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Nouveaux anticoagulantsEvolution ou innovation ?

Prof. P. HAINAUTMédecine Interne - Maladie Thromboembolique

Cliniques Univ. Saint Luc - UCL

10 Février 2011

1lundi 14 février 2011

• Variabilité dépendant facteurs génétiques (VKORC1) et alimentation

• Métabolisation CYP2C9: interaction médicaments

• Liaison protéique élevée• Monitoring contraignant• Index thérapeutique étroit• Efficacité et sécurité

dépendent de la qualité du contrôle de l’INR.

Antivitamine K

DoseTh

rom

bose

Saig

nem

ent

Fenêtre thérapeutique

étroite

Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004


• Objectifs :• Administration orale• Biodisponibilité constante• Eviter métabolisation par enzymes microsomiaux

hépatiques• Amélioration index thérapeutique• Moindre liaison protéique• Réduction interactions médicamenteuses• Cible unique ≠ AVK

Nouveaux anticoagulants


Thrombin InhibitorsHirudin, bivalirudin, argatroban,

ximelagatran, dabigatran

IXa Inhibitors, IXa antibody, VIII inhibit

. Protein C Activators

APC, thrombomodulin

. Xa Inhibitors

ATIII-mediated Xa inhibitors

fondaparinux, idraparinux

Direct Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Coagulation Pathway New medications

Tissue Factor Pathway Inhibitors

TFPI, NAPc2, VIIa inhibitors

Initiation

Thrombingeneration

Thrombinactivity

TF/VIIa

IIa

II

Xa

IXa

IXX

VIIIa

Va

Nouveaux anticoagulants


Objectifs

• Administration orale• Biodisponibilité

constante• Eviter métabolisation par

enzymes microsomiaux hépatiques

• Amélioration index thérapeutique

• Pas monitoring• Moindre liaison

protéique• Cible unique ≠ AVK

Nouveaux anticoagulantsCaractéristiques

Communes• Administration orale• Prodrogue (inhib. thrombine)• Biodisponibilité :

• anti-IIa < anti-Xa• Constante >> AVK

• Dose-effet linéaire• Petites molécules : action au

sein du thrombus ?• Pas monitoring (habituel)• Inhibiteurs réversibles :

sécurité accrue ?


• Inhibiteur direct thrombine, actif par voie orale

• Inhibe thrombine libre et fixée au caillot• Dose fixe, pas de monitoring• Biodisponibilité : 6,5%, stable (+acide tartrique)

• Peu interaction alimentaire : Cmax retardé

• Prodrogue, convertie par estérase sérique et hépatique

• Action rapide : Cmax : 2-4 h (retardé le jour intervention)

Dabigatran etexilate Pradaxa ®


• 25-35% liaison protéique

• 85% élimination rénale; 6% fécale• Métabolisation hépatique• Indépendant cyt P450 • Substrat de la glycoprotéine P• T1/2 : 17-20 heures• Dialysable• Pas utilisation chez femme enceinte.




• Inhibiteurs glycoprotéine P• quinidine

• amiodarone (+50-60%)

• verapamil

• clarithromycine

• Inducteurs glycoprotéine P• rifampicine, millepertuis, carbamazepine : à éviter

• Substrats glycoprotéine P• kétoconazole : contre-indiqué


Dabigatran etexilate Pradaxa ® prévention, orthopédie PTH et PTG

Etude DoseNbre pts

TVP, EPmortal

hgiesmajeures

PTH28-35 j

Re-Novate

enoxa 40 mg 897 6,7% 1,6%PTH28-35 j

Re-Novatedabig. 150 mg 874 8,6% 1,3%

PTH28-35 j

Re-Novate dabig. 220 mg 880 6% 2%

PTG6-10 j

Re-Model

enoxa 40 mg 512 37,7% 1,3%PTG6-10 j

Re-Modeldabig. 150 mg 526 40,5% 1,3%

PTG6-10 j

Re-Model dabig. 220 mg 503 36,4% 1,5%


Dabigatran etexilate Pradaxa ® prévention en chirurgie orthopédique

Méta-analyse 3 études

Enoxaparin Dabigatran 220 mg

Dabigatran 150 mg

Episodes tromboemboliques majeurs

TVP proximale, EP et mortalité

3,3 % 3 % 3,8 %

saignements majeurs

1,4 % 1,4 % 1,1 %

Friedman et al. Thromb Res 2010;126:175-82 Wolowacz et la. Thromb Haemost 2009;101:77-85


