Immunothérapie du cancer
3A, EC oncologie, Mars 2008
Les traitements anti-cancer
Chirurgie
Radiothérapie
Chimiothérapie
Immunothérapie
Tumeur
Antigène tumoral
Réponse immunitaire
Développement tumoral
Tolérance pour les antigènes
tumoraux
Système immunitaire = système de surveillance anti-tumeur
But de l’immunothérapie = casser la tolérance pour la tumeur
Développement tumoral
Animal immunocompétent
Cellules tumorales
Animal Immunodéficient
Pas de développement tumoral
Cellules tumorales
Développement tumoral
Cellules tumorales
=> L’immunogénicité d’une tumeur reflète l’environnement immunologique
Le « cancer immunoediting »
Le « cancer immunoediting » comprend 3 phases:
reconnaissance des cellules tumorales par le SI et mort de ces cellules
persistance de la tumeur et pression du SI pour éviter son développement
3. L’échappement
Si toutes les cellules ne sont pas éliminées
1. L’élimination :
2. L’équilibre:
Déséquilibre en faveur de la croissance tumorale (épuisement immunitaire ou émergence de variants tumoraux)
Apparence clinique de la tumeur
III. Immunothérapie cellulaire
II. Utilisations des anticorps monoclonaux et des sous unités d’anticorps
I. Traitement par cytokines
Les stratégies immunothérapeutiques
Administration par voie systémique
IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs
Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante
effets secondaires importants (troubles cardiaques, syndrome de fuite
capillaire avec hypotension, syndrome pseudogrippal…...)
« Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour une réponse
anti-tumorale » (Rosenberg)
I. Les cytokines en cancérologie
Cible: adéno-carcinome rénal, mélanome
Mécanisme d’action de l’IL-2: activation des cellules T et des cellules NK (LAK)
15 ans de thérapie IL-2 (1985-2000) :
rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients
rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients
=> Même si résultats limités, démonstration qu’une immunothérapie peut avoir un effet
IFN- (INTRONA, ROFERON-A, LAROFERON….)
IFN- pégylé (PEGASYS,VIRAFERONPEG….)
Mécanisme d’action de l’IFN: augmentation de l’expression des CMH I
Cible: cancer des ovaires
Production de cytokines localement (effet paracrine)
Transduction des cellules tumorales avec le gène de l’IL-2, GM-CSF, IL-4, IL-6,
IFN, TNF)
Stimulation d’une réponse immunitaire locale
BCG (Bacille de Calmette Guérin) (Immucyst)
Mécanisme d’action du BCG: induction locale d’une réponse immunitaire (effet adjuvant)
Cible: carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie
Une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines
II. Utilisation des anticorps
A. Les anticorps monoclonaux
cellule tumorale
ADCCcytotoxicité cellulaire dépendante des Ac
CDCcytotoxicité dépendante du complément
macrophage
NK
éosinophile
neutrophile
lyse de la cellule cible
FcR
C1qC1qRCR1CR3
celluleseffectrices
lyse de la cellule cible
Nécessité = connaître les antigènes tumoraux
lyse
Les différentes formes des Ac monoclonaux:
Ac monoclonal de souris
(36)
100% souris
Ac monoclonalHumanisé
(118)
90 % homme10% souris
Ac monoclonal chimérique
souris-homme(22)
75% homme
25% souris
Ac monoclonal Humain
(50)
202 Ac en essais cliniques24 sur le marché
cancer du sein métastatique HER2HERCEPTINE(trastuzumab) Ac humanisé (IgG1)
Indicationcible
CAMPATH(alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) CD52 leucémie lymphoïde
chronique
RITUXAN, MABTHERA (Rituximab) Ac chimérique (IgG1) CD20
traitement lymphome Blymphome non-Hodgkinien
7 Ac approuvés pour le traitement du cancer:
PANOREX(edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène de surface
17-1Acancer colorectaux
(approuvé en Allemagne)
AVASTIN(bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) VEGF Cancer colorectal
métastatique
ERBITUX(cetuximab) Ac chimérique (IgG1) EGFR Cancer colorectal
métastatique
VECTIBIX(panitumumab) Ac Humain (IgG2) EGFR Cancer colorectal
ZEVALIN(Ibritumomab Tiuxetan)Indium-111 ou Yttrium-90Ac murin (IgG1)
CD20 lymphome B
2 Ac conjugués à des isotopes radioactifs
BEXXAR(tositumomab I131)Ac murin (IgG2a)
CD20 lymphome non Hodgkinien
MYLOTARG(gemtuzumab ozogamicin )Ac humanisé (IgG4) + calicheamicine
CD33 