LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

Actualités

La Chapelle Caro – 15 février 2011

Pr Patrick Jégo - Rennes

Pourquoi ?

LES HEPARINES : 1916 : découverte de l’héparine

1ers essais à la fin des années 30

> 8 millions de traitements en 2000

LES AVK : 1921 : découverte des AVK

1954 : utilisation chez l’homme

600000 patients en France (1 %)

Initialement :

Efficacité certaine … mais :

. > 17000 accidents hémorragiques par an

. 4500 à 10000 décès

. 10 à 15 % des interventions neuro-chirurgicales

. Le risque de thrombopénie à l’héparine

. Une réponse pharmacologique variable

. Le monitorage de l’anticoagulation

. Les interactions médicamenteuses

. …

LES HBPM : réelles avancées

Un anticoagulant idéal

• Une molécule orale• Une molécule IV pour les urgences• Une absorption et une élimination rapides• Une faible interaction avec des drogues et l’alimentation• Une dose fixe • Un profil PK/PD prédictible• Une fenêtre thérapeutique large• Un antidote

utilisation simple sans contrôle biologique

THROMBINE

Fibrinogène Fibrine

Prothrombine

Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL)

Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII)

VIII IX

THROMBINE

Fibrinogène Fibrine

Prothrombine

Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL)

Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII)

VIII IX

AT IIIHNFHBPMFondaparinux

AVK

Les AVK

• Action lente doses variables

• Variation génétique du métabolisme doses variables

• Multiples interactions– Médicaments

– Alimentation surveillance biologique fréquente

• Fenêtre thérapeutique étroite surveillance biologique fréquente

Hylek, Ann Intern Med 1994Odén Thromb Res 2006

Index thérapeutique dans l’AC/FA

Xa

libre

Xa

lié à la Prothrombinase

IIa

libre

IIa

liée au caillot

RivaroxabanApixaban

BetrixabanLY517717

YM150DU-176b

Otamixaban

DabigatranAZD0837MCC977

ArgatrobanFlovagatranLépirudineDésirudine

Bilavirudine

HNFHNF

HBPMHBPM

FondaparinuxFondaparinux

Warfarin

Inhibiteur AT Dep

Inhibiteur indirect Vit K Dep

Inh

ibit

eur

dir

ect

de

la T

hro

mb

ine

Inh

ibit

eur

dir

ect

du

FX

a

ATI5923

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

LES PENTASACCHARIDES

– FONDAPARINUX : AMM, disponible

– IDRAPARINUX : en cours d’évaluation

LES INHIBITEURS DIRECTS

–Inhibiteur II : DABIGATRAN (AMM ortho)

–Inhibiteur X : RIVAROXABAN (AMM ortho)

Xa

libre

Xa

lié à la Prothrombinase

IIa

libre

IIa

liée au caillot

RivaroxabanApixaban

BetrixabanLY517717

YM150DU-176b

Otamixaban

DabigatranAZD0837MCC977

ArgatrobanFlovagatranLépirudineDésirudine

Bilavirudine

HNFHNF

HBPMHBPM

FondaparinuxFondaparinux

Warfarin

Inhibiteur AT Dep

Inhibiteur indirect Vit K Dep

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hro

mb

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ect

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FX

a

ATI5923

LE FONDAPARINUX

MECANISME D’ACTION DU FONDAPARINUX

LE FONDAPARINUX

Inhibiteur hautement sélectif du Facteur X

modification allostérique de l’anti-thrombine III

x 300 de l’inactivation naturelle du Xa par ATIII

liaison puissante et réversible

inhibition linéaire et dose-dépendante

LE FONDAPARINUX : ARIXTRA

Aucune action sur le Facteur II

Aucune action sur l’agrégation plaquettaire

Aucune réaction avec les anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire

Pas de surveillance des plaquettes

PHARMACOLOGIE HUMAINE

Biodisponibilité absolue de 100 % après une injection sous-cutanée

Demi-vie : 17 heures

Aucun argument en faveur d’une métabolisation

Arixtra éliminée par voie urinaire sous forme inchangée

Aucune adaptation posologique chez la personne âgée (< 75 ans)

chez les insuffisants rénaux (> 30 ml/mn)

chez les insuffisants hépatiques

Contre-indication si clairance inférieure à 30 ml/mn

Arixtra n’inhibe pas le cytochrome P450

Pas d’interaction avec AINS, AVK, AAS, Digoxine

Aucune modification du TP, de l’INR, du TCA

Activité anti-Xa peut être mesurée.

RESULTATS

4 études de phase III ont comparé Enoxaparine / Fondaparinux

dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique majeure.

Penthifra : fracture de hanche (n = 1711 patients)

Pentamaks : chirurgie du genou (n = 1049 patients)

Ephesus : prothèse de hanche (n = 2309 patients)

Pentathlon : prothèse de hanche (n = 2275 patients)

Deux études européennes : Penthifra et Ephesus

Deux études nord-américaines : Pentamaks et Pentathlon

AMM en mars 2002 : prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre

inférieur telles que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou

AMM en curatif TVP et EP depuis novembre 2004

AMM en préventif médical depuis janvier 2005

AMM en préventif chirurgie abdominale depuis juillet 2005

MEDENOX 63% Placebo

Enoxaparin 40 mg

PREVENT 49% Placebo

Dalteparin

ARTEMIS 47% Placebo

Fondaparinux

14.9 %

5.5 %

ETUDE RRR MEDICAMENT MVTE (%) A J 14

5.0 %

1.Samama MM et al. N Engl J Med 1999 2.Leizorovicz A et al. Circulation 2004

3.Cohen AT et al. BMJ 2006

p < 0.001

p = 0.0015

p = 0.029

PREVENTION EN MEDECINE

SAIGNEMENTS MAJEURS NS ( < 1% ) POUR LES TROIS ETUDES

2.8 %

10.5 %

5.6 %

Fondaparinux et risque hémorragiqueFondaparinux et risque hémorragique

1.6%2.4%3.8%

5.4 % 2.1%

1.8 % 2.2% 2.7%

• Cl. Créatinine ml / mn

• âge

• poids corporel

> 8050 - 8030 - 50

< 50 kg > 50 kg

< 65 ans 65 - 75 ans > 75 ans

Les leçons du Fondaparinux

• Risque hémorragique pour les terrains fragiles : – Âge > 75 ans – Les faibles poids– Les faibles clairances à la créatinine

• C’est vrai pour d’autres anticoagulants :– Même ci ceux-ci n’ont pas une élimination rénale prépondérante – Exemple les AVK…

• Nécessité de développer deux doses en prophylaxie ?– Fondaparinux : 2,5 mg/j ; 1,5 mg/j– Dabigatran Etexilate : 220 mg/j ; 150 mg/j– Rivaroxaban : 10 mg/j… mais fenêtre thérapeutique très large

Très récent :

Thrombose veineuse superficielle (Etude Calisto)

Arixtra 2,5 mg pendant 30 à 45 jours.

L’IDRAPARINUX

Demi-vie : 17 heuresDemi-vie : 17 heures

IDRAPARINUX : études « Van Gogh »EP et TVP EP : 2215 patients, randomisé ouvert

TVP : 2904 patients, randomisé ouvert

EP : NON-INFERORITÉ NON DÉMONTRÉE POUR UN SEUIL ÉTABLI à 3,5%

Rec

idiv

es T

EV

3 mois

TVP

Re c

idi v

es T

EV

3 mois

EP

héparines

héparines

idraparinux

idraparinux

NEJM 2007

LES INHIBITEURS DU FACTEUR X activé

Le rivaroxaban

Rivaroxaban

Une seule prise par jour par voie oralePas de suivi biologique spécifique nécessairePeu d’interaction médicamenteuse Pas d’ajustement de la posologie y compris :

- plus de 65 ans- poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg)- clairance > 30 ml/mn

Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou

N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2765-75.

Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty.Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W; RECORD1 Study Group

RECORD I

Critère d’évaluation primaire : 1,1% versus 3,7%

TEV majeures : 0,2% versus 2,0%

Pas de différence TEV symptomatiques Hémorragies majeures

Rivaroxaban 10 mg par jourEnoxaparine 40 mg par jour pendant 34 jours en moyenne

4541 patients

N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86.

Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty.Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG; RECORD3 Investigators

Record 3

le rivaroxaban est apparu significativement plus efficace que l’énoxaparine

critère d’évaluation primaire : 9,6% versus 18,9%TEV majeures : 1% versus 2,6%Thromboses veineuses symptomatiques : 0,7% versus 2 %.

Il n’y avait pas de différence concernant le risque d’hémorragies majeures.

Rivaroxaban 10 mg par jour

Enoxaparine 40 mg par jour pendant 10 à 14 jours

Rivaroxaban vs Enoxaparine

Réduction de 50% du risque thrombo-embolique

Xarelto Lovenox RR [IC 95 %]

RECORD 1 3.7% 0.30 [0.18-0.51]RECORD 2RECORD 3 19% 0.51 [0.39-0.65]

RECORD 4 10% 0.69 [0.51-0.92]

1.1%

9.6%6.9%

0.1 1 10

3153

17021924

ETEv Total 6779

N

0.49 [0.32-0.75]

RECORD 1 0.55 [0.20-1.48]

RECORD 2RECORD 3 0.34 [0.15-0.75]

RECORD 4 0.60 [0.29-1.27]

4399

24183034

0.5%

2.0%1.2%

ETEv Clinique 9851

0.3%

0.7%0.7%

0.48 [0.30-0.77]

rivaroxaban enoxaparine

Paul Zufferey 2009

Hém Maj ouCliniquement pertinent

N Xarelto Lovenox RR [IC 95%]0.1 1 10

RECORD 1 4433 0.3% 0.1% 3.02 [0.61-15]

RECORD 2RECORD 3 2459 0.6% 0.5% 1.18 [0.40-3.5]

RECORD 4 3034 0.7% 0.3% 2.47 [0.78-7.9]

9926 1.88 [0.92-3.82]

RECORD 1 4433 3.2% 2.5% 1.26 [0.89-1.78]

RECORD 2RECORD 3 2459 3.3% 2.7% 1.20 [0.76-1.87]

RECORD 4 3034 3.0% 2.3% 1.34 [0.86-2.07]

9926 1.26 [1.00-1.59]

Hém Maj

rivaroxaban enoxaparine

Rivaroxaban vs Enoxaparine

Augmentation du risque hémorragique

Paul Zufferey 2009

LES INHIBITEURS DU FACTEUR II activé

Le dabigatran

Dabigatran

ProdrogueUne seule prise par jour par voie oralePas de suivi biologique spécifique nécessairePas d’interaction avec le cytochrome P450Pas d’influence de l’alimentationDeux dosages : 75 et 100 mg

Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou(Traitement de la fibrillation atriale)

REMODEL J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85.

Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial.Eriksson BI, Dahl OE, , Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R,Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group

Etude randomisée, double aveugle, 2101 patients, 6 à 10 jours de traitement

- Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie

- Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):949-56.

Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial.

Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR;RE-NOVATE Study Group.

