Immunothérapie du cancer

3A, EC oncologie, Mars 2008

Les traitements anti-cancer

Chirurgie

Radiothérapie

Chimiothérapie

Immunothérapie

Tumeur

Antigène tumoral

Réponse immunitaire

Développement tumoral

Tolérance pour les antigènes

tumoraux

Système immunitaire = système de surveillance anti-tumeur

But de l’immunothérapie = casser la tolérance pour la tumeur

Développement tumoral

Animal immunocompétent

Cellules tumorales

Animal Immunodéficient

Pas de développement tumoral

Cellules tumorales

Développement tumoral

Cellules tumorales

=> L’immunogénicité d’une tumeur reflète l’environnement immunologique

Le « cancer immunoediting »

Le « cancer immunoediting » comprend 3 phases:

reconnaissance des cellules tumorales par le SI et mort de ces cellules

persistance de la tumeur et pression du SI pour éviter son développement

3. L’échappement

Si toutes les cellules ne sont pas éliminées

1. L’élimination :

2. L’équilibre:

Déséquilibre en faveur de la croissance tumorale (épuisement immunitaire ou émergence de variants tumoraux)

Apparence clinique de la tumeur

III. Immunothérapie cellulaire

II. Utilisations des anticorps monoclonaux et des sous unités d’anticorps

I. Traitement par cytokines

Les stratégies immunothérapeutiques

Administration par voie systémique

IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs

Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante

effets secondaires importants (troubles cardiaques, syndrome de fuite

capillaire avec hypotension, syndrome pseudogrippal…...)

« Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour une réponse

anti-tumorale » (Rosenberg)

I. Les cytokines en cancérologie

Cible: adéno-carcinome rénal, mélanome

Mécanisme d’action de l’IL-2: activation des cellules T et des cellules NK (LAK)

15 ans de thérapie IL-2 (1985-2000) :

rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients

rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients

=> Même si résultats limités, démonstration qu’une immunothérapie peut avoir un effet

IFN- (INTRONA, ROFERON-A, LAROFERON….)

IFN- pégylé (PEGASYS,VIRAFERONPEG….)

Mécanisme d’action de l’IFN: augmentation de l’expression des CMH I

Cible: cancer des ovaires

Production de cytokines localement (effet paracrine)

Transduction des cellules tumorales avec le gène de l’IL-2, GM-CSF, IL-4, IL-6,

IFN, TNF)

Stimulation d’une réponse immunitaire locale

BCG (Bacille de Calmette Guérin) (Immucyst)

Mécanisme d’action du BCG: induction locale d’une réponse immunitaire (effet adjuvant)

Cible: carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie

Une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines

II. Utilisation des anticorps

A. Les anticorps monoclonaux

cellule tumorale

ADCCcytotoxicité cellulaire dépendante des Ac

CDCcytotoxicité dépendante du complément

macrophage

NK

éosinophile

neutrophile

lyse de la cellule cible

FcR

C1qC1qRCR1CR3

celluleseffectrices

lyse de la cellule cible

Nécessité = connaître les antigènes tumoraux

lyse

Les différentes formes des Ac monoclonaux:

Ac monoclonal de souris

(36)

100% souris

Ac monoclonalHumanisé

(118)

90 % homme10% souris

Ac monoclonal chimérique

souris-homme(22)

75% homme

25% souris

Ac monoclonal Humain

(50)

202 Ac en essais cliniques24 sur le marché

cancer du sein métastatique HER2HERCEPTINE(trastuzumab) Ac humanisé (IgG1)

Indicationcible

CAMPATH(alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) CD52 leucémie lymphoïde

chronique

RITUXAN, MABTHERA (Rituximab) Ac chimérique (IgG1) CD20

traitement lymphome Blymphome non-Hodgkinien

7 Ac approuvés pour le traitement du cancer:

PANOREX(edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène de surface

17-1Acancer colorectaux

(approuvé en Allemagne)

AVASTIN(bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) VEGF Cancer colorectal

métastatique

ERBITUX(cetuximab) Ac chimérique (IgG1) EGFR Cancer colorectal

métastatique

VECTIBIX(panitumumab) Ac Humain (IgG2) EGFR Cancer colorectal

ZEVALIN(Ibritumomab Tiuxetan)Indium-111 ou Yttrium-90Ac murin (IgG1)

CD20 lymphome B

2 Ac conjugués à des isotopes radioactifs

BEXXAR(tositumomab I131)Ac murin (IgG2a)

CD20 lymphome non Hodgkinien

MYLOTARG(gemtuzumab ozogamicin )Ac humanisé (IgG4) + calicheamicine

CD33 Leucémie myéloïde aigue

1 Ac conjugué à une drogue

Approuvé par la FDA, mais pas par l’EMEA

Utilisation de fragments d’anticorps:

Fab

scFv

diabody bi-spécifique

diabody

anticorps

F(ab’)2

B. Stratégies pour augmenter l’effet antitumoral des Ac

cellule tumorale

cytotoxicité directe

Cytokine immunostimulatrice

immunotoxines

isotope radioactif

préciblagestreptavidine

enzyme

pro-drogue

drogue

biotine

Toxines, cellules effectrices

cytotoxicité indirecte

CK

exotox. de Pseudomonasricintox. diphtérique

131I, 90Y

(> 20 molécules à l’essai)

III. Immunothérapie cellulaire

la défense anti-tumorale passe par une réponse cytotoxique (CTL) efficace

Une réponse antitumorale efficace passe par une présentation croisée (cross-presentation)

CMH II

CMH IAg tumoral

CMH I

Molécules de co-stimulation

Celluletumorale

Signal 1

Signal 1 + 2

LT CD8+

cellule dendritique

Génération de cellules dendritiques à usage thérapeutique

monocytes, cellules souches

GM-CSF, IL-4

CD immatures CD matures

incubation avec antigènes tumoraux

peptide tumoral

>10 essais cliniques

injection dans les ganglions

lysat tumoral

mise en culture des cellules

7j

GM-CSF, IL-4, IL-1, IL-6,

TNF, PGE2

3j

transduction

transfert de lymphocytes autologues (adoptive cell transfer)

biopsie

Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes

IL-2

Lymphocytes infiltrants tumoraux activés

(TIL)

lymphocytes

IL-2

LAK(lymphokine activated killer)

(90% de NK)

Vaccination avec des antigènes tumoraux => désillusion

1306 vaccinations => 3.3% de réponse !

=> développement de la vaccination cellulaire

Une vaccination pour le cancer?

Vaccin préventif(prophylactique)

Prévenir une infection

Vaccin thérapeutique(vaccinothérapie)

Rééducation du système immunitaire

Vaccination dans le cadre d’infectionschroniques (HIV, HCV, HPV...)

Vaccination par les cellules tumorales (adoptive cell transfer)

Cellules tumorales autologues

Cellules tumorales autologues

Irradiation+ adjuvant

sc

Transfection avec gènes d’activation

(B7...)

Lignées de cellules tumorales allogéniques

Rémission avec cellules autologues > lignées allogéniques

Analyse des études cliniques jusque 2009: