ect….) doivent s’associer: c’est le rôle de l’INSERM de créer des ponts entre clinique et recherche.
• Seuls les faits démontrés doivent être pris en considération: les études doivent être non critiquables (importance de support méthodologique)
• L’unité INSERM U66. – Radiobiologie-cinétique tumorale-Hématopoïèse (E Frindel, E
Malaise et C Parmentier)
– Thyroïde (B Nataf et Ph Fragu)
– Traitement de l’image (R Di Paola)
• Service de radiophysique: la dosimétrie clinique
Maurice Tubiana
Utilisation des radioéléments artificiels en biologie et en médecine:
Etude de la fonction thyroïdienne (iode 131) et de l’hématopoïèse (Fer 59 et
chrome 51)
Etude de la cinétique des cellules hématopoïétiques et des cellules tumorales
(thymidine tritiée)
Utilisation thérapeutique des radioéléments: iode radioactif et maladies de la
thyroïde, phosphore 32 et polyglobulies
Développement de la radiothérapie de haute énergie
Pôles d’intérêt médicaux:
Les syndromes myélo-prolifératifs
La maladie de Hodgkin et les lymphomes non Hodgkiniens
Le cancer de la thyroïde
Les progrès de l’imagerie en
Médecine Nucléaire
Profil de niveau (avant 1950)
Scintigraphie à balayage de Benedic Cassen
(1950)
Caméra d’Anger (1955-70)
Informatisation des images (Di Paola, 1971)
Tomoscintigraphie (1980)
Fusion d’images (1985)
TEP corps entier (1994)
Cancer de la thyroïde: iode 131
1951 1963
16 For internal use only
IODE 131: DOSE ABSORBEE
I13153
1 0,723
3 0,637
4
0,364
6
0,164
0,0 Xe13154
14
19
17
•Après administration d’une activité donnée, la dose absorbée dépend de paramètres liés à la tumeur:
•Dß= k x C x Teff (Gy)
• C: concentration radioactive initiale = activité dans la tumeur / masse (MBq/g)
•T eff: demi-vie effective (jours).
1/Teff=1/Tphys + 1/Tbiol
17 For internal use only
ANOMALIES FONCTIONNELLES
1 - Fixation de l’iode
diminuée et non décelable dans 30%.
2 - Production de Tg
3- Organification diminuée
Demi-vie de l ’iode: brève; synthèse hormonale: rare
4 - Réponse à la TSH
Liées à des anomalies de l’expression des gènes.
• Papillary thyroid
carcinoma: NIS
expression is
much lower than
in the paired
normal thyroid
tissue.
Normal
Papillaire
18 For internal use only
131I: doses délivrées au tissu thyroïdien
Dose délivrée/3700 MBq (100 mCi)
Concentration
Radioactive (%/g)
Teff (jours)
Dose (Gy)
1
(Thyroïde Normale)
7
3
530
310
0.1
(tumeur)
3 31
0.01
(tumeur)
3
1
3.1
1
»Effet thérapeutique si dose >80 Gy
Pas d’effet si dose <35Gy
»Nécessité de quantifier le devenir de l’iode 131
19 For internal use only
HETEROGENEITE DE LA DISTRIBUTION DE L’IODE 131
A l ’échelon: cellulaire tissulaire d ’un patient à l ’autre
20 For internal use only
HETEROGENEITE A L ’ECHELON CELLULAIRE
100 45 20 13 8 5
100 85 70 60 54 45
Cellules: 10 mm de diamètre
Monte Carlo EGS4
Iode 131
x90 0,83 mm
Yttrium 90
x90 5,32 mm
% dose absorbée
21 For internal use only
22 For internal use only
Dosimétrie lésionnelle (Sgouros 2004)
Doses délivrées à 56 lésions avec 15 GBq 131I
0 100 200 300 400 500 600 0
2
4
6
8
10
12
Dose (Gy)
Fré
qu
en
ce
range (voxel based):
< 1 Gy - > 500 Gy
23 For internal use only
TRAITEMENT PAR 131I
5 semaines 2 ans 0
Preparation:
• sevrage en LT4 (objectifTSH >30)
• absence de contamination par l’iode
131I
3.7 GBq (100 mCi)
Tous les 6 mois pendant 2 ans
Traitements successifs:
• en cas de persistance de la fixation de l’131I sur le TBS post-thérapeutique (pas de TBS diagnostique: pas de stunning)
• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
Puis 1 fois/an
ABSENCE DE MALADIE DECELABLE CHEZ LES PATIENTS AVEC FIXATION INITIALE DE L’ 131I
• 295/444 (2/3) patients: fixation initiale de l’131I
• Après traitement: 43% (127/295) des patients avec fixation initiale n’ont plus de fixation de l’131I ni d’anomalie radiographique
• Suivi médian après RC : 14 ans 9 (7%) rechutes, 4 décès par cancer
Thanks!
