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1 Maladie d’Alzheimer et traitement anticholinestérasique : Modalités de diagnostic, de mise sous traitement et de suivi thérapeutique dans 9 régions françaises en 2000-2001 Juin 2003

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Maladie d’Alzheimer

et traitement anticholinestérasique :

Modalités de diagnostic, de mise sous traitement et

de suivi thérapeutique dans 9 régions françaises en

2000-2001

Juin 2003

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Le protocole d’enquête, la méthodologie, l’analyse de cette étude ont été réalisés par un comité de pilotage secomposant des personnes suivantes :

Dr Benoît CROCHET – Chef de projet – CCMSA – Echelon National du Contrôle Médical

Mme Michèle REY – CCMSA – Sous Direction de l’Assurance Maladie

Dr Christian DOUET – ARAMSA Aquitaine (Association Régionale Aquitaine de la MutualitéSociale Agricole)

Dr François SARDIN – CMR des Pays de Loire

Dr Martine SENCEY – Echelon Local du Service Médical de Bordeaux CNAMTS

Mme Martine PIGEON – CNAMTS

Ont apporté leur soutien et leur appui méthodologique :

M. Philippe MAUGENDRE – AFSSAPS

Dr Alain RAUSS – AFSSAPS

Dr Sophie STAMENKOVIC – AFSSAPS

Le rapport a été rédigé sous la direction du Dr Martine SENCEY avec la participation de :

Dr Chantal DUPOUY-DUPON – Direction Régionale du Service Médical d'Aquitaine CNAMTS

Mme Johanne GENIEYS-ESPERANCE – Direction Régionale du Service Médical d'Aquitaine

Dr Isabelle LECROART – Echelon Local du Service Médical de Bordeaux

Dr Michel MARCHAND – Direction Régionale du Service Médical d'Aquitaine

Ont également apporté leur concours :

Dr Martine BINOIS – CCMSA – Echelon National du Contrôle Médical

Mme Véronique DANGUY – CCMSA – Sous Direction de l’Assurance Maladie

Mme Joëlle DEVOS – CCMSA – Sous Direction de l’Assurance Maladie

REMERCIEMENTS

Nous tenons à remercier le Professeur Jean-François DARTIGUES, neurologue au CHU de Bordeaux, pourses conseils et sa validation en qualité d’expert de la maladie d’Alzheimer.

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Nous remercions l’ensemble des Unions Régionales des Caisses d’Assurance Maladie (URCAM) qui ontparticipé à cette étude.

Ci-dessous la carte détaillée des 9 URCAM participant à cette enquête :

- Aquitaine, - Champagne-Ardennes,- Auvergne, - Languedoc-Roussillon,- Basse-Normandie, - Limousin,- Bretagne, - Poitou-Charentes.- Centre,

URCAM AYANT REALISE L’ENQUETE

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Sommaire

1 - Introduction ...............................................................................................................................................82 - Matériel et méthodes.................................................................................................................................9

2.1 - Population source...............................................................................................................................92.2 - Constitution de l’échantillon..............................................................................................................92.3 - Recueil des informations .................................................................................................................102.4 - Nature des informations recueillies .................................................................................................102.5 - Saisie des données............................................................................................................................112.6 - Méthode d’analyse ...........................................................................................................................11

2.6.1 - Méthode de redressement.......................................................................................................................... 112.6.2 - Référentiels et critères de jugement retenus............................................................................................. 11

3 - Résultats ..................................................................................................................................................133.1 - Description de la population de l’enquête.......................................................................................13

3.1.1 - Effectif ....................................................................................................................................................... 133.1.2 - Age et sexe................................................................................................................................................. 133.1.3 - Niveau d’études ......................................................................................................................................... 133.1.4 - Lieu d’habitation ....................................................................................................................................... 143.1.5 - Hospitalisation........................................................................................................................................... 14

3.2 - Etude de la démarche diagnostique .................................................................................................143.2.1 - Circonstances de découverte..................................................................................................................... 143.2.2 - Conformité aux référentiels ANAES........................................................................................................ 15

3.3 - Modalités de traitement anticholinestérasique ................................................................................163.3.1 - Caractéristiques de la mise sous traitement.............................................................................................. 163.3.2 - Conformité de la mise sous traitement au regard de l’AMM .................................................................. 17

3.4 - Modalités de suivi des patients sous traitement anticholinestérasique ..........................................184 - Discussion ...............................................................................................................................................19

4.1 - Contribution originale de l’étude à la connaissance de la prise en charge médicale de la maladied’Alzheimer ..............................................................................................................................................194.2 - Validité de l’échantillon...................................................................................................................204.3 - Données épidémiologiques ..............................................................................................................204.4 - Evaluation de la démarche diagnostique et de la mise sous traitement anticholinestérasique......214.5 - Les modalités du suivi des patients .................................................................................................22

Lexique..........................................................................................................................................................25Annexes .........................................................................................................................................................27

Annexe 1- Evolution des montants remboursés des 3 spécialités dans les 9 régions concernées .........29Annexe 2 - Questionnaire médecin..........................................................................................................30Annexe 3 - Calcul des coefficients de pondération du taux de sondage sur les 9 régions.....................38Annexe 4 - Répartition des patients selon le niveau d'études .................................................................39Annexe 5 - Fréquence des circonstances de découverte - seules ou en association...............................40Annexe 6 - Répartition des patients selon l’ancienneté au traitement (n = 3 288).................................41

Références.....................................................................................................................................................42

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Résumé

Objectif : La maladie d'Alzheimer constitue un problème de santé publique majeur en raison de sonincidence en forte augmentation. La complexité de son diagnostic, la mise sur le marché récented'anticholinestérasiques d'effet uniquement palliatif et limité à certains patients, la possibilité pourl’Assurance Maladie d’étudier ces patients traités grâce à sa connaissance des médicaments remboursés, aconduit à la réalisation d’une étude dans le cadre du Programme national d'intervention inter-régimes.L'objectif était de mesurer la conformité des procédures diagnostiques aux recommandations de l’ANAES etle respect des critères de mise sous traitement et de suivi définis lors des Autorisations de mise sur le marché(AMM) de ces médicaments.

Méthodes : L'étude a été menée dans neuf régions : Aquitaine, Auvergne, Basse-Normandie, Bretagne,Centre, Champagne-Ardennes, Languedoc-Roussillon, Limousin et Poitou-Charentes.La population source comportait les patients des trois régimes (régime général, mutualité sociale agricole,régime d’assurance maladie des professions indépendantes) pour lesquels un médicamentanticholinestérasique avait été remboursé entre le 1er décembre 2000 et le 28 février 2001.L’échantillon comportait 390 patients dans chaque région.Les données ont été recueillies par requêtes informatiques et par interrogation directe du prescripteur(entretien au cabinet ou à défaut téléphone).

.Résultats : La population étudiée (3510 patients) se caractérise par un âge moyen de 78,5 ans, une plus forteproportion de femmes (67,6 %) et de patients de niveau d'études inférieur ou égal au certificat d'études(77,7 %).La démarche diagnostique recommandée par l'ANAES n'a été totalement conforme que pour 47,9 % despatients. Les recommandations les moins suivies ont concerné les dosages biologiques, en premier lieu laglycémie (effectuée chez 67,2 % des patients), le ionogramme (70,8 %) et l'hémogramme (77,3 %). 83,2 %des patients ont bénéficié d'un scanner et 85,5 % d'un test d'évaluation des fonctions cognitives (Mini MentalState Examination - MMSE, ou Clinical Dementia Rating - CDR).La prescription d'anticholinestérasiques se situait en dehors du cadre de l'indication thérapeutique prévue àl'AMM pour 5,4 % des patients qui n'étaient pas atteints de maladie d'Alzheimer et pour 6,1 % des patientsqui n'étaient pas atteints d'une forme légère à modérée (score MMSE inférieur ou égal à 10).Le principe d'une prescription initiale par un spécialiste neurologue, psychiatre ou gériatre a été respectédans 94,6 % des cas.Les posologies initiales recommandées ont été prescrites pour 90,6 % des patients.Un suivi annuel par spécialiste n'a été assuré que pour 54,6 % des patients traités depuis plus d'un an. Uneréévaluation du score n'a été réalisée que pour 54,2 % d'entre eux.Une diminution du score MMSE a été observée en moyenne de 5,3 points pour 60,6 % de ces patients.

Conclusion : La procédure diagnostique apparaît bien respectée en ce qui concerne la réalisation de testsd'évaluation des fonctions cognitives et la réalisation d'un scanner. Ces résultats sont vraisemblablement liésau fait que la quasi-totalité des patients bénéficient d'une consultation spécialisée et d'une prescription initialed'anticholinestérasiques par les spécialistes prévus à l'AMM.Les modalités de suivi demeurent insuffisantes : des recommandations sur la stratégie thérapeutique et laréévaluation du traitement seraient donc indispensables pour aider les prescripteurs.