RE-MOBILIZE (PTG)

Dabigatran etexilate Pradaxa ® prévention en chirurgie orthopédique

RE-MOBILIZE Ginsberg et al. J. Arthroplasty 2009;24:1-9

0

10

20

30

40

Total VTE Prox+PE Major bleeding CR bleeding

Dabigatran 220 mgDabigatran 150 mgEnoxaparine 2 x 30 mg

%

31,1 25,3

33,7

lower efficacy

0,6 0,6 1,4

less bleeding (NS)


• Prévention prothèse hanche et genou• Efficacité non inférieure et risque

hémorragique équivalent par rapport aux HBPM

• Pas hépatotoxicité, ni augmentation ACS• Débuté 1-4 heures après intervention• 220 mg/j ou 150 mg/j (sujet âgé,

insuffisance rénale Cl Cr 30-50 ml/min, amiodarone); 1/2 dose jour intervention

• Remboursement Bf; PTH : 35j; PTG: 10j• Prix public : 4,39€/j



• N = 18113 patients FA à risque stroke• Randomisation 3 groupes :• Dabigatran : 110 mg 2x/j• Dabigatran : 150 mg 2x/j• Warfarine• Suivi médian : 2 ans (+ RELY-ABLE study)

• Résultats :• Stroke et embolie systémique• Saignements

Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY)

Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51

Aveugle

Ouvert



Stroke ou embolie systémique



Stroke orsystemic embolism

Ischaemic orunspecified stroke

Haemorrhagic stroke

Relative risk

0.5 2.01.0 1.5

Favours dabigatran150 mg BID

Favourswarfarin

Non-disablingstroke

Stroke

Disabling or fatalstroke

2

Dabigatran etexilate 150 mg BID compared with warfarin for stroke prevention in AF

Error bars = 95% CI; BID = twice daily

Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6


Stroke orsystemic embolism

Ischaemic orunspecified stroke

Haemorrhagic stroke

Relative risk

0.5 2.01.0 1.5

Favours dabigatran110 mg BID

Favourswarfarin

Non-disablingstroke

Stroke

Disabling or fatalstroke

1

Error bars = 95% CI; BID = twice daily

Dabigatran etexilate 110 mg BID compared with warfarin for stroke prevention in AF

Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6



Warfarine Dabigatran2 x 110 mg

Dabigatran2 x 150 mg

Stroke ou embolie 1,69%/an 1,53%/an 1,11%/an

Stroke(total) 1,57%/an 1,44%/an 1,01%/an

Strokehémorragique 0,38%/an 0,12%/an 0,1%/an

Hémorragiemajeure 3,36%/an 2,71%/an 3,11%/an

Hémorragieintracrânienne 0,74%/an 0,23%/an 0,3%/an

= significatif17lundi 14 février 2011

• Dyspepsie + fréquente sous dabigatran• Augmentation hémorragies digestives sous

dabigatran 150 mg 2x• Infarctus myocarde : risque accru sous

dabigatran versus warfarine (+ 1/250)• Possibilité choix posologique : 150 mg

versus 110 mg 2x/j




A phase III, randomised, double blind, parallel-group study of the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0–3.0) for 6 month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism, following initial treatment (5–10 days) with a parenteral anticoagulant approved for this indication.

Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52


RE-COVER Trial Design

Objectiveconfirmation

of VTE

E R

30 daysfollow up

Initial parenteraltherapy

Single-dummyperiod

Double-dummy period

72 h

6 monthsEnd of treatment

Until INR ≥2.0 attwo consecutivemeasurements

(8-11 days)

Warfarin Warfarin(INR 2.0–3.0)

Dabigatran etexilate placebo bid

Warfarin placebo

Dabigatran etexilate 150 mg bidWarfarinplacebo

E= enrolmentR= randomization


Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE (P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria).

Estim

ated

Cum

ulat

ive

Ris

k (%

)

Months Since Randomization

Dabigatran

Warfarin

No. at risk

Risque de récidive thromboembolique et mortalité


• Traitement TVP - EP• Phase initiale (5-10 jours) par HBPM/Fondaparinux• Ensuite comparaison dabigatran 150 mg 2x/j

versus warfarine, pour une durée totale de 6 mois• Efficacité comparable dans les 2 groupes• Taux similaire d’hémorragies sévères• Réduction sous dabigatran des hémorragies

sévères et cliniquement significatives et de l’ensemble des hémorragies

• Fréquence dyspepsie (3%)

Dabigatran etexilate et Maladie thromboembolique (RECOVER)

Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52


• Inhibiteur facteur Xa, actif par voie orale• Dose fixe, pas de monitoring• Biodisponibilité : 80%

• Peu interaction alimentaire : Cmax retardé et augmenté.

