Les médicaments de la maladie d’Alzheimer

�� La démence La démence d’Alzheimerd’Alzheimer::

-- sénile ou présénilesénile ou présénile

-- 860 000 personnes atteintes, 225 000 860 000 personnes atteintes, 225 000 nouveaux cas par annouveaux cas par an

-- Après 85 ans, 25% des sujets atteintsAprès 85 ans, 25% des sujets atteints

-- 2 fois plus fréquente chez la femme2 fois plus fréquente chez la femme

-- durée de la maladie 5 à 10 ansdurée de la maladie 5 à 10 ans

��NeurodégénérescenceNeurodégénérescenceprogressive progressive en particulier des régions en particulier des régions pariétales et temporales du cerveaupariétales et temporales du cerveau

��Le processus Le processus neurodégénératifneurodégénératifentraîne des anomalies de la entraîne des anomalies de la neurotransmission ce qui explique neurotransmission ce qui explique l’apparition progressive des l’apparition progressive des symptômessymptômes

Origines�� Deux processus Deux processus neuropathologiquesneuropathologiques

spécifiques:spécifiques:�� Dépôts d’une forme anormale de la protéine Dépôts d’une forme anormale de la protéine

bétabéta--amyloïde sous forme de plaques sénilesamyloïde sous forme de plaques séniles�� Dégénérescence Dégénérescence neurofibrillaireneurofibrillaireliée à une liée à une

hyperphosphorylationhyperphosphorylationanormale des anormale des protéines tau (protéines constitutives des protéines tau (protéines constitutives des microtubules de la microtubules de la cytocyto--architecture architecture neuronale)neuronale)

�� La conjonction des deux types de lésions La conjonction des deux types de lésions conduit à la mort neuronale qui se traduit par conduit à la mort neuronale qui se traduit par une atrophie cérébrale anormale pour l’âgeune atrophie cérébrale anormale pour l’âge

�� La mort neuronale aboutit à une diminution La mort neuronale aboutit à une diminution du nombre de synapses fonctionnelles dans du nombre de synapses fonctionnelles dans les régions touchées expliquant une les régions touchées expliquant une altération du fonctionnement de nombreux altération du fonctionnement de nombreux neurotransmetteurs, notamment:neurotransmetteurs, notamment:

�� Déficit cholinergiqueDéficit cholinergique

�� Altération de la transmission Altération de la transmission glutamatergiqueglutamatergique

Symptômes

�� Symptômes cognitifs, en particulier Symptômes cognitifs, en particulier altérations de la mémoire, d’abord faits altérations de la mémoire, d’abord faits récents puis anciensrécents puis anciens

�� Symptômes Symptômes psychopsychocomportementaux: comportementaux: dépression, agressivité, agitation, dépression, agressivité, agitation, apathie…apathie…

Évaluation

�� Mini Mental Score (MMS)Mini Mental Score (MMS)�� Visée diagnostiqueVisée diagnostique

�� ADASADAS--cogcog�� Évaluation des traitementsÉvaluation des traitements

�� CDRCDR�� Échelle de mesure cognitive et de Échelle de mesure cognitive et de

retentissement sur les activités retentissement sur les activités quotidiennes quotidiennes

Stratégie thérapeutique

�� Actuellement, approche pharmacologique Actuellement, approche pharmacologique de traitements symptomatiques visant à de traitements symptomatiques visant à restaurer une neurotransmission normale restaurer une neurotransmission normale afin de pallier les symptômes cognitifs afin de pallier les symptômes cognitifs (stimulants de la cognition) et non cognitifs (stimulants de la cognition) et non cognitifs

Stratégie thérapeutique

• Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase : stades légers, modérés et modérément sévères

• donépézil ARICEPT®

• rivastigmine EXELON®

• galantamine REMINYL®

Stratégie thérapeutique

• mémantine : stade modéré, modérément sévère et sévère

•EBIXA®

SMR et ASMR

�� Service médical rendu importantService médical rendu important

�� Amélioration du service médical rendu Amélioration du service médical rendu de niveau IVde niveau IV

Données d’efficacité�� Score cognitif significativement Score cognitif significativement

meilleur/placebomeilleur/placebo�� À 6 mois diminution moindre / placeboÀ 6 mois diminution moindre / placebo�� Retardent la perte d’autonomie Retardent la perte d’autonomie

fonctionnellefonctionnelle�� Effet positif sur les troubles du Effet positif sur les troubles du

comportementcomportement�� Mais pertinence clinique des dossiers?Mais pertinence clinique des dossiers?