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1 - Introduction

La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative du système nerveux central, conduisant à unedétérioration des fonctions cognitives suffisamment sévère pour retentir sur la vie quotidienne du patient.Cette pathologie constitue un problème de santé publique majeur dans nos sociétés industrialisées du faitd’une incidence croissante et de l’allongement significatif de l’espérance de vie [1,2]. Ainsi en France, 350000 à 400 000 personnes en seraient actuellement atteintes (dont 80 % vivant à domicile) [3,4], l’incidencede cette pathologie est estimée à 100 000 nouveaux cas par an [2,3].

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer est complexe : il nécessite une démarche clinique rigoureuse et desexamens complémentaires précis afin d’éliminer une cause curable ou une pathologie associée. Pouraccompagner cette démarche, l’ANAES a publié en février 2000 des recommandations pratiques àdestination des médecins généralistes et des spécialistes [1].

L’origine de la maladie d’Alzheimer est encore inconnue et il n’existe actuellement aucun traitement curatif.Les seules spécialités disponibles sont des molécules de la classe des inhibiteurs de l’acétylcholinestérasequi. s’opposent à la dégradation d’un neurotransmetteur, l’acétylcholine. L’effet de ces molécules restepurement symptomatique retardant la dégradation clinique[5] par une amélioration réelle mais modeste durendement cognitif et du fonctionnement global du patient[6,7,8]. L’efficacité ne semble toutefois pasdémontrée sur le long terme[8,9] ni sur la qualité de vie évaluée par le malade[10] et n’est constatée que surune partie des patients traités[7,8,11,12]. Aussi, est-il demandé dans les recommandations établies dans despays tels que le Canada ou le Royaume-Uni, de réévaluer régulièrement l’état clinique des patients afin dedéterminer l’opportunité de la poursuite du traitement anticholinestérasique[7,13].

Trois molécules étaient disponibles en France au moment de l’enquête. Il s’agit, par ordre chronologique demise sur le marché, de la tacrine (Cognex®) en 1994, du donepezil (Aricept®) et de la rivastigmine(Exelon®) commercialisées en 1998. Pour ces trois spécialités, les indications définies par la Commissiond’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) restent limitées au traitement des formes légères àmodérément sévères de la maladie.L’AMM réserve la prescription initiale annuelle à certains spécialistes (neurologues, psychiatres, gériatres,ou généralistes titulaires d’une capacité en gérontologie). Entre deux prescriptions annuelles, lerenouvellement peut être assuré par tout médecin exerçant en ville ou à l’hôpital.

En dehors des résultats de l’important travail de recherche mené dans le cadre du suivi de cohorte PAQUID,les données épidémiologiques concernant la maladie d’Alzheimer sont relativement peu nombreuses.L’Assurance Maladie a la possibilité, grâce à sa connaissance des médicaments remboursés, d’étudier lapopulation traitée par anticholinestérasiques. Il a donc paru utile d’apporter, au travers de l’analyse de cettepopulation, des données épidémiologiques complémentaires ainsi qu’une meilleure connaissance de ladémarche diagnostique et du suivi des patients atteints de maladie d’Alzheimer.

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L’étude des prescriptions d’anticholinestérasiques dans la maladie d’Alzheimer a été inscrite dans le PlanNational Inter-Régimes 2001 de gestion du risque (Régime Général, Mutualité Sociale Agricole, Régime desProfessions Indépendantes). Elle a été menée par les trois régimes, dans les régions suivantes : Aquitaine,Auvergne, Basse-Normandie, Bretagne, Centre, Champagne-Ardennes, Languedoc-Roussillon, Limousin etPoitou-Charentes.Une étape préalable de l'étude réalisée dans les neuf régions entre mars 2000 et février 2001 a montré uneaugmentation de 23 % des remboursements de ces traitements (annexe 1)

Cette étude avait quatre objectifs :

� décrire la population traitée,

� évaluer la démarche diagnostique par comparaison avec les recommandations del’ANAES (démarche clinique et examens paracliniques),

� s’assurer que la mise sous traitement anticholinestérasique était conforme aux dispositionsvalidées de l’autorisation de mise sur le marché (respect des indications, posologieinitiale),

� évaluer la qualité du suivi du traitement,

2 - Matériel et méthodes

Pilotée par une équipe nationale inter-régimes avec l’aide méthodologique de l'Agence Française de SécuritéSanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), l’enquête était conduite au sein de chaque région par un chef deprojet. Des référents locaux étaient chargés, dans chaque régime, de suivre les différentes étapes de sondéroulement : inclusion des malades, validation des questionnaires, anonymisation et saisie des donnéesavant transmission au niveau régional puis national.

2.1 - Population source

Elle était constituée des assurés et des ayants droits vivants ou décédés :� du régime agricole (hors Groupement d’Assurance Maladie des Exploitants agricoles),� du régime général (hors sections locales mutualistes),� du régime d’assurance maladie des professions indépendantes,pour lesquels un médicament anticholinestérasique identifié par le code CIP (Club Inter Pharmaceutique)avait été remboursé entre le 1er décembre 2000 et le 28 février 2001.La population source dans les neuf régions participantes comportait 17 401 patients.

2.2 - Constitution de l’échantillon

L’objectif était d’obtenir un échantillon représentatif de taille suffisante pour garantir une bonne précisiondes estimations de proportions de prescriptions hors AMM dans chaque région. La taille de l’échantillon aété fixée à 390 patients par région, compte-tenu du taux de non réponses estimé à 10 %, de la proportion denon respect de l’AMM estimée à 30 % et de la précision souhaitée de 5 % au risque _ de première espèce.Pour obtenir cet échantillon, un taux de sondage a été déterminé pour chaque région, tenant compte de lapopulation source régionale (tableau I). Ce taux a été appliqué pour chaque organisme local.

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Tableau I : Taux de sondage dans les neuf régions

Régions Population sourcerecensée

Taux de sondage%

Aquitaine 3 410 10,7Auvergne 1 100 35,4Basse-Normandie 1 207 30,1Bretagne 2 816 13,6Centre 2 049 18,4Champagne-Ardenne 1 362 28,0Languedoc-Roussillon 3 082 12,3Limousin 832 39,4Poitou-Charentes 1 543 25,2

2.3 - Recueil des informations

Les données ont été recueillies en 2 temps :� un historique des remboursements et des prescripteurs, sur 18 mois de traitement des patients, a été

réalisé à partir de requêtes informatiques sur les bases de données de remboursements de chaqueorganisme,

� un questionnaire a été renseigné par le médecin conseil auprès du médecin prescripteur (contact aucabinet ou téléphonique).

Les données relatives à la mise sous traitement ont été recherchées en priorité auprès du prescripteur initial,chaque fois que celui-ci a pu être repéré sur l’historique.Dans les autres cas, c’est le spécialiste (neurologue, gériatre, psychiatre) apparaissant dans l’historique desprescriptions qui a été interrogé, ou à défaut le généraliste.

Les données relatives au suivi ont été recueillies auprès du prescripteur initial interrogé, dans la mesure où ilassurait le suivi. Dans les autres cas, et pour les informations que ce dernier ne pouvait pas fournir, cesdonnées ont été recueillies auprès du médecin généraliste qui apparaissait dans l'historique, effectuer le suivi(questionnaire en annexe 2).

2.4 - Nature des informations recueillies

A l’issue des requêtes, les informations recueillies concernaient :� pour le patient : l’âge, le sexe, la commune de résidence,� pour le traitement : la spécialité des prescripteurs, la date des actes, les coprescriptions.

Les informations recueillies par le médecin conseil auprès du médecin prescripteur étaient :� concernant le patient : le niveau d’études, les lieux de séjour actuel et lors de la mise sous traitement, les

hospitalisations,� concernant la pathologie et le bilan initial : la date du diagnostic, les circonstances de la découverte de la

pathologie, le bilan initial,� concernant le traitement : le motif de la prescription, la date de la mise sous traitement, la qualité du

prescripteur initial, la nature et la posologie du traitement initial, le changement d’anticholinestérasiqueset son motif, les coprescriptions,

� concernant le suivi : la qualité du médecin assurant le suivi, la périodicité des actes, la réalisation d’unMini Mental State Examination (MMSE) et/ou Clinical Dementia Rating (CDR) au cours du suivi etleurs résultats, les bilans d’évaluation et les examens complémentaires effectués.

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2.5 - Saisie des données

Dans chaque caisse ou Echelon local de service médical (Elsm), un médecin conseil assurait la validation desinformations recueillies. La saisie informatique des données était réalisée localement, après anonymisationdes questionnaires sous le logiciel EPI-INFO. Les fichiers anonymes ont été fusionnés au niveau de chaqueURCAM avant envoi pour exploitation nationale.Cette étude a fait l’objet d’un accord de la Commission Nationale Informatique et Libertés.