RENOVATE

Etude randomisée, double aveugle, 3494 patients, 28 à 35 jours de traitement

- Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie

- Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

Enoxaparin Dabigatran (150 mg/24H)

Dabigatran (220 mg/24H)

TVP, EP et toutes causes de mortalité (%)

RE-NOVATE (PTH / Enox 40 mg/24H) 6,7 8,6 6,0

RE-MODEL (PTG Enox 40 mg/24H) 37,7 40,5 36,4

Hémorragies majeures (%)

RE-NOVATE 1,6 1,3 2,0

RE-MODEL 1,3 1,3 1,5

ÉvénementsDabigatran Etexilate

220 mg/j

Dabigatran Etexilate

150 mg/j

Enoxaparine

40 mg/j

TVP totales +

Décès + EP

20,8% (44 / 212)(CI 15,5%-26,8%)

p=0,14

22,6% (49/217)(CI 17,2%-28,7%)

p=0,32

27,2% (58/213)(CI 21,4%-33,7%)

TVP majeures1,9% (4/216)(CI 0,5%-4,7%)

p=0,045

4,5% (10/221)(CI 2,2%-8,2%)

p=0,53

6,0% (13/218)(CI 3,2%-10,0%)

Saignements majeurs

3,7% (11/295)(CI 1,9%-6,6%)

p=0,65

1,4% (4/282)(CI 0,4%-3,6%)

p=0,27

2,9% (9/306)(CI 1,4%-5,5%)

Dabigatran chez les patients > 75 ansEtudes Européennes, PTH + PTG

Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437(p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine)

ÉvénementsDabigatran Etexilate

220 mg/j

Dabigatran Etexilate

150 mg/j

Enoxaparine

40 mg/j

TVP totales +

Décès + EP

17,7% (14/79)(CI 10,0%-27,9%)

p=0,14

23,5% (16/68)(CI 14,1%-35,4%)

p=0,59

27,8% (25/90)(CI 18,9%-38,2%)

TVP majeures1,2% (1/83)

(CI 0,0%-6,5%)p=0,04

4,3% (3/70)(CI 0,9%-12,0%)

p=0,35

9,0% (8/89)(CI 4,0%-16,9%)

Saignements majeurs

5,3% (6/113)(CI 2,0%-11,2%)

p=0,82

0,0% (0/96)(CI 0,0-3,8%)

p=0,04

4,7% (6/128)(CI 1,7%-9,9%)

Dabigatran chez I. Rénaux modérés 337 patients :(clairance de la créatinine 20-50ml/min)

Etudes Européennes, PTH + PTG = 5539 patients

Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437(p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine)

Au CHU de Rennes :

Avant 60 ans : Xarelto

Entre 60 et 75 ans : Pradaxa 220 mg

Après 75 ans : Pradaxa 150 mg.

PTG : 10 jours PTH : 28 à 35 jours

RECOVER: cumulative risk of recurrent venous thromboembolism and related death

Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE(P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria).

RECOVER: cumulative risk of first event of major bleeding and of any bleeding

The hazard ratio for any bleeding at 6 months is 0.71 (95% CI, 0.59–0.85) in favor of dabigatran (P=0.0002).

Etude EINSTEIN-DVT

Etude randomisée de non infériorité

TVP proximale

- Enoxaparine puis relais AVK

- Rivaroxaban 15 mg x 2 par jour pendant 3 semainespuis 20 mg par jour pendant 3 mois

Pas de différence efficacité et tolérance

Dabigatran : interactionsDabigatran : interactions

Interaction avec l’alimentation et d’autres médicaments

L’alimentation retarde de 2 à 4 heures l’absorption

Interactions médicamenteuses avec les drogues qui agissent sur la glycoprotéine P

• vérapamil, la clarithromycine. • amiodarone : augmentation de 60% l’AUC.• quinidine contre indiquée. • pantoprazole réduit l’AUC de 30 %.

Pharmacocinétique :

Biodisponibilité orale > 70 %Demi-vie : 5-13 heures (sujets âgés inclus)Tmax : 2- 4 heuresMétabolisme hépatique (cytochrome P450 3A4) Elimination mixte rénale (2/3), fécale (1/3)

Pas ou peu d‘interaction significative avec :

Sexe, Age, Poids, Alimentation, Insuffisance rénale lègère/modérée

Interaction médicamenteuse :

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (azolés type kétoconazole, Inhibiteurs de protéases type ritonavir

RIVAROXABAN (anti Xa)RIVAROXABAN (anti Xa)

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

• INTERETS POTENTIELS

– Moins ou pas de contrôles biologique (INR, TCA..)