Sur
vie (
%)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Années après découverte des métastases 0 5 10 15 20 25 30 35 40
1
2
3
Survie en fonction de la réponse au
traitement
Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (âge
jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG)
Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle
Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I
127 patients 4 décès par tumeur
168 patients
149 patients
»26
Risque potentiel de l’131I Risque tous cancers
6841 patients avec cancer de la thyroïde. Augmentation du risque de cancers et de leucémies avec l’activité cumulée administrée d’131I.
Le risque est significatif pour > 22 GBq (600mCi) Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638
• Le traitement des cancers de la thyroïde à
l’IGR depuis le début des années 1960:
– Chirurgie fonction de l’étendue de la maladie:
lobectomie de principe; thyroïdectomie totale si
tumeur bilatérale
– Iode 131 post-opératoire uniquement en cas de
facteurs pronostiques défavorables
Adapter le traitement à l’étendue et à l’agressivité
de la maladie
Facteurs pronostiques de survie Tubiana M 1985, Schlumberger M , NEJM 1999
AGE Pathologie
Rechutes après le traitement initial (Mazzaferri)
Depuis le début des années 1980, le
traitement post-opératoire par l’iode
131 est devenu quasi-systématique
chez la plupart des patients.
Ceci a justifié la pratique d’une
thyroïdectomie totale en routine
Administration post-opératoire d’iode 131: recommandations de l’ATA-2009
• R26. En cas de cancer > 1cm, la chirurgie initiale doit être une thyroïdectomie totale. Recommandation A
L’iode 131 est administré après thyroïdectomie totale au cours d’un séjour de 2-7 jours en isolement en chambre protégée.
• R39. Une SCE post-thérapeutique est effectuée après
l’administration d’iode 131. Recommandation B
Rechutes après le traitement initial (Mayo Clinic)
Mayo Mayo Clinic Clinic (TNM 1997) (TNM 1997)
Toutefois, les études
rétrospectives de la Mayo
Clinic ont montré que le
devenir des patients à faible
risque était excellent même
en l’absence d’administration
post-opératoire d’iode 131.
Ceci a été par la suite
confirmé par de nombreuses
autres études
Survie globale des patients avec PTC-faible risque (MACIS scores < 6). Mayo Clinic
85
90
100
0 5 10 15 20 0
95
Surv
ie (
cause
-specific
)
I131 Ablation (n=498)
No Ablation (n=665)
1,163 patients; total TX; 1970-2000 P= 0.64
Administration post-opératoire d’iode 131: indications sélectives (EC-2006).
• Patients à tres faible risque: T< 1cm, unifocale, intra-thyroïdienne et N0 (et N1 microscopique): – Pas de bénéfice, pas d’indication
• Patients à haut risque: T3-4, N1 étendues, M1 et maladie persistante connue, histologie agressive: – Traitement avec une forte activité (3.7 GBq ou plus) après sevrage
ou si M0 après rhTSH
• Patients à faible risque: tous les autres patients (T1-T2, 1-4 cm; micro N1-N0-Nx avec échographie cervicale sans anomalie; histologie non agressive). – Les bénéfices ne sont pas démontrés, et deux questions subsistent:
• Indications (chez quels patients l’iode 131 peut-il être évité?). • Utilisation de l’activité minimale (1.1 GBq) pour l’ablation avec la
méthode de stimulation par la TSH la mieux tolérée (rhTSH vs sevrage) (ESTIMABL-HiLo).
La désescalade thérapeutique
Taux d’ablation à 6-10 mois
96%93%
90%94%
96%92%
96% 95%92%
95% 96%94%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Normal neck-US rhTSH-Tg <1 ng/mL Normal neck-US and
rhTSH-Tg<1 ng/mL
rhTSH - 1.1 GBq
rhTSH - 3.7 GBq
THW - 1.1 GBq
THW - 3.7 GBq
Echo cervicale
normale rhTSH-Tg ≤1 ng/mL ablation complète