2.6 - Méthode d’analyse

2.6.1 - Méthode de redressement

• Taux de sondage

Les taux de sondage étant différents d’une région à l’autre, l’exploitation du fichier national a nécessité leredressement des données régionales par le calcul d’un coefficient de pondération en fonction des taux desondage régionaux (annexe 3).

2.6.2 - Référentiels et critères de jugement retenus

• Référentiels

La démarche diagnostique a été analysée à partir des « Recommandations pratiques pour le diagnostic de lamaladie d’Alzheimer » diffusées par l’ANAES en février 2000 :

- démarche clinique«L’examen doit comprendre une évaluation des fonctions cognitives. Il est recommandé d’effectuercette évaluation de manière standardisée à l’aide du Mini Mental State Examination (MMSE) (…) LeMMSE ne peut en aucun cas être utilisé seul comme test diagnostique d’une maladie d’Alzheimer. (…)s’il existe le moindre doute sur l’intégrité des fonctions cognitives ou des atypies dans la présentationclinique ou neuropsychologique, le patient doit être orienté vers une consultation spécialisée afin deréaliser un examen neuropsychologique et psychiatrique approfondi.»

- examens para cliniquesL’ANAES recommande «... la prescription systématique d’un dosage de la Thyréostimuline (TSH), d’unhémogramme, d’un ionogramme sanguin (incluant une calcémie), et d’une glycémie (accord professionnel)(....).Une imagerie cérébrale systématique est recommandée pour toute démence d’installation récente(accord professionnel) (…).Cet examen sera au mieux une imagerie par résonance magnétique nucléaire, à défaut unetomodensitométrie cérébrale en fonction de l’accessibilité à ces techniques (accord professionnel) (…).D’autres examens sont à prescrire en fonction du contexte clinique : sérologie syphilitique, sérologie duVirus de l’Immuno-déficience Humaine (VIH), dosage de vitamine B12, dosage des folates, bilanhépatique, ponction lombaire, EEG.Le génotypage de l’apolipoproteine E n’est pas recommandé comme test de dépistage de la maladied’Alzheimer (accord professionnel).La réalisation d’un électroencéphalogramme (EEG) n’est recommandé qu’en fonction du contexteclinique (crise comitiale, suspicion d’encéphalite ou d’encéphalopathie métabolique, suspicion deMaladie de Creutzfeldt-Jakob…) ».

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La mise sous traitement et son suivi ont été analysés selon les critères de l’AMM de chacun desmédicaments concernés et les avis de la Commission de la transparence.

indication thérapeutiqueL’AMM des anticholinestérasiques indique : « Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimerdans ses formes légères à modérément sévères.»L’arrêté d’inscription précise, suivant ainsi l’avis de la Commission de la Transparence que « la seuleindication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement est : Traitementsymptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérées. Ces formes correspondent àdes patients présentant un score >10 au MMSE et/ou un Clinical Dementia Rating (CDR) de niveau 1 ou 2. »

prescription initiale annuelleRéservée aux neurologues, aux psychiatres, aux gériatres, aux médecins titulaires de la capacité engérontologie.

posologie initialeL’autorisation de mise sur le marché des 3 produits préconise une posologie initiale :� pour l’Aricept® : le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour,� pour le Cognex® : le traitement doit être instauré à 40 mg par jour (4 fois 10 mg),� pour l’Exelon® : le traitement doit être instauré à 3 mg par jour (2 fois 1,5 mg).

suivi des patientsPour le COGNEX® plusieurs critères d’arrêt du traitement sont définis dont :� "l’épuisement de l’effet thérapeutique ;� l’inefficacité appréciée, au cours des 6 premiers mois de traitement, sur la dégradation de l’état du

patient selon les échelles cognitives validées et les échelles d’impression clinique globalevalidées(…) »

Dans le résumé caractéristique du produit (RCP) de l’ARICEPT® il est recommandé: « Le traitementd’entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, le bénéficeclinique doit être réévalué de façon régulière. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsque l’effetthérapeutique disparaît. "Ces recommandations sont similaires pour l’EXELON®.D’autre part, ces produits sont soumis à prescription restreinte avec renouvellement annuel parspécialistes.

• Critères de jugement retenus :

La démarche diagnostique était considérée conforme si les examens suivants avaient été réalisés :� MMSE ou CDR,� Hémogramme,� Ionogramme,� Glycémie,� TSH,� Imagerie médicale : IRM, scanner.

La mise sous traitement par anticholinestérasique était considérée conforme si :� la maladie d’Alzheimer était à forme légère ou modérée (CDR égal à 1 ou 2 et/ou

MMSE > 10 )� les posologies initiales préconisées étaient respectées� la prescription était initiée par un neurologue, un psychiatre, un gériatre ou un gérontologue.

Il n'a pas pu être retenu de critères de jugement pour l'étude du suivi des patients, en l'absence de référentielssuffisamment précis dans ce domaine.

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L’analyse statistique des données recueillies a été réalisée par la CCMSA pour le niveau national sur lelogiciel SAS version 8.10. Les proportions observées ont été comparées par un test de Chi2. Les moyennesont été comparées selon une analyse de variance. Le seuil de significativité est de 5 %.

3 - Résultats

3.1 - Description de la population de l’enquête

3.1.1 - Effectif

Pour une population de 3 510 patients inclus, 3 352 questionnaires ont été complétés, soit un taux de réponsede 95,5 %.

Entre la période de remboursement des ordonnances sélectionnées (1e r décembre 2000 -28 février 2001) et le recueil des informations auprès des médecins (soit 6 mois après), 6 % des maladestraités étaient décédés. Les informations concernant ces patients ont toutefois pu être recueillies auprès desmédecins.

3.1.2 - Age et sexe

Ces deux informations ont été renseignées pour tous les dossiers.La population de malades était âgée de 43 à 101 ans, l’âge moyen s’établissait à 78,5 ans,soi t 77,6 ans pour les hommes et 79 ans pour les femmes. Plus de la moitié des malades(55,9 %) avaient entre 75 et 84 ans et l’âge médian était de 79 ans.Les patients traités par anticholinestérasiques étaient pour 67,6 % des femmes et 32,4 % des hommes(tableau II). Quelle que soit la tranche d’âge considérée, les femmes étaient toujours plus nombreuses, l’écarthomme/femme se creusant avec l’âge.

Tableau II : Répartition des patients traités par anticholinestérasiques selon l’âge et le sexe

Tranches d’âge Hommes Femmes Sex ratiomoins de 65 ans 56 61 0,9165 à 69 ans 73 100 0,7370 à 74 ans 189 348 0,5475 à 79 ans 305 654 0,4680 à 84 ans 281 634 0,4485 à 89 ans 142 356 0,3990 et plus 39 114 0,34

Total 1 085 2 267 0,48

3.1.3 - Niveau d’études

Cette information a pu être recueillie dans 61,6 % des cas. Un niveau d’études égal ou inférieur au certificatd’études a été observé pour 77,7 % des patients (annexe 4).

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3.1.4 - Lieu d’habitation

• Répartition zone rurale / zone urbaine1 :

Cette information était connue pour tous les dossiers ; 66 % des patients vivaient en zone urbaine, 34 % enzone rurale.

• Répartition selon le lieu de séjour lors de la mise sous traitement et au moment de l'enquête :

Les lieux de séjour, lors de la mise sous traitement et au moment de l’enquête, étaient connus respectivementdans 96,7 % et 93 % des cas.Parmi les 3 352 patients étudiés, 727 (21,7 %) ont changé de lieu de séjour entre la mise sous traitement et lemoment de l’enquête.Lors de la mise sous traitement 23 % des patients vivaient seuls chez eux, 64,2 % en couple ou en famille et7 % en maison de retraite. Au moment de l’enquête, il y avait une légère redistribution des lieux de séjourvers les maisons de retraite mais cette différence n’était pas statistiquement significative.

3.1.5 - Hospitalisation

Sur l’ensemble de notre échantillon, 633 patients (20 %) ont été hospitalisés au cours des12 mois précédant le recueil de l’information ; la moitié pour un motif en lien, d’après le médecin, avec lamaladie d’Alzheimer.

3.2 - Etude de la démarche diagnostique

3.2.1 - Circonstances de découverte

Le point d’appel principal était représenté dans 94,5 % par les troubles de la mémoire (tableau III).Ces troubles étaient associés dans 88,7 % des cas à d'autres symptômes (annexe 5).