– Dose fixe

– Pas de TIH

– Moins d’interactions (médicaments, alimentation)

• RISQUES POTENTIELS

– Observance (risque de récidive)

– Manque de surveillance (risque hémorragique)

– CYTOLYSE hépatique (xymélagatran) : a priori NON

– D’autres interactions médicamenteuses (Cytochrome 3A4, amiodarone)

– Pas d’antidote

– Fonction rénale

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS : COMPLEXITÉ

• DABIGATRAN (« RECOVER »)

– 5 jours d’HBPM

– Puis 300 mg/j en 2 prises,

– posologie constante

• RIVAROXABAN (« EINSTEIN »)

– Dès le diagnostic

– 30 mg/j en 2 prises pendant 21 jours

– Puis 20 mg/j en 1 prise en entretien

• APIXABAN (« AMPLIFY »)

– 20 mg/j en 2 prises pendant 7 jours

– Puis 10 mg/j en 2 prise en entretien

!

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

MODIFICATIONS DE DURÉE DE TRAITEMENT ?

LE RAISONNEMENT EN TERMES D’ANALYSE DU RISQUE DE RÉCIDIVE

/ RISQUE HÉMORRAGIQUE N’EST PAS MODIFIÉ PAR LES

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

Cancer et maladie veineuse thromboembolique

Face à un événement thromboembolique :

Faut-il rechercher un cancer ?Selon quelle stratégie ?

Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE :

Quel traitement curatif proposer ?Pour quelle durée ?

Faut-il un traitement préventif ?

Prévention de la MVTEAction « anti-cancéreuse des HBPM »

Face à un événement thromboembolique :

Faut-il rechercher un cancer ?Selon quelle stratégie ?

DEFICIT EN INHIBITEURS DE LA COAGULATION

MALADIE DE SYSTEME

NEOPLASIE

Sujet > 50 ans Sujet < 50 ans

Interrogatoire +++Examen clinique complet +++Examens complémentaires ciblés +

DIAGNOSTIC

Il n’est pas démontré que la recherche extensive d’un cancer dans une MTEV améliore le pronostic

Tous les cancers

La MVTE est un marqueur diagnostique de cancer

Rechercher le cancer occulte

surtout si entre 50 et 65 anssurtout si TVP idiopathique, récidivante, bilatéralesurtout dans les six premiers moissurtout si récidive sous AVK

Pancréas, ovaires, foie, cerveau, …

Maladie de Vaquez et/ou Thrombocytémie essentielle

Devant une TVP idiopathique :

Examen clinique dont TR et TVRadiographie pulmonaireHémogramme, ferritineSuivi régulier les 6 premiers mois (clinique et NFS)

Compléter par un scanner 4 étages si : point d’appel cliniquebilatéralerécidivante (sous ttt)

Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE :

Quel traitement curatif proposer ?Pour quelle durée ?

TRAITEMENT INITIAL

AFSSAPS

Novembre 2009

Traitement des TVP proximales

- HNF, HBPM ou Fondaparinux grade A

- HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNF grade A

Traitement des EP non graves

- HNF, HBPM ou Fondaparinux grade A

- HBPM :tinzaparine ou enoxaparine

- HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNF grade A

Compression élastiqueLever précoceRelais

TVP ou EP

Récidives et Hémorragies chez les patients ayant un cancer et une MVTE traitée par anticoagulants

Prandoni et al. Blood 2002; 100: 3484-8

Etude prospective

842 patients avec une MVTE dont 181 patients ayant un cancer connu

Patients without cancer

N = 661

Patients with cancer

N =181

Hazard ratio

Recurrent VTE (%) 6.8 (3.9-9.7) 20.7 (15.6-25.8) 3.2 (1.9-5.4)

Major bleeding (%) 4.9 (2.5-7.4) 12.4 (6.5-18.2) 2.2 (1.2-4.1)