PrescriptionPrescriptionlimitée car:limitée car:

-- diagnostique d’élimination qui diagnostique d’élimination qui nécessite la réalisation d’examens nécessite la réalisation d’examens complémentairescomplémentaires

-- évaluation de la sévérité de la maladieévaluation de la sévérité de la maladie

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase

donépézil ARICEPTR

rivastigmine EXELONR

galantamine REMINYLR

Mécanisme d’action

AAugmente la concentration cérébrale en ugmente la concentration cérébrale en acétylcholine en inhibant acétylcholine en inhibant l’acétylcholinestérasel’acétylcholinestérase

Les spécialités:Les spécialités:

-- tacrinetacrine CognexCognexRR plus commercialiséeplus commercialisée

-- donépézildonépézil AriceptAriceptRR

-- rivastigminerivastigmine ExélonExélonR R (forme transdermique)

-- galataminegalatamine RéminylRéminylRR

Effets indésirables communs

�� Nausées, vomissements et diarrhéesNausées, vomissements et diarrhées

�� Parasympathomimétique sur le rythme cardiaque Parasympathomimétique sur le rythme cardiaque (bradycardie et risques de troubles de la (bradycardie et risques de troubles de la conduction)conduction)

�� Anorexie, perte de poids Anorexie, perte de poids

�� NeuropsychiatriquesNeuropsychiatriques: convulsions, agitations, : convulsions, agitations, agressivité, fatigue, crampes musculaires, agressivité, fatigue, crampes musculaires, insomnie, céphalées, douleurs, vertigesinsomnie, céphalées, douleurs, vertiges

Précautions d’emploi

�� CardiaqueCardiaque

�� Ulcère Ulcère gastrogastro--intestinalintestinal

�� Asthme et Asthme et bronchopneumopathiebronchopneumopathie

�� Pathologie péristaltisme intestinalPathologie péristaltisme intestinal

�� Rétention urinaireRétention urinaire

Stratégie thérapeutique

�� Prescription initiale annuelle réservée aux Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, psychiatrie, gériatrie et spécialistes en neurologie, psychiatrie, gériatrie et médecins titulaires de la capacité de gérontologie médecins titulaires de la capacité de gérontologie (diagnostic, sévérité, évaluation du bénéfice)(diagnostic, sévérité, évaluation du bénéfice)

�� Réservé aux formes légères à modérées (MMSE Réservé aux formes légères à modérées (MMSE 10 à 26, CDR de niveau 1 ou 2)10 à 26, CDR de niveau 1 ou 2)

�� Prise en charge du malade par l’entouragePrise en charge du malade par l’entourage

galantamine REMINYLR

�� Médicament le plus récent (2000)Médicament le plus récent (2000)�� Potentialise l’action intrinsèque de Potentialise l’action intrinsèque de

l’acétylcholine sur les récepteurs l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques: modulation allostérique des nicotiniques: modulation allostérique des récepteurs nicotiniques centrauxrécepteurs nicotiniques centraux�� Facilite la libération d’acétylcholineFacilite la libération d’acétylcholine

�� Inhibition de Inhibition de l’acétylcholinestérasel’acétylcholinestérase�� Profil de tolérance comparable aux autresProfil de tolérance comparable aux autres

memantine

memantine EBIXAR

�� Nouveau mécanisme : antagonisme des Nouveau mécanisme : antagonisme des récepteurs Nrécepteurs N--méthylméthyl--DD--AspartateAspartate(NMDA)(NMDA)

�� Seul médicament ayant une indication dans Seul médicament ayant une indication dans les formes modérées à sévères de la les formes modérées à sévères de la maladie; on observe une stabilisation mais maladie; on observe une stabilisation mais pas une amélioration.pas une amélioration.

Pourquoi parler du glutamate?

�� Il représente le principal neuromédiateur Il représente le principal neuromédiateur excitateur du système nerveux central. excitateur du système nerveux central.

�� Il est impliqué dans la mémoire, Il est impliqué dans la mémoire, l’apprentissage et le comportement, l’apprentissage et le comportement, fonctions cognitives toutes perturbées dans fonctions cognitives toutes perturbées dans la maladie la maladie d’Alzheimerd’Alzheimer..