Tableau III : Fréquence par ordre décroissant des circonstances de découverte de la maladied’Alzheimer (n = 3 352)

Circonstances de découverte Effectif Fréquence* (%)Troubles de la mémoire 3 169 94,5Troubles du raisonnement ou du jugement 1 849 55,2Troubles du comportement 1 661 49,6Apraxie 1 116 33,3Troubles dépressifs 1 067 31,8Aphasie 764 22,8Agnosie 665 19,8Troubles du sommeil 623 18,6Idées délirantes 329 9,8Crises convulsives 46 1,4*Le total est supérieur à 100 %, le médecin ayant signalé dans la majorité des cas plusieurs circonstancesde découverte associées.

1 Le lieu d’habitation a été classé en zone urbaine ou zone rurale selon les tables de l’INSEE qui considère qu’«une unité urbaine est une ou plusieurscommunes sur le territoire desquelles se trouve un ensemble d’habitations qui présentent entre elles une continuité et comportent au moins 2 000habitants».

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3.2.2 - Conformité aux référentiels ANAES

La conformité aux référentiels a été étudiée sur 3 181 dossiers, car pour 171 patients, le diagnostic de lamaladie d’Alzheimer n’a pas été confirmé par le médecin prescripteur lors de son interrogation.

• Bilan clinique

Ce bilan comportait :� un test d’évaluation des fonctions cognitives (MMSE ou CDR) pour 85,5 % des patients,� un avis spécialisé (consultation d’un neurologue, d’un gériatre ou d’un psychiatre) pour 94,7 % des

patients,� un bilan neuropsychologique pour 47,7 % d’entre eux.

• Examens complémentaires

L’ensemble des examens recommandés par l’ANAES a été effectué chez 52,1 % des patients (tableau IV).

Tableau IV : Répartition des patients traités par anticholinestérasiques selon la réalisation desexamens complémentaires recommandés par l’ANAES pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer(n = 3 181)

Nature des examens Effectif Fréquence (%)Hémogramme 2 459 77,3Ionogramme 2 253 70,8Glycémie 2 137 67,2TSH 2 377 74,7Imagerie médicale 2 701 84,9 dont IRM 163 5,1 dont Scanner 2 648 83,2

D’autres examens ont pu être réalisés en fonction du contexte clinique. Près d’un patient sur deux a bénéficiéd’un dosage de la vitamine B12 ou des folates et plus d'un patient sur trois d'un électroencéphalogramme(tableau V).

Tableau V : Répartition des patients traités par anticholinestérasiques selon la réalisation des examensà réaliser en fonction du contexte (n = 3 181)

Nature des examens Effectif Fréquence (%)Sérologie syphilis 822 25,8Sérologie VIH 279 8,8Dosage Vit B12 1 542 48,5Dosage folates 1 302 40,9Bilan hépatique 1 610 50,6EEG 1 119 35,2

La recherche du génotype APO E a concerné 2,5 % des patients.

• Conformité globale de la démarche diagnostique

Au total, l’ensemble de la démarche diagnostique, clinique et paraclinique était conforme auxrecommandations de l’ANAES (réalisation d’un test MMSE ou CDR et des cinq examens complémentaires)chez 1 525 patients (47,9 %).

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3.3 - Modalités de traitement anticholinestérasique

3.3.1 - Caractéristiques de la mise sous traitement

L'étude des caractéristiques de la mise sous traitement a concerné l’ensemble des 3 352 patients de l’étude.

• Délai entre le diagnostic et la mise sous traitement

Ce délai a pu être calculé dans 98,1 % des cas à partir des réponses aux questionnaires : date du diagnostic etdate de mise sous traitement. Pour 82,5 % des patients le délai entre le diagnostic et la mise sous traitementétait inférieur à trois mois.

• Type de traitement

Dans notre enquête, c’est l’Aricept® qui était le plus prescrit (71,7 % des patients), suivi de Exelon® (27,6% des patients) et du Cognex® (0,7 %).

• Ancienneté2

L’ancienneté du traitement a pu être calculée pour 98,1 % des dossiers.Dans 44,2 % des cas, les patients étaient sous traitement depuis moins d’un an, dans 25,4 % des cas depuismoins de 6 mois (annexe 6).

• Coprescriptions

Cette information a pu être recueillie dans tous les cas.Pour 54,5 % des patients, un médicament autre qu’un anticholinestérasique était prescrit dans le cadre de lamaladie d’Alzheimer (tableau VI).

Tableau VI : Fréquence des patients selon les classes de médicaments co-prescrits (n = 3 352)

Autres classes de médicaments prescrits Effectif Fréquence(%)*

Antidépresseur 1820 54,3Neuroleptique 989 29,5Vasodilatateur 597 17,8Nootrope 416 12,4Antiagrégant plaquettaire 265 7,9Autre médicament 938 28,0*Le total est supérieur à 100 %, plusieurs classes de médicaments ayant pu être co-prescrites chez le mêmemalade.

• Modifications de traitement

Pour tous les patients, les différents médicaments anticholinestérasiques prescrits depuis le début dutraitement ont pu être recueillis. Une modification du traitement a concerné 15,8 % des patients (tableauVII).

2 L’ancienneté du traitement a été calculée par différence entre la date de mise sous traitement et la date de fin de lapériode de sélection (28 février 2001).

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Tableau VII : Répartition des patients traités par anticholinestérasiques selon la modification ou nonde leur traitement

Modification du traitement Effectif Fréquence (%)Patients n’ayant pas changé de médicament 2 823 84,2Patients ayant changé une fois de médicament 468 14,0Patients ayant changé deux fois de médicament 61 1,8

Total 3 352 100,0

Neuf fois sur dix, les modifications de traitement concernaient le remplacement du Cognex® par un autreanticholinestérasique. Les principales causes de changement de médicament invoquées par les médecins(indiquées dans 84,4 % des dossiers) étaient l’intolérance au traitement (62,8 % des cas) et son inefficacité(28,9 %).

3.3.2 - Conformité de la mise sous traitement au regard de l’AMM

Pour 171 patients (5,4 %), le traitement n'était pas prescrit pour maladie d'Alzheimer.La conformité de la mise sous traitement au regard de l’AMM a été étudiée sur 3 181 dossiers dont lediagnostic a été validé par le médecin prescripteur.

• Conformité au regard du stade de gravité

Le score MMSE était inférieur à 11 dans 6,1 % des cas (tableau VIII). Si l’on inclut la borne 10 dans ladéfinition des stades légers à modérés, actuellement prise en compte dans les nouvelles grilles élaborées parles neurologues [14], la part des patients dont le stade de gravité est supérieur au seuil défini par l'AMM estde 3,2 %.3,2 % des patients ont un score supérieur à 26.

Tableau VIII : Répartition des patients traités par anticholinestérasiques selon le score du MMSE aumoment du diagnostic (n = 2 714)

Score Effectif Fréquence(%)

de 0 à 9 86 3,210 79 2,9de 11 à 26 2 375 87,5

dont de 11 à 18 1 025 37,8dont de 19 à 26 1 350 49,7

de 27 à 30 87 3,2ne sait pas 87 3,2

Total 2 714 100,0

Les trois patients ayant bénéficié d’un seul CDR avaient tous un score de 1 ou 2.

• Conformité au regard de la qualité du prescripteur initial du traitement anticholinestérasique

La prescription initiale est réalisée par un neurologue, un psychiatre ou un gériatre pour94,6 % des patients (tableau IX).

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Tableau IX : Répartition des patients traités par traitement anticholinestérasique selon la spécialité dumédecin initiateur du traitement (n = 3 181)

Spécialité du médecin Effectif Fréquence (%)neurologue 2 173 68,3gériatre ou gérontologue 461 14,5psychiatre 375 11,8généraliste 48 1,5Autre 6 0,2non renseignée 118 3,7

Total 3 181 100,0

• Respect des posologies initiales

La posologie initiale journalière était supérieure aux doses préconisées pour 175 patients (5,5 %) etinférieure aux recommandations de l’AMM pour 124 patients (3,9 %) essentiellement sous Exelon® (tableauX).

Tableau X : Répartition des patients traités par anticholinestérasiques selon le respect de la posologiejournalière initiale par spécialité (n = 3 169)

Spécialités pharmaceutiques posologie conforme sous dosage surdosageAricept® (5 mg par jour)n = 2 303

2 209 0 94

Cognex® (40 mg par jour) n = 16 13 1 2Exelon ® (3 mg par jour) n = 850 648 123 79

Ensemble des spécialités 2 870 124 175en % 90,6 3,9 5,5

3.4 - Modalités de suivi des patients sous traitement anticholinestérasique

Pour le suivi, nous avons retenu uniquement les patients sous traitement depuis plus d’un an, soit un effectifde 1 724 personnes.

