Biomarqueurs NETest : signature génétique des...

La Lettre du Cancérologue

• Les ARNm circulants reflètent l’expression génique et peuvent être utilisés comme

biomarqueurs

• Hypothèse : les transcrits des cellules tumorales peuvent prédire la réponse au

traitement par les analogues de la somatostatine (AS) de façon plus précise que la

chromogranine A (CgA)

• Le NETest est une signature qui témoigne de la pathobiologie de la tumeur et fournit un

risque d’activité tumorale. Il mesure les taux des ARNm et est exprimé en pourcentage

(0 à 100 %)

• Étude sur 35 patients atteints d’une tumeur neuroendocrine gastroentéro-pancréatique

(TNE GEP) avancée non résécable pour établir un seuil de NETest distinguant les

maladies stables des maladies progressives, puis validation sur une cohorte prospective

de 28 patients traités par AS pour évaluer l’utilité de l’examen

NETest : signature génétique des tumeurs neuroendocrines (TNE) [1]

Biomarqueurs 0

ENETS 2016 - D’après Kolasinska-Cwikla A et al., abstr. H13, actualisé



Biomarqueurs 1


• Cohorte de test : NETest significativement plus élevé chez les patients atteints d’une

maladie progressive. Seuil de NETest identifie à plus de 56 % par courbe ROC

100 % - Sensibilité (%)

Sen

sib

ilit

é (

%)

Sco

re N

ETest

(0-1

00 %

)

*

Traitement par AS

IC95 : 0,9292-1,019

p < 0,0001


• Cohorte de validation :

– 28 patients, TNE intestin : 14, pancréas : 9, primitif inconnu : 5 ; grade 1 : 43 %, grade 2 : 57 %

– Durée médiane du traitement par analogue de la somatostatine : 10 mois

– 14 patients progressifs, 14 patients avec maladie stable. Délai médian à progression (TTP) : 315

jours

• 6 des 14 patients stables avaient un NETest augmenté, mais ces 6 patients ont

progressé dans les 6 mois


Biomarqueurs 2


NETest CgA

Tests NETest augmenté NETest stable CgA augmenté CgA stable

RECIST maladie stable 6 8 4 10

RECIST maladie progressive 14 0 8 6

Sensibilité (%) 100 100 57 57

Spécificité (%) 57 57 71 71

Exactitude (%) 79 79 64 64

Valeur prédictive positive (%) 70 70 67 67

Valeur prédictive négative (%) 100 100 69 69


• Le NETest s’est modifié avant CgA et imagerie. Il a permis de prédire la

progression de façon précoce : pour un NETest ≥ 80 %, en moyenne 105 jours

avant la progression chez 100 % des patients versus 70 jours avant la

progression pour la CgA chez 57 % des patients (p < 0,02)


➜Un NETest élevé avant traitement est associé à un risque plus élevé de

rechute/progression

➜Des taux élevés d’ARNm tumoraux prédisent la progression dans 100 %

des cas

➜ Le NETest permet de prédire précocement la rechute chez les patients

traités par AS

Biomarqueurs 3



• La gastrine sérique est augmentée dans les TNE gastriques de type 1 (issues des cellules ECL

[enterochromaffin-like], 80 % des TNE gastriques avec gastrite atrophique chronique [GCA],

diminution de l’acidité, taille < 1 cm mais tumeurs multiples et faible potentiel métastatique : 5 %)

• Traitement habituel : surveillance par endoscopie annuelle et résection endoscopique des tumeurs

ou antrectomie (morbidité)

• Le nétazépide est un antagoniste du récepteur CCK2 de la gastrine, c’est un dérivé de

benzodiazépine. Administration orale : 1x/j

• Étude ouverte nétazépide oral 50 mg/j chez 16 patients avec GCA, hypoacidité, hypergastrinémie,

élévation de la CgA et TNE gastriques multiples pendant 12 semaines puis 14 mois sans traitement

puis nétazépide 50 ou 25 mg pendant 52 semaines (n = 13)

Nétazépide et TNE gastriques (1)

Traitement médical 4

ENETS 2016 - D’après Boyce M et al., abstr. L3, actualisé

Endoscopie avant et

après traitement de

12 semaines par nétazépide

Avant Après

© D

’ap

rès B

oyce

M e

t a

l.