La voie glutamatergique

Quand le glutamate devient neurotoxique

�� Libération du glutamate en Libération du glutamate en présynaptiqueprésynaptique

�� Dépolarisation et déplacement des ions MgDépolarisation et déplacement des ions Mg

�� Entrée du Ca dans le neurone post synaptiqueEntrée du Ca dans le neurone post synaptique

�� Cascade de signaux qui facilite la mémorisation et Cascade de signaux qui facilite la mémorisation et l’apprentissagel’apprentissage

Une libération pathologique entrée accentuée de Une libération pathologique entrée accentuée de Ca cascades de signaux inappropriésCa cascades de signaux inappropriés

Quand le glutamate devient neurotoxique

�� L’excès de glutamateL’excès de glutamatedans la synapse dans la synapse est un des facteurs de dégénérescence est un des facteurs de dégénérescence neuronale : un antagonisme des neuronale : un antagonisme des récepteurs NMDA bloque les effets récepteurs NMDA bloque les effets pathologiques des taux élevés de pathologiques des taux élevés de glutamateglutamate

�� Le mécanisme d’action de la Le mécanisme d’action de la mémentinemémentine: un blocage / déblocage du : un blocage / déblocage du récepteur NMDArécepteur NMDAAntagonisme potentielAntagonisme potentiel--dépendant non dépendant non compétitifcompétitif

Mémantine: antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA

Restauration de la transmission neuronale

Présentation

�� Comprimés pelliculés sécables à 10mg, Comprimés pelliculés sécables à 10mg, boite de 56 et 112 (conditionnement boite de 56 et 112 (conditionnement hospitalier)hospitalier)

�� Solution buvable: 10gouttes = 5 mgSolution buvable: 10gouttes = 5 mg

�� Liste IListe I

�� Prescription réservée aux spécialistes Prescription réservée aux spécialistes (neurologues psychiatres et gériatres)(neurologues psychiatres et gériatres)

Schéma thérapeutique

�� Augmentation progressive de la posologieAugmentation progressive de la posologie

semaine 1 : 5mg le matinsemaine 1 : 5mg le matin

semaine 2 : 5mg matin et soirsemaine 2 : 5mg matin et soir

semaine 3 : 10mg le matin et 5mg le soirsemaine 3 : 10mg le matin et 5mg le soir

semaine 4 : 10mg matin et soirsemaine 4 : 10mg matin et soir

dose d’entretien : 20mg par jourdose d’entretien : 20mg par jour

Effets secondaires

�� VertigesVertiges�� CéphaléesCéphalées�� ConstipationConstipation�� SomnolenceSomnolence�� HypertensionHypertension

Contre indications, précautions d’emploi

�� HypersensibilitéHypersensibilité

�� Insuffisance rénale et hépatiqueInsuffisance rénale et hépatique

�� ÉpilepsieÉpilepsie

�� Insuffisance cardiaque congestive et HTA Insuffisance cardiaque congestive et HTA non contrôléenon contrôlée

Interactions médicamenteuses�� Risque de psychose si associé à Risque de psychose si associé à amantadineamantadine, ,

kétaminekétamine, , dextromorphanedextromorphane, , phénytoïnephénytoïne

�� Diminution de l’élimination si associé à: Diminution de l’élimination si associé à: cimétidinecimétidine, , ranitidineranitidine, , procaïnamideprocaïnamide, , quinidinequinidine, , quinine, nicotinequinine, nicotine

�� Diminution de l’élimination de Diminution de l’élimination de l’l’ hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide

�� Augmentation de l’effet des Augmentation de l’effet des anticholinergiquesanticholinergiques, , de la Lde la L--dopa et des agonistes dopaminergiquesdopa et des agonistes dopaminergiques

�� Diminution de l’effet des barbituriques et des Diminution de l’effet des barbituriques et des neuroleptiquesneuroleptiques

Avenir?

�� Retarder l’apparition de la maladieRetarder l’apparition de la maladie

�� NeuroprotectionNeuroprotection

Déficit cognitif légerou mild cognitive impairment (MCI)

�� DéfinitionDéfinition

�� Évolution du conceptÉvolution du concept

�� Intérêt de santé publiqueIntérêt de santé publique�� Plainte mnésiquePlainte mnésique

�� Trouble objectif de la mémoireTrouble objectif de la mémoire

�� Absence d’autre trouble cognitif ou de Absence d’autre trouble cognitif ou de retentissement sur la vie quotidienneretentissement sur la vie quotidienne

�� Absence de démenceAbsence de démence

Rember

�� Cible les amas de protéine tauCible les amas de protéine tau

�� Premiers résultats des essais sur l’homme Premiers résultats des essais sur l’homme présentés au congrès international sur la présentés au congrès international sur la maladie maladie d’Alzheimer d’Alzheimer Chicago 26Chicago 26--31 juillet 31 juillet 20082008

�� Résultats prometteurs à confirmer par des Résultats prometteurs à confirmer par des essais de phase III: 2012?essais de phase III: 2012?