• Spécialité du médecin assurant le suivi

Cette information a été recueillie pour 99,2 % des patients.Parmi eux, 45,4 % étaient suivis uniquement par un généraliste, avec un nombre moyen annuel deconsultations ou visites de 15,3.10,4 % étaient suivis par un spécialiste seul avec un nombre annuel moyen de 2,3 actes.Les autres patients (44,2 %) étaient suivis à la fois par un généraliste (14,3 actes en moyenne) et unspécialiste (1,3 actes en moyenne).

• Réalisation d’un nouveau test MMSE et évolution du score

Seuls 54,2 % des patients traités depuis plus d’un an (927 cas) ont bénéficié d’un nouvel MMSE. Unecomparaison de ce nouveau score par rapport au score réalisé lors du diagnostic a pu être effectuée pour 866patients (93,4 %) (tableau XI).

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Tableau XI : Répartition des patients traités depuis plus d’un an par anticholinestérasiques selonl’évolution du score MMSE entre le diagnostic et le bilan de suivi (n = 866)

Score final / score initial Effectif Fréquence (%)score MMSE augmenté 208 24,0score MMSE identique 133 15,4score MMSE diminué 525 60,6

Total 866 100,0

Pour 60,6 % des patients on constatait une diminution du score MMSE, en moyenne de 5,3 points.6,1 % des patients ont eu un nouveau score MMSE inférieur ou égal à 10 alors qu’ils étaient dans la normede l’AMM avant traitement.

• Bilan psychométrique

Parmi les patients traités depuis plus d’un an, 15,6 % ont eu un nouveau bilan psychométrique.

• Examens complémentaires

Parmi les patients traités depuis plus d’un an, 183 patients (10,6%) ont eu des examens complémentairesprescrits pour la maladie d’Alzheimer au cours des 12 derniers mois précédant l’enquête.

Tableau XII : Fréquence des patients traités par anticholinestérasiques depuis plus d’un an selon laréalisation d’examens complémentaires au cours du suivi

EXAMENS COMPLEMENTAIRES Fréquence* (%)

Actes de biologie 86,9Autres 32,9

Scanner 20,8Scanner + Autres 15,0

Scanner + Actes de biologie 6,9Actes de biologie + Autres 6,7

Scanner + Actes de biologie + Autres 7,2IRM 3,9

IRM + Autres 2,1*Le total est supérieur à 100 %,plusieurs examens complémentaires ayant pu être réalisés.

Ces examens sont demandés :- dans 48,6% des cas par le spécialiste ou le généraliste lorsqu’ils assurent conjointement le suivi,- dans 41,2% des cas par le généraliste qui assure seul le suivi,- dans 10,2% des cas par le spécialiste qui assure seul le suivi.

4 - Discussion

4.1 - Contribution originale de l’étude à la connaissance de la prise en charge médicale de la maladied’Alzheimer

Cette étude est la première qui concerne une population aussi importante de patients traités paranticholinestérasiques (3 352 personnes). A ce titre, elle apporte des données épidémiologiques intéressanteset une approche des pratiques diagnostiques et de suivi dans la maladie d’Alzheimer, encore très peuexplorées à ce jour.La population étudiée se caractérisait par un âge moyen de 78,5 ans, une plus forte proportion de femmes(67,6 %) et de patients de niveau d'études inférieur ou égal au certificat d'études (77,7 %).

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La démarche diagnostique recommandée par l'ANAES n'était totalement conforme que pour 47,9 % despatients. Les recommandations les moins suivies concernaient les dosages biologiques, en premier lieu laglycémie (effectuée chez 67,2 % des patients), le ionogramme (70,8 %) et l'hémogramme (77,3 %). 83,2 %des patients ont bénéficié d'un scanner et 85,5 % d'un test d'évaluation des fonctions cognitives (MMSE ouCDR).

La prescription d'anticholinestérasiques se situait en dehors du cadre de l'indication thérapeutique prévue àl'AMM pour 5,4 % des patients qui n'étaient pas atteints de maladie d'Alzheimer et pour 6,1% des patientsqui n'étaient pas atteints d'une forme légère à modérée (score MMSE ≤ à 10).Le principe d'une prescription initiale par un spécialiste neurologue, psychiatre ou gériatre était respecté dans94,6 % des cas.Les posologies initiales recommandées étaient prescrites pour 90,6 % des patients.

Un suivi annuel par spécialiste n'était assuré que pour 54,6 % des patients traités depuis plus d'un an. Uneréévaluation du score n'a été réalisée que pour 54,2 % d'entre eux.Une diminution du score MMSE a été observée en moyenne de 5,3 points pour 60,6 % de ces patients.

4.2 - Validité de l’échantillon

L’enquête a été réalisée dans neuf URCAM. L'échantillon est représentatif de la population des régions oùl’enquête a été menée, mais les résultats de cette étude ne peuvent être étendus à l’ensemble de la populationfrançaise. En effet, les régions sont inégalement réparties sur le territoire national. Sont très représentésl’Ouest, le Sud-Ouest, et le Centre. Par contre, le Nord de la France ainsi que les régions très urbaniséestelles que l’Ile-de-France, la région Provence-Alpes-Côte d’Azur et l’Alsace n’ont pas participé à cetteenquête.

Les mois de décembre 2000, janvier et février 2001 ont été retenus comme périodes de sélection. Ces datescorrespondent à la date de remboursement par la caisse et non à celle de la prescription par le médecin.Aucune étude publiée à ce jour n’a prouvé que l’utilisation des traitements pharmacologiques de la maladied’Alzheimer présente des fluctuations saisonnières. D’autre part, durant cette période, aucun événementextérieur n’est venu perturber la prescription de ces produits (grève des professionnels de santé) ou leremboursement par les Caisses.Compte-tenu du renouvellement mensuel de ces traitements, la sélection sur une période de trois moisgarantit une bonne inclusion des patients traités par anticholinestérasiques.Le biais dans la sélection des patients a été limité par le tirage au sort aléatoire de 390 ordonnances parURCAM.

Le caractère rétrospectif de l'étude de type déclaratif expose au biais de mémorisation. Cependant pour unegrande majorité des patients sélectionnés, l’initiation du traitement datait de quelques mois. D’autre part, lesmédecins interrogés étaient dans 72,3 % des cas ceux qui avaient initié le traitement ce qui garantissait unebonne fiabilité des informations recueillies.Le mode de recueil des informations avec contact direct du médecin interrogé (le plus souvent entretien aucabinet, avec possibilité de recherche des informations dans les dossiers médicaux) a contribué également àune bonne fiabilité des résultats, et à un taux de réponse élevé (95,5 %).

4.3 - Données épidémiologiques

La forte proportion de femmes (67,6 %) observée parmi les patients traités par anticholinestérasiques n’étaitpas uniquement liée à l’effet âge. La comparaison des sex-ratios Hommes/Femmes par tranches d’âge avecl’ensemble de la population des 9 régions concernées par l’étude montrait en effet un sex-ratio inférieur pourtoutes les classes d'âge sauf celles des plus de 90 ans (tableau XII).

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Tableau XII : Comparaison du sex-ratio (H/F) entre la population traitée par anticholines-térasiqueset la population générale

Tranches d’âgeSex-ratio (H/F)

Population traitéeSex-ratio

Population générale*moins de 65 ans 0,91 1,0165 à 69 ans 0,73 0,8670 à 74 ans 0,54 0,7775 à 79 ans 0,46 0,6880 à 84 ans 0,44 0,5785 à 89 ans 0,39 0,4590 et plus 0,34 0,30*calculé à partir des données INSEE des 9 régions participant à l’étude

Ces résultats vont dans le sens des données de l’étude PAQUID [3] où l’incidence annuelle était estimée à0,8 pour 100 personnes chez les hommes et à 1,4 chez les femmes et des données d’une étude prospectiveaméricaine [15] estimant que le risque de développer une maladie d’Alzheimer est deux fois plus fréquentpour une femme de 80 ans que pour un homme du même âge.

En ce qui concerne le niveau d’études, la répartition des patients traités par anticholinestérasiques diffère defaçon significative de la répartition observée en population générale :• 22,3 % des patients traités ont effectué des études secondaires ou supérieures versus, 33,8 % des

personnes de plus de 60 ans en population générale (données issues du dernier recensement INSEE),• 40,5 % ont le certificat d’études versus 36,5 %,• 37,2 % n’ont pas de diplôme versus 29,7 %.Ces résultats sont cohérents avec ceux de l’étude PAQUID qui a montré que le risque d’être atteint d’unemaladie d’Alzheimer était d’autant plus important que le niveau d’études était faible [16].

4.4 - Evaluation de la démarche diagnostique et de la mise sous traitement anticholinestérasique

Notre étude permet de mieux connaître la pratique médicale en matière de diagnostic de maladied’Alzheimer, dans un domaine où peu d’informations sont disponibles.