• Résultats à 12 semaines : diminution

significative du nombre et de la taille

des tumeurs, normalisation de la

CgA, sans modification de la

gastrine sérique

• Après 14 mois d’arrêt de traitement,

réaugmentation du nombre et de la

taille des tumeurs et de la CgA

• À la reprise du traitement : nouvelle

diminution du nombre et de la taille

des tumeurs et de la CgA, aucune

modification de la gastrine ; maintien

de l’efficacité tout au long des

52 semaines

Nétazépide et TNE gastriques (2)

➜ Efficacité démontrée du nétazépide mais reprise de la maladie à l’arrêt du traitement

➜ Peut constituer une alternative aux endoscopies et aux résections itératives

➜ Bonne tolérance


ENETS 2016 - D’après Boyce M, abstr. L3, actualisé

Résultats à 52 semaines **p < 0,01 ***p < 0,001

Semaines après le début du nétazépide

Dia

mè

tre

de

la

plu

s

gra

nd

e t

um

eu

r

*** ***

*** *** *** ***

Cg

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l (%

)

Ga

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(p

mo

l/l)

*** ***

No

mb

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um

eu

rs

Semaines après le début du nétazépide


Options thérapeutiques en 1re ligne dans les TNE avancées :

les recommandations ENETS 2016

Recommandations 7

ENETS 2016 – D’après Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016;103(2):172-85

Traitement Fonctionnalité Grade Tumeur

primitive

Statut des

récepteurs à la

somatostatine

Remarques

Octréotide ± G1 Intestin + Faible charge tumorale

Lanréotide ± G1/G2

(–10 %)

Intestin,

pancréas +

Charge tumorale hépatique faible

ou élevée (> 25 %)

IFN-alpha 2b ± G1/G2 Intestin En cas de récepteurs à la somatostatine négatifs

STZ/5-FU ± G1/G2 Pancréas Progressive à court terme* ou charge tumorale

élevée ou symptomatique

TEM/CAP ± G2 Pancréas

Progressive à court terme* ou charge tumorale

élevée ou symptomatique si la STZ est contre-

indiquée ou non disponible

Évérolimus ± G1/G2

Poumon Carcinoïde atypique et/ou n’exprimant par les

récepteurs à la somatostatine

Pancréas Insulinome ou contre-indication à la chimiothérapie

Intestin En cas de récepteurs à la somatostatine négatifs

Sunitinib ± G1/G2 Pancréas Contre-indication à la chimiothérapie

Radiothérapie

métabolique ± G1/G2 Intestin + (requis)

Maladie étendue, extrahépatique

(par exemple : métastases osseuses)

Cisplatine1/

étoposide ± G3

Toute

localisation Tous carcinomes neuroendocrines peu différenciés

CAP : capécitabine ; STZ : streptozocine ; TEM : temozolomide ; * ≤ 6 - 12 mois. 1Le cisplatine peut être remplacé par du carboplatine.


• CALBG 80701 : bévacizumab (BVZ) + évérolimus (EVE) + octréotide (Oct) versus EVE

+ Oct dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) avancées progressives

– Amélioration modeste de la survie sans progression (SSP) [16,7 versus 14 mois ; p = 0,12

pour un seuil à 0,15], augmentation du taux de réponse globale (31 versus 12 %) mais toxicité

importante (événements indésirables [EI] de grade 3-4 : 81 versus 49 %)

• COOPERATE-2 : pasiréotide (PAS) + EVE versus EVE dans les TNEP avancées

progressives

– Augmentation de la réponse globale (20,3 versus 6,2 %) mais pas d’amélioration du taux

de contrôle de la maladie (TCM) [77,2 versus 82,7 %], ni de la SSP et toxicité importante

(diabète : 25,6 versus 7,4 % ; hyperglycémie : 75,6 versus 27,2 % ; HbA1c ≥ 9 % :

29,5 versus 7,4 %)

• CBEZ235Z2401: BEZ235 (inhibiteur mTOR et PI3K) versus EVE dans les TNEP

avancées progressives : arrêt prématuré de l’étude pour toxicité du BEZ235

Données récentes des thérapies ciblées en traitement des TNEP (1)


ENETS 2016 - D’après Garcia-Carbonero R, session 2B, actualisée


• OCLURANDOM : lutathera versus sunitinib (80 patients)

• REMINET : lanréotide versus placebo en entretien après traitement d’induction

• SEQTOR : STZ/5-FU suivi de EVE versus EVE suivi de STZ/5-FU : étude ENETS dans

les TNEP progressives

Données récentes des thérapies ciblées en traitement des TNEP (2)

Études en cours

➜ Peu d’études récentes positives pour les TNEP progressives

➜ Plusieurs études en cours : il faut inclure !