Canthanox : Meyer Arch Intern Med 2002 162 : 1729-35

HBPM aussi efficace et plus sûre que les AVK

Clot trial : Lee N Eng J Med 2003 349 : 146-53

Diminution de 52 % des récidives, 13 patients à traiter

Lite Study : Hull Blood 2002 100 : 148a

Diminution de 50 % mais non significative (pas de puissance)

Oncenox Study : International Society on Thrombosis

Aucune différence

CLOT Trial Etude multicentrique, randomisée, ouverte

676 patients ayant un cancer et une TVP proximale et/ou une EP

Dalteparine : 200 UI/kg/j pendant un mois puis 150 U/kg/j pendant 5 moisDalteparine puis relais AVK (warfarine)

80 événements thromboemboliques symptomatiques dans le suivi

27 dans le groupe dalteparine53 dans le groupe warfarine

Risque cumulatif de récidives : 17 % (warfarine) à 9 % (dalteparine)Diminution du risque de récidives de 52 % (p = 0,002)13 patients à traiter pour prévenir une thrombose veineuseAucune différence en terme de complications hémorragiques39 % de décès dans chaque groupe (évolutivité du cancer dans 90 %)

Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : 146-53

The CLOT Study

Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : 146-53

Récidive Hémorragies Mortalité (majeures)

Daltéparine 8,3 % 5,6 % 39 %

Warfarine 17,4 % 3,6 % 41 %

Le traitement de la MTEV

chez le patient atteint de cancer

doit reposer sur l’utilisation d’HBPM

à visée curative

pendant au moins 3 mois.

Lors de la période initiale (jusqu’à 10 jours),

il n’y a pas de spécificité

et toutes les molécules ayant l’AMM sont

utilisables chez un patient ayant un cancer

(HBPM, HNF, pentasaccharides, danaparoïde).

Au-delà des dix premiers jours, le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer doit reposer sur l’utilisation d’HBPM à

visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et, à défaut, 3 mois minimum. Ce traitement a été validé aux posologies

suivantes :

Dalteparine : 200 UI/Kg une fois par jour pendant un mois

puis 150 UI/Kg une fois par jour

Tinzaparine : 175 UI/Kg une fois par jour

Enoxaparine : 150 UI/Kg une fois par jour.

Ces molécules sont hors AMM en France, à ce jour, pour ce qui concerne la durée du traitement. La galénique utilisée dans les études n’est disponible en France que

pour la tinzaparine.

Sauf la daltéparine depuis peu de temps !

Post hoc analysis on Post hoc analysis on survival data from survival data from the CLOT Studythe CLOT Study : :

Lee JCO 2005; 23; 2123

Bénéfice sous dalteparine pour les patients sans métastases.

Probabilité décès à 12 mois

20% HBPM vs 36% AVK

0R 0.50 (95% CI; CI 0.27-0.95)

En cas d’insuffisance rénale sévère, le traitement doit reposer sur l’utilisation d’HNF avec relais précoce (possible dès J1) par AVK au moins 3 mois.

En cas d’embolie pulmonaire grave (défaillance hémodynamique), les indications et les modalités de la thrombolyse sont les mêmes que chez le patient non cancéreux.

En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant ou en cas de récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en place d’un filtre cave doit être envisagée. Si le filtre cave est posé pour une récidive, le traitement anticoagulant doit être poursuivi. Si le filtre cave est posé pour une contre-indication, quand celle-ci disparaît, le traitement anticoagulant doit être repris.

En cas de MTEV chez un patient atteint de tumeur cérébrale, les indications et les modalités du traitement de la MTEV sont les mêmes que chez les patients cancéreux ayant une localisation tumorale non cérébrale.

Options

En cas de refus ou d’impossibilité de traitement pour 3 mois par HBPM, l’utilisation d’HBPM avec

relais précoce par AVK pour au moins 3 mois, peut être proposée.