Les résultats obtenus ne sont toutefois que le reflet des démarches diagnostiques préalables à des mises soustraitement anticholinestérasique. Compte-tenu d’une relative complexité d’emploi de ces produits dontl’usage est réglementairement encadré, il est vraisemblable que les démarches que nous avons analyséessoient plus approfondies que pour l’ensemble des procédures diagnostiques de démence. Ceci, ainsi que ladifficulté du diagnostic de maladie d’Alzheimer, expliquent en particulier que la quasi-totalité des patientsbénéficiaient d’un avis spécialisé (94,6 %) et que le traitement soit initié par un spécialiste (69 % par unneurologue, 14,5 % un gériatre, 12 % un psychiatre). Ces données concordent avec les résultats d’une étude[17] réalisée dans l’Hérault auprès d’un échantillon de médecins généralistes : en cas de suspicion dedémence, 63 % d’entre eux adressaient leurs patients à un neurologue, 25 % à un psychiatre, 13 % à ungériatre hospitalier.

En ce qui concerne la pratique du MMSE, il peut apparaître étonnant que pour près de 15 % des patients, untest MMSE (ou un CDR) n’ait pas été pratiqué alors que la quasi-totalité des patients a été vue par unspécialiste et qu’il s’agit du test principal recommandé à l’heure actuelle. Il est vrai que, selon la synthèseeffectuée par l’ANAES [1], la sensibilité de ce test pour le diagnostic de démence n’est que de 63 % (critèresdu DSM III) et de 71 % (critères NINCDS-ADRDA), la spécificité étant respectivement de 89 % et 82 %.Les résultats doivent être interprétés en prenant en compte l’âge et le niveau socioculturel du patient. Leslimites de ce test ont conduit à recommander de ne pas utiliser ce test seul mais de le compléter par d’autrestests pour poser le diagnostic d’une démence.

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Nous aurions pu, dès lors, observer une forte réalisation de bilan neuropsychologique, dont le rôle essentieldans la démarche clinique est reconnu [18]. Ce n’est pas le cas, puisque moins d’un malade sur deux en abénéficié. Pour cet examen, qui n’est pas reconnu en tant que tel à la NGAP, l’hypothèse de difficultéspratiques de réalisation, liées en grande partie à sa durée, mérite d’être évoquée.

Les examens biologiques, recommandés de façon systématique en vue de diagnostiquer une cause curable dedémence ou une pathologie associée, ne sont globalement réalisés que pour trois malades sur quatre. Deuxfacteurs pourraient expliquer ces résultats :• le fait que certains examens de pratique très courante (glycémie, ionogramme) n’ont pas été

systématiquement refaits au moment du diagnostic car déjà réalisés quelques temps auparavant.• la faible probabilité, analysée dans le document ANAES [1], de découvrir une des pathologies associées

(un cas de démence rapporté à une hypoglycémie dans une méta analyse incluant 1 237 patients déments,zéro cas dans d’autres méta analyses ; deux cas de démences rapportées à une hyponatrémie dans uneméta analyse incluant 1 237 patients ; 11 cas de démence réversible dus à une hypothyroïdie dans uneméta analyse regroupant 1 551 patients). Les résultats de notre étude montrent d’ailleurs que la fréquencede réalisation des différents examens biologiques suit la probabilité de dépister une pathologie associée(84,9 % de dosage de TSH, 70,8 % de ionogrammes, 67,2 % de dosage de glycémie).

Le recours à l’imagerie médicale a concerné essentiellement le scanner (83,2% des patients). La réalisationd'une IRM reste très limitée (5,1% des patients), mais il n’existe pas d’accord professionnel concernant lapratique systématique de cet examen pour le diagnostic positif de la maladie d'Alzheimer[1]. L'accès à l'IRMreste difficile à l’heure actuelle et vraisemblablement orienté sur d’autres pathologies.

4.5 - Les modalités du suivi des patients

L’analyse de ces modalités pour les patients traités depuis plus d’un an par anticholinestérasiques met enévidence des pratiques qui apparaissent insuffisamment rigoureuses en matière de suivi et de réévaluation del’intérêt thérapeutique :• Dans les douze mois précédant l’enquête, seulement un patient sur deux a été revu par un spécialiste ou a

bénéficié d’un nouveau test MMSE.• L’évolution défavorable du score observée chez plus de la moitié des patients, avec un score de venu

inférieur ou égal à 10 pour certains (6 % des patients) pourrait traduire, bien que le test MMSE ne puisserésumer à lui seul l’évaluation clinique du malade, une absence de remise en cause de l’opportunité depoursuivre le traitement.

Les référentiels concernant le suivi des patients atteints de maladie d'Alzheimer sont inexistants en France,en dehors des recommandations figurant au Résumé des Caractéristiques des Produits (RCP). Il serait utileque l'ANAES établisse à partir des données bibliographiques disponibles des recommandations dans cedomaine.Des études complémentaires de suivi de patients traités seraient également nécessaires afin d’analyserprécisément la durée moyenne observée de traitement par anticholinestérasiques et la proportion de patientsfaisant l’objet d’un arrêt du traitement. En effet, les études cliniques réalisées pour l’obtention de l’AMM del’Aricept® et de l’Exelon® ne faisaient respectivement état que de 11 et 4 % de patients pour lesquels unbénéfice clinique lié au traitement anticholinestérasique était observable par rapport aux patients sousplacebo [5-6]. L’effet thérapeutique était obtenu dans un délai de trois à six mois. Il serait donc intéressant,de connaître, sur une cohorte de patients traités, la proportion de patients toujours en traitement au-delà de cedélai et de la comparer aux données des essais thérapeutiques.

L’attitude observée de non remise en cause de l’utilité d’un traitement s’explique vraisemblablement par ladifficulté pour un médecin d’arrêter un traitement médicamenteux face à l’espoir des familles confrontées àla gravité de l’atteinte de l’un des leurs et sans pouvoir proposer de thérapeutique active en remplacement.L’attrait déjà largement observé en France pour tout traitement médicamenteux joue sans doute, ici aussi, unrôle très important.

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Une mise au point sur la stratégie thérapeutique optimale dans la maladie d’Alzheimer devrait être réaliséepar l’ANAES, situant à sa juste place le traitement anticholinestérasique comme ne pouvant apporter uneréponse thérapeutique à tous les patients atteints de maladie d’Alzheimer. Il apparaît important de ne pasdonner aux familles d’espoirs irréalistes en un traitement « miracle » [19], ce qui faciliterait la démarched’évaluation thérapeutique et les arrêts de traitement à envisager en cas d’inefficacité constatée.

Le traitement médicamenteux n'est pas la seule réponse à la prise en charge des malades. D’autrespossibilités se développent, telles que la stimulation cognitive ou l’hospitalisation de jour de réhabilitation[20]. Des études ont montré que la formation des aidants ou des interventions comportementales améliorentla prise en charge des patients [21].

L’investissement financier actuellement consenti dans la prise en charge pharmacologique pourrait être, pourune part qui reste à évaluer, utilement réorienté sur ces thérapeutiques alternatives dont l’effet associé à unsoutien plus actif des familles pourrait être supérieur sur la qualité de vie des patients et de leur entourage.C’est bien dans ce sens que le rapport du Professeur Girard concluait :"En somme, face à la maladied'Alzheimer, la réponse pourrait se résumer dans la formule « médicaliser le diagnostic et démédicaliser laprise en charge ». Une telle formule appelle une mise en garde évidente : démédicaliser la prise en chargerenvoie la société à apporter des solutions nouvelles……[2] Le programme d'action ministériel défini enavril 2002 [22] s'est depuis orienté vers ces prises en charge alternatives avec le développement de l'accueilde jour favorisant une prise en charge multidisciplinaire du patient et le développement de l'hébergementtemporaire.