ENETS 2016 - D’après Garcia-Carbonero R, session 2B, actualisée

Schéma de l’étude SEQTOR

Critère principal : survie sans progression (2e progression)

Patients atteints

de TNEP avancée

progressive

(n = 180)

Évérolimus

10 mg/j

Streptozocine-

5-FU

Évérolimus

10 mg/j

Streptozocine-

5-FU

R

Crossover

à progression


• Étude de phase III randomisée 2:1 EVE versus placebo chez des patients atteints d’une

tumeur de grade 1-2 avancée, progressive, non fonctionnelle, de primitif bronchique ou

gastro-intestinal. Inclusion de 302 patients

• TNE GI (EVE = 118, P = 57), allongement significatif de la SSP : 13,1 versus 5,4 mois,

HR = 0,56 ; IC95 : 0,37-0,84

• TNE de primitif inconnu (EVE = 23, P = 13), amélioration non significative

RADIANT-4 : analyse de sous-groupes (1)


ENETS 2016 - D’après Singh S et al., abstr. L20, actualisé

SSP (évaluation centralisée) Sous-groupe GI

Placebo (n/N = 39/57) Évérolimus (n/N = 59/118)

Courbes de Kaplan-Meier médianes

Évérolimus : 13,14 mois (IC95 : 9,23-17,28)

Placebo : 5,36 mois (IC95 : 3,58-9,30)

HR = 0,56 (IC95 : 0,37-0,84)

Mois Su

rvie

san

s p

rog

ressio

n (

%)

118 99 82 71 60 49 41 33 16 8 3 0 0

57 40 27 21 16 14 12 10 8 5 4 1 0

Patients à risque (n)

Sous-groupe de primitif inconnu



Évérolimus : 13,63 mois (IC95 : 4,14-NA)

Placebo : 7,52 mois (IC95 : 1,94-18,46)

HR = 0,60 (IC95 : 0,24-1,51)

Mois Su

rvie

san

s p

rog

ressio

n (

%)

23 18 15 13 10 10 8 6 2 1 0 0 0

13 10 5 4 3 2 2 2 2 1 1 0 0



• Effet significatif de l’EVE même chez les patients ayant reçu un traitement préalable par

AS : SSP de 11,2 versus 4,5 mois (HR = 0,54 ; IC95 : 0,32-0,89)

RADIANT-4 : analyse de sous-groupes (2)

➜ Amélioration de la SSP dans les TNE GI et de primitif inconnu chez les patients ayant reçu ou

non un traitement préalable par AS. Pas de toxicités inattendues

➜ L’EVE est l’un des nouveaux standards de traitement dans les TNE GI non fonctionnelles

avancées, progressives


ENETS 2016 - D’après Singh S et al., abstr. L20, actualisé

SSP : traitement préalable par AS ou non




Placebo : 4,47 mois (IC95 : 3,58-9,03)

HR = 0,54 ; IC9:5 : 0,32-0,89

Mois

Su

rvie

san

s p

rog

ressio

n (

%)

77 61 47 38 33 30 24 18 10 6 3 0 0

38 28 16 12 8 6 6 6 5 4 3 0 0


Évérolimus (n/N = 33/64) Placebo (n/N = 21/32)



Placebo : 7,52 mois (IC95 : 3,06-18,46)

HR = 0,60 ; IC95 :: 0,34-1,05

Mois

Su

rvie

san

s p

rog

ressio

n (

%)

64 56 50 46 37 29 25 21 8 3 0 0 0

32 22 16 13 11 10 8 6 5 2 2 1 0



• Pas d’étude randomisée contrôlée, pas de recommandations précises (indication dans des “cas

sélectionnés” pour l’ENETS)

• Résultats globalement médiocres car on a probablement transplanté des patients ayant un trop

mauvais pronostic, à un stade trop tardif

• Série italienne (Mazzaferro et al., soumis pour publication)

– 88 patients étudiés de 1995 à 2010, dont 42 transplantés

Pour ou contre la transplantation hépatique dans les TNE ? (1) Pour

Chirurgie 13

ENETS 2016 - D’après Mazzaferro V et al., session 5, actualisée

Transplantation hépatique Pas de transplantation hépatique

Survie globale à 5 ans (%) 97,2 50,9

Survie globale à 10 ans (%) 88,8 22,4

Survie globale médiane (mois) NA 62

TTP médian (mois) NA 20


Pour ou contre la transplantation hépatique dans les TNE ? (2) Pour

Chirurgie 14

ENETS 2016 - D’après Poston G et al., session 5, actualisée

➜ Bons résultats à long terme quand la population est sélectionnée

➜ La transplantation hépatique s’adresse à des TNE de grade 1-2, stables depuis au moins