Entre 3 et 6 mois, il est recommandé de poursuivre le traitement anticoagulant à visée curative par

HBPM selon le schéma utilisé de 0 à 3 mois.

Le traitement anticoagulant peut être arrêté après 6 mois, s’il s’agissait d’un premier événement

thromboembolique veineux provoqué par un événement intercurrent et en l’absence de maladie

cancéreuse en progression ou en cours de tout traitement complémentaire.

Au-delà de 6 mois, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cancer est présent ou

traité (chimiothérapie, hormonothérapie). Le choix entre HBPM et AVK dépend de la balance

bénéfice-risque (interactions médicamenteuses, chimiothérapie, procédures invasives, état général)

et de l’acceptabilité du traitement.

Si une indication de filtre cave est posée, le choix d’un filtre pouvant être retiré (encore appelé

optionnel) pourrait être discuté.

Et la prophylaxie primaire ?

Chew Arch Int Med 2006 166 : 458-64

« pour certains types de cancer, l’incidence de la maladie veineuse

thromboembolique est suffisamment élevée pour justifier des essais

cliniques prospectifs en terme de prophylaxie primaire »

Levitan N, Medicine 1999

Cancer, MTEV , Risque de décès

Le cancer prédispose à la survenue d’une thrombose

Le développement du processus tumoral est lié à cette hypercoagulabilité

L’HYPERCOAGULABILITE

Elle est démontrée

Elle favorise l’évolution tumorale

Surexpression du Facteur TissulaireDéveloppement de l’angiogénèse (VEGF)Dissémination métastatique (bFGF)

Adhésion des cellules tumoralesInvasion tumorale / dégradation MECActivation des plaquettesSynthèse de fibrine

Thrombine

Effets de l’héparine

Inhibition de la prolifération des cellules tumorales

Inhibition de l’angiogénèse (TFPI)

Inhibition de la liaison de la P-Sélectine avec les cellules tumorales

Inhibition de la migration des cellules tumorales

Amirkhoravi A JThromb Haemost 2003 1 : 1972-6

Effet anti-métastatique de la tinzaparine.

Injection de cellules de mélanome B16 chez la souris.

Tinzaparine 4 heures avant : - 89 % de méta pulmonaires

Tinzaparine pdt 14 jours : - 96 % de réduction tumorale

LMWH reduce the number of experimental metastases

Stevenson. Clin cancer res 2005

Effets de l’héparine

Inhibition de la prolifération des cellules tumorales

Inhibition de l’angiogénèse (TFPI)

Inhibition de la liaison de la P-Sélectine

Inhibition de la migration des cellules tumorales

Et en traitement adjuvant ?

Blom J Thromb Haemostasis 2006 4 : 529 - 36

« pour les patients ayant des métastases, pour certains types de cancer,

un traitement anti-thrombotique prophylactique pourrait être

bénéfique »

TILT: Tinzaparin In Lung Tumors

Rational

Lung cancer is the most common cancer worldwide

1.2 million incident cases annually

34 000 deaths each year in the UK; 27 000 in France

Overall survival < 10% at 5 years

Mortality remains high even in localized disease

To evaluate the effect of Tinzaparin administered after surgery on the global survival of patients with completely resected non-small-cell-lung cancer of stage I, II or IIIA.

Prospective, multicentric, randomized, open-label trial

Objective and design

Reference : surgical resection with or without adjuvant chemotherapy according to local practice in each center

Treatments 

Experimental : tinzaparin, administered in addition to reference therapy, subcutaneously, od, at a dose of de 100 UI/kg, started before 8 weeks after surgery and given for 12 weeks.

Main end-point

3 year overall survival.

End points

3-year Survival in the control group: 70%.

To demonstrate a 10% absolute increase in the 3 year survival in the experimental group.

alpha 5%.

beta 20%.

400 patients in each group.

Cancer et thrombose

Savoir évoquer un cancer sous-jacent

HBPM au long cours

Place du traitement préventif en ambulatoire ?

Rôle anti-cancéreux des HBPM : bientôt ?