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AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

ALD : Affection de Longue Durée

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANAES : Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé

CCMSA : Caisse Centrale de Mutualité Sociale Agricole

CDR : Clinical Dementia Rating scale

CEPS : Comité Economique des Produits de Santé

CIP : Code Identifiant une Présentation d’une spécialité pharmaceutique

CMR : Caisses Maladie Régionales

CNAMTS : Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés

CTJ : Coût de Traitement Journalier

EEG : ElectroEncéphaloGramme

ELSM : Echelon Local du Service Médical

GAMEX : Groupement d’Assurance Maladie des Exploitants agricoles

IADL : Instrumental Activities of Daily Living

MMSE : Mini Mental State Examination

NGAP : Nomenclature Générale des Actes Professionnels

PRAM : Programme Régional d’Assurance Maladie

URCAM : Union Régionale des Caisses d’Assurance Maladie

Lexique

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Annexe 1 Evolution des montants remboursés des 3 spécialités dans les 9 régions

Annexe 2 Questionnaire médecin

Annexe 3 Calcul des coefficients de pondération du taux de sondage sur les 9 régions

Annexe 4 Répartition selon le niveau d’études

Annexe 5 Fréquence des circonstances de découverte seules ou en association

Annexe 6 Répartition des patients selon l’ancienneté au traitement

Annexes

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Annexe 1- Evolution des montants remboursés des 3 spécialités dans les 9 régions concernées

En euros

Spécialités présentations

1er Trimestre =mois de mars,avril et mai

2000

2ème Trimestre =mois de juin, juillet

et août 2000

3ème Trimestre = moisde septembre, octobre et

novembre 2000

4ème Trimestre = moisde décembre 2000,

janvier et février 2001 Taux évolution

montantsremboursés

montantsremboursés

taux évol./1er trim

montantsremboursés

taux évol./2ème trim

montantsremboursés

taux évol./3ème trim

sur lapériode

ARICEPT®, 5 mg comprimés 28 911 606 929 107 1,9% 1 007 663 8,5% 1 064 992 5,7% 16,8%

ARICEPT®,10 mg comprimés 28 2 108 691 2 227 473 5,6% 2 365 525 6,2% 2 500 463 5,7% 18,6%

COGNEX®, 10 mg gélules 28 ou 56 2 048 2 104 2,7% 1 083 -48,5% 1 477 36,4% -27,9%

COGNEX®, 20 mg gélules 28 ou 56 7 456 6 600 -11,5% 5 832 -11,6% 4 533 -22,3% -39,2%

COGNEX®, 30 mg gélules 28 ou 112 47 284 42 262 -10,6% 31 366 -25,8% 24 927 -20,5% -47,3%

COGNEX®, 40 mg gélules 28 ou 112 27 934 28 039 0,4% 19 505 -30,4% 16 320 -16,3% -41,6%

EXELON®, 1,5 mg gélules 28 ou 56 298 020 332 134 11,4% 365 751 10,1% 413 002 12,9% 38,6%

EXELON®, 3 mg gélules 28 ou 56 312 927 363 738 16,2% 403 166 10,8% 456 926 13,3% 46,0%

EXELON®, 4,5 mg gélules 28 ou 56 198 315 227 738 14,8% 263 184 15,6% 297 713 13,1% 50,1%

EXELON®, 6 mg gélules 28 ou 56 140 856 179 457 27,4% 203 003 13,1% 229 866 13,2% 63,2%

ARICEPT®, (toutes présentations) 3 020 298 3 156 581 4,5% 3 373 188 6,9% 3 565 456 5,7% 18,0%

( en francs) 19 811 853 F 20 705 811 F 22 126 660 F 23 387 855 F

COGNEX®, (toutes présentations) 84 723 79 006 -6,7% 57 786 -26,9% 47 257 -18,2% -44,2%

( en francs) 555 743 F 518 244 F 379 053 F 309 983 F

EXELON®, (toutes présentations) 950 117 1 103 067 16,1% 1 235 105 12,0% 1 397 506 13,1% 47,1%

( en francs) 6 232 362 F 7 235 644 F 8 101 756 F 9 167 041 F

LES TROIS SPECIALITES 4 055 138 4 338 653 7,0% 4 666 079 7,5% 5 010 219 7,4% 23,6%

( en francs) 26 599 959 F 28 459 699 F 30 607 469 F 32 864 880 F

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Annexe 2 - Questionnaire médecin

N° Questionnaire |__||__| |__||__|__|__||__|__|__| 1Région URCAM Code Régime Code Départemt N° Séquentiel

TRAITEMENT "MALADIE D'ALZHEIMER"

FICHE D'IDENTIFICATION

➥ Partie à détacher du questionnaire avant exploitation

❏ PATIENT

➢ NOM......................................_________________________________________________

➢ Prénom.................................._________________________________________________

➢ N° identifiant.................. |__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|

❏ PRESCRIPTEURS

➢ NOM................................... ______________________________________________

______________________________________________

_____________________________________________

✎ Toutes les questions doivent être obligatoirement complétées.

Pour certaines questions, se référer au guide de remplissage.

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N° Questionnaire |__||__| |__||__|__|__||__|__|__| 1Région URCAM Code Régime Code Départemt N° Séquentiel

PATIENT

1 R � ANNEE DE NAISSANCE ............................................................. |__|__|__|__|

2 R � SEXE .......................................................................................... � MASCULIN � FEMININ

3 R � COMMUNE DE RESIDENCE ....................................................|__|__|__|__|__|

4 Q � DECEDE ..................................................................................... � OUI � NON

5 Q � LE NIVEAU D'ETUDES EST-IL CONNU ? ................................... � OUI � NON

➥ Si OUI, lequel ...................................................� niveau primaire sans C.E.P.

� certificat d’études

� études secondaires

� études supérieures

6 Q � LIEU DE SEJOUR : � ACTUEL � AU MOMENT

DE LA MISE SOUS TRAITEMEN

� �

� seul chez lui............................................................... � �� en famille (conjoint, enfant, autre…)....................... � �� en famille d'accueil ................................................... � �� en maison de retraite ................................................. � �� en milieu hospitalier (y compris en Long Séjour) ............ � �� ne sait pas .................................................................. � �

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|__|__|__|N° Séquentiel

PRESCRIPTEUR

7 R + Q � L E MEDECIN INTERROGE EST - IL LE MEDECIN INITIATEUR

DU TRAITEMENT ?......................................................... � OUI � NON

A/ QUALITE DU MEDECIN INITIATEUR :

� Généraliste .................................................... �� Gériatre.......................................................... �� Neurologue ................................................... �� Psychiatre ou neuropsychiatre ..................... �� Autre............................................................... �� Ne sait pas ..................................................... �

B/ MODE D'EXERCICE :

� Libéral............................................................ �� Hospitalier ..................................................... �� Mixte .............................................................. �� Ne sait pas ..................................................... �

➥ Si NON :

A/ QUALITE DU MEDECIN INTERROGE :

� Généraliste .................................................... �� Gériatre.......................................................... �� Neurologue ................................................... �� Psychiatre ou neuropsychiatre ..................... �� Autre............................................................... �� Ne sait pas ..................................................... �

B/ MODE D'EXERCICE :

� Libéral............................................................ �� Hospitalier ..................................................... �� Mixte .............................................................. �� Ne sait pas ..................................................... �

|__|10

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|__|12

|__|13

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|__|__|__|N° Séquentiel

TRAITEMENT SPECIFIQUE

8 Q � MOTIFS DE LA PRESCRIPTION DU TRAITEMENT SPECIFIQUE :

➢ MALADIE D'ALZHEIMER.................................................. � OUI� NON

➥ Si NON, quelle autre pathologie ............................. |______________________|

|______________________|

9 Q � DATE DU DIAGNOSTIC .................................................................... |__|__||__|__|

Mois Année

10 Q � PAR QUI LE PATIENT A-T-IL ETE ADRESSE ?

� le généraliste ............................. �� la famille.................................... �� le patient lui-même.................... �� autre........................................... �

11 Q � CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :

� Troubles de mémoire .............� OUI.......� NON � Troubles comportement ........� OUI � NON

� Aphasie...................................� OUI.......� NON � Troubles du sommeil .............� OUI � NON

� Agnosie...................................� OUI.......� NON � Troubles dépressifs ..........� OUI � NON

� Apraxie...................................� OUI.......� NON � Crises convulsives .................� OUI � NON

� Troubles du raisonnement..... � Idées délirantes .....................� OUI � NON

ou du jugement ...................� OUI.......� NON � Ne sait pas .............................�

12 R + Q � DATE DE MISE SOUS TRAITEMENT ...................................... |__|__||__|__|Mois Année

|__|15

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|__||__||__||__|17

|__||__| |__||__|18

|__|19

|__| 20 25 |__|

|__| 21 26 |__|

|__| 22 27 |__|

|__| 23 28 |__|

29 |__|

|__| 24 30 |__|

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|__|__|__|N° Séquentiel

13 Q � EXAMENS OU ACTES REALISES INITIALEMENT DANS LE CADRE DU DIAGNOSTIC :

➢ M.M.S............................................................................ � OUI� NON

� Résultat|__|__|

➢ C.D.R.. ........................................................................... � OUI� NON

� Résultat|_______|

➢ Scanner cérébral .......................................................... � OUI� NON

➢ I.R.M.............................................................................. � OUI� NON

➢ E. E. G... ........................................................................ � OUI� NON

➢ Bilan psychométrique.. ............................................... � OUI� NON

➢ Bilan biologique.. ........................................................ � OUI� NON

� Hémogramme .................... � � Bilan hépatique................. �� Ionogramme ...................... � � Sérologie Syphilis ............. �� Glycémie .......................... � � Sérologie V.I.H. ................ �� Calcémie .......................... � � Génotype APO E............... �� T.S.H. .......................... � � Folates............................... �� Vitamine B12..................... � � Autre .................... �

� lequel _____________________________________

➢ Consultation spécialisée.. ...........................................� OUI� NON� SANS OBJET

� SI OUI :

� Neurologue.................... � � Psychiatre

� Gériatre ......................... � ou neuropsychiatre.................. �

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|__|41 47|__||__|42 48|__||__|43 49|__||__|44 50|__||__|45 51|__||__|46 52|__|

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|__|55

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|__|__|__|N° Séquentiel

14 Q � S PECIALITE ACTUELLE :

❐ Nom :

➢ ARICEPT.................................................................. �➢ COGNEX.................................................................. �➢ EXELON .................................................................. �

❐ Posologie journalière maximale atteinte................ |__||__||__|,|__| mg

❐ Posologie journalière initiale ........................................ |__||__||__|,|__| mg

� NE SAIT PAS

❐ Le malade est-il en phase d'adaptation ?.................. � OUI� NON

❐ Y-a-t-il eu une spécialité antérieurement ?............... � OUI� NON

� SI NON, se reporter directement à la Q 17.