6 mois, avec une charge métastatique hépatique inférieure à 50%, un âge de moins de 60 ans,

après résection de toutes les lésions extrahépatiques

Groupe 2 : pas de TH Groupe 1 : TH

Mois après le diagnostic

42 42 41 40 38 35 31 31 28 23 22

46 43 34 24 18 15 13 11 9 9 6


p < 0,0001

22,4 %

88,8 %

Su

rvie

glo

bale

(%

)

Mois après le diagnostic

42 42 41 38 35 32 27 27 25 20 20

46 30 15 6 6 3 2 2 2 2 2


13,1 %

89 %

Tem

ps ju

sq

u’à

pro

gre

ssio

n (

%)

Groupe 2 : pas de TH Groupe 1 : TH

p < 0,0001


• Si l’on transplante des patients de “bon pronostic”, la transplantation améliore-t-elle vraiment leur

survie ?

• Peut-on proposer une transplantation hépatique (TH) quelle que soit la localisation de la tumeur

primitive ?

• La rechute est pratiquement systématique

– La TH n’est pas curative

• Aucune étude n’a encore identifié la population qui pourrait réellement bénéficier de la TH

Pour ou contre la transplantation hépatique dans les TNE ? (3) Contre

➜ La TH ne doit pas être un traitement de sauvetage ou palliatif mais être

proposée à visée curative (ou au moins avec des objectifs de long terme)

➜ L’indication optimale n’a pas encore été définie

➜ Il ne faut pas compromettre les possibilités de TH chez des patients qui

en auraient davantage besoin pour d’autres indications

➜Certaines équipes réalisent une radiothérapie métabolique avant la

transplantation

Chirurgie 15

ENETS 2016 - D’après Pascher A, , session 5, actualisée

Synthèse


• Dans les TNEP, la résection du primitif semble améliorer le pronostic de survie

• La résection du primitif permet d’éviter la survenue de complications (occlusion) qui obligent à une

chirurgie en urgence dans de mauvaises conditions (or il s’agit d’une chirurgie difficile)

• L’évolution de la tumeur intestinale s’accompagne d’une dissémination lymphatique et d’une fibrose

(réaction desmoplasique) avec risque de cœur carcinoïde en plus de l’obstruction

• Il y aurait un bénéfice en survie même en cas de métastases hépatiques (MH)

Pour ou contre la résection du primitif intestinal en cas de

métastases hépatiques non résécables ? (1) Pour

Chirurgie 16

ENETS 2016 - D’après Poston G et al., session 5, actualisée

Hellman P et al. World J Surg 2002;26(8):991-7 Ahmad A et al. Endoc Rel Cancers 2009;16(3):885-94

Années

Pro

po

rtio

n d

e s

urv

ie c

um

ulé

e

Résection mésentérique avec MH

Pas de résection mésentérique, avec MH

Durée du suivi depuis le diagnostic (ans)

Su

rvie

cu

mu

lée (

%)

Résection du primitif :

Non réséqué

Réséqué

Bypass intestinal

Échec de résection n = 210

n = 80

n = 12 n = 17


• Le comportement des TNE du grêle est différent de celui des TNEP

• La dissémination des TNE du grêle est souvent diffuse : intérêt des traitements systémiques

– On dispose de traitements efficaces (AS, évérolimus : étude RADIANT-4, PRRT : étude NETTER-1)

• La tumeur est souvent révélée par une complication (occlusion dans 30 % des cas), la chirurgie est

donc réalisée d’emblée

• Les guidelines ne recommandent pas la résection systématique du primitif car les études ne sont pas

de qualité suffisante pour conclure et sont conduites dans des populations hétérogènes

• Il faut d’abord traiter la maladie hépatique

Pour ou contre la résection du primitif intestinal en cas de

métastases hépatiques non résécables ? (2) Contre

➜ La chirurgie ne peut s'envisager sans un bilan d'imagerie avec une TEP au

gallium et un scanner. En peropératoire, l'exploration de l'ensemble de l'intestin et

l'énucléation de toutes les lésions avec curage ganglionnaire sont recommandées

➜ Des données prospectives sont souhaitables : nécessité d'essais cliniques

➜ Essai clinique de l'ENETS en cours de validation

Chirurgie 17

ENETS 2016 - D’après Kianmanesh R, session 5, actualisée

Synthèse

Biomarqueurs NETest : signature génétique des...

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