• Liaison albumine : 90-95%• Action rapide; Cmax : 2-4 h• T1/2 : 7-11 h (12-15h chez sujet âgé)

Rivaroxaban Xarelto ®


• Elimination mixte : rénale (1/3) et métabolisation hépatique (CYP3A4-3A5-2J2) (2/3)(élimination bilio-fécale 50%, rénale 50%)

• Substrat de la glycoprotéine P• Interactions médicamenteuses peu

nombreuses mais stratégiques : inhibiteurs Cyt3A4 et glycoprotéine P (ketoconazole > fluconazole, ritonavir, clarithromycine) ou inducteurs (rifampcine)



Rivaroxaban Xarelto ®en prévention orthopédie : PTH et PTG

Etude Dose Nbre pts

TVP, EPmortal

hgiesmajeures

PTH35 j

Record1

Enoxa 40 mg4541

3,7% 0,1%PTH35 j

Record1 Riva 10 mg4541

1,1% 0,3%PTG

10-14 jRecord3

Enoxa 40 mg2531

18,9% 0,5%PTG10-14 j


9,6% 0,6%PTG

10-14 jRecord4

Enoxa30mg2x3148

10,1% 0,3%PTG10-14 j


6,9% 0,7%



pool analysis Record 1-2-3

Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44

Thromboembolie symptomatique + mortalité



pool analysis Record 1-2-3

Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44

0

1,5

3

4,5

6

Hgie majeure Hgie non maj Hgie clin signif Toute hgie

5,90

3,00

5,60

0,30

5,50

2,50

5,30

0,20

EnoxaparinRivaroxaban

Saignements

%


• Prévention prothèse hanche et genou

• Efficacité supérieure sans augmentation significative du risque hémorragique par rapport aux HBPM

• Pas augmentation hépatotoxicité, ni ACS • Débuté 6-8 heures après intervention

• 10 mg/j.

• Remboursement Bf; PTH : Q2/2011; PTG: 10j• Prix public : 5,92 €/j



Rivaroxaban et TVPEinstein - DVT

Einstein investigators N Engl J Med 2010


• Efficacité : récidive TVP/EP, mortalité

Rivaroxaban Einstein - DVT

Einstein investigators N Engl J Med 2010


• Sécurité : hémorragies graves

Rivaroxaban Einstein - DVT


• Inhibiteur facteur Xa, actif par voie orale• Dose fixe, pas de monitoring• Biodisponibilité : 52%

• Liaison albumine : 90-95%• Action rapide; Cmax : 2 h• T1/2 : 12 h • Métabolisation (CYP3A4) (50%) et élimination

multiple :

• biliaire : 75%• rénale : 25%

Apixaban


Nouveaux Anticoagulants

MoléculePrévention OrthopédiePrévention Orthopédie

Fibrillation auriculaireFibrillation auriculaire

TVPEP

TVPEPMolécule

Efficacité RisqueHémorrag Efficacité Risque

Hémorrag Efficacité RisqueHémorrag

DabigatranPradaxa® = =

==Dabigatran

Pradaxa® = ==

=

RivaroxabanXarelto® = ? = = =

300 mg

220 mg

TVP


Nouveaux AnticoagulantsStatus Décembre 2010

MoléculePrévention OrthopédiePrévention OrthopédiePrévention Orthopédie

Fibrillation auriculaireFibrillation auriculaireFibrillation auriculaire

TVPEP

TVPEP

TVPEPMolécule

Data AMMDisp/Rb Data AMM

Disp/Rb Data AMM

Disp/Rb

DabigatranPradaxa® + + + + USA

Canad - + - -

RivaroxabanXarelto® + + + + - - +

TVP- -


• Administration orale, y compris phase précoce.

• Dose fixe, sans monitoring. Compliance ?

• Pas d’interaction alimentaire significative.

• Interactions médicamenteuses réduites mais réelles.

• Voies élimination variées et ≠ selon molécules.

• Réduction coûts administration (versus HBPM).

• Selon les cas, profil efficacité/sécurité équivalent ou supérieur aux AVK.

• Possibilité de choisir la molécule ou la posologie en fonction du profil individuel du patient : recherche d’une efficacité accrue ou d’un risque hémorragique moindre, pathologies ou médications associées.

Nouveaux Anticoagulants


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