15 Q � S PECIALITE PRECEDENTE :

❐ Nom :

➢ ARICEPT.................................................................. �➢ COGNEX.................................................................. �➢ EXELON .................................................................. �

❐ Posologie journalière maximale atteinte................ |__||__||__|,|__| mg❐ Motifs du changement :

➘ Inefficacité............................................................... �➘ Intolérance du traitement ...................................... �➘ Autres ...................................................................... �

❐ Est-ce la spécialité initiale ? ........................................ � OUI � NON

� SI OUI , se reporter directement à la Q 17.

16 Q � S PECIALITE INITIALE :

❐ Nom :

➢ ARICEPT.................................................................. �➢ COGNEX.................................................................. �➢ EXELON .................................................................. �

❐ Posologie journalière maximale atteinte ............... |__||__||__|,|__| mg

❐ Motifs du changement :

➘ Inefficacité............................................................... �➘ Intolérance du traitement ...................................... �➘ Autres ...................................................................... �

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|__|__|__|N° Séquentiel

SUIVI DU TRAITEMENT SPECIFIQUE

17 Q � Q UI ASSURE LE SUIVI ?

� Généraliste ..................................................................... �� Gériatre .......................................................................... �� Neurologue ..................................................................... �� Psychiatre ou neuropsychiatre ...................................... �� Autre ............................................................................... �

18 R + Q � N OMBRE DE CONSULTATIONS ET VISITES :

(à partir de la date de mise sous traitement)

➧ C ou V ...................................................................... |__|__|

➧ Cs ou Vs .................................................................. |__|__|

➧ CNPSY ..................................................................... |__|__|

19 Q � P OUR LA MALADIE D'ALZHEIMER,

A VEZ - VOUS PRESCRIT UN AUTRE MEDICAMENT ? ....... � OUI � NON

� SI OUI, lequel ?

➢ NEUROLEPTIQUE........................................................ � OUI � NON

➢ ANTI-DEPRESSEUR ..................................................... � OUI � NON

➢ ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE.................................. � OUI � NON

➢ NOOTROPE................................................................. � OUI � NON

➢ VASODILATATEUR ..................................................... � OUI � NON

➢ AUTRES (SPECIALITE) ................................................... |_____________________|

|__||__|70

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|__|78

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|__||__||__||__||__||__||__|

80

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|__|__|__|N° Séquentiel

20 Q � AU COURS DU SUIVI,

Y-A-T-IL EU AU MOINS UN M.M.S. ? ...................................� OUI� NON� NE SAIT PAS

(au cours des 12 derniers mois précédant la date de l'entretien)

� SI OUI :

➧ Dernier scorage M.M.S. ............................................... |__|__|

21 Q � AU COURS DU SUIVI,

Y-A-T-IL EU DES BILANS PSYCHOMETRIQUES ?.................� OUI� NON� NE SAIT PAS

(au cours des 12 derniers mois précédant la date de l'entretien)

� SI OUI :

➧ Nombre........................................................................................ |__|

➧ Périodicité ..................... � ➢ TRIMESTRIELLE .......... �

➢ SEMESTRIELLE ............ �

➢ ANNUELLE.................... �

22 Q � AU COURS DU SUIVI,A-T-IL ETE PRESCRIT

DES EXAMENS COMPLEMENTAIRES ?� OUI� NON� NE SAIT PAS

[Pour la Maladie d'Alzheimer]

(au cours des 12 derniers mois précédant la date de l'entretien)

� Si OUI :

➥ lesquels : � |______________________|

(en clair) � |______________________|

� |______________________|

� |______________________|

23 Q � LE PATIENT A-T-IL ETE HOSPITALISE ?� OUI� NON� NE SAIT PAS

(au cours des 12 derniers mois précédant la date de l'entretien)

� OUI : � Lien avec Alzheimer................................................ � OUI � NON

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Annexe 3 - Calcul des coefficients de pondération du taux de sondage sur les 9 régions

Régions Popul a t i onsour c e

r e c e nsé e E c ha nt illon

Taux desondage

Coefficient depondération

E c ha nt illont hé or ique

Aquitaine 3 410 364 10,674 1,805 657

Auvergne 1 100 389 35,364 0,545 212

Basse-Normandie 1 207 363 30,075 0,641 233

Bretagne 2 816 382 13,565 1,420 542

Centre 2 049 377 18,399 1,047 395

Champagne-Ardenne 1 362 381 27,974 0,689 262

Languedoc-Roussillon 3 082 379 12,297 1,566 594

Limousin 832 328 39,423 0,489 160

Poitou-Charentes 1 543 389 25,211 0,764 297

Total 17 401 3 352 19,263 1,000 3 352

Le coefficient de pondération de la région se calcule en rapportant le taux de sondage global au taux de sondage de larégion.Ainsi, pour l’Aquitaine, le coefficient de pondération est égal à :(3352/17401) x (3410/364) = 1,805.L’application du coefficient de pondération attribue un poids à chaque région tout en gardant le même effectif global.

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Annexe 4 - Répartition des patients selon le niveau d'études

Niveau d’études Fréquence %

Primaire sans C.E.P. 769 37,2Certificat d’études 836 40,5Etudes secondaires ou supérieures 460 22,3Total 2 065 100

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Annexe 5 - Fréquence des circonstances de découverte - seules ou en association

Circonstances de découverte Fréquence %

Troubles de la mémoire 3 168 94,5• seul 358 11,3

• en association avec d'autres troubles 2 810 88,7

Troubles du raisonnement ou du jugement 1 853 55,3• seul 3 0,2

• en association avec d'autres troubles 1 850 99,8

Troubles du comportement 1 629 48,6• seul 19 1,2

• en association avec d'autres troubles 1 610 98,8

Apraxie 1 135 33,9• seul 4 0,4

• en association avec d'autres troubles 1 131 99,6

Troubles dépressifs 1 052 31,4• seul 5 0,5

• en association avec d'autres troubles 1 047 99,5

Aphasie 778 23,2• seul 2 0,3

• en association avec d'autres troubles 776 99,7

Agnosie 676 20,2• seul 3 0,4

• en association avec d'autres troubles 673 99,6

Troubles du sommeil 606 18,1• seul 1 0,2

• en association avec d'autres troubles 605 99,8

Idées délirantes 312 9,3• seul 4 1,3

• en association avec d'autres troubles 308 98,7

Crises convulsives 44 1,3• seul 0 0,0

• en association avec d'autres troubles 44 100,0

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Annexe 6 - Répartition des patients selon l’ancienneté au traitement (n = 3 288)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

- de 6 mois [6 mois 12 mois[ [12 mois 18 mois[ [ 1 8 mois 24 mois[ [24mois 36 mois[ 36 mois et plus Non renseigné

25,4

18,8 18,0

12,4

15,2

8,3

1,9

25,490,0

80,0

70,0

60,0

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

18,0

12,4

15,2

8,3

1,9

18,8

(6 mois 12 mois)- de 6 mois (12 mois 18 mois) (18 mois 24 mois) (24 mois 36 mois) 36 mois et plus Non renseigné

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Références

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pratique clinique. ANAES, service des recommandations et références professionnelles. ANAES [on line]

fév. 2000 available from internet : <URL:http://www.anaes.fr/publications/neurologie

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sénile et, en particulier, de la maladie d'Alzheimer. Rapport 155 (98-99) commission des affaires

sociales [on line] 1999 [12.05.1999] available from internet : <URL:http://www.senat.fr/rap/198-

155/198-155.html

3 Girard JF, Canestri A. La maladie d'Alzheimer. Rapport [on line] 2000 available from internet :

<URL:http://www.sante.gouv.fr/actualite/alzheimer.htm

4 Rouch I, Verret C, Barberger-Gateau P, et al. L'expérience PAQUID, de l'épidémiologie de la

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Actualités thérapeutiques 2001: 387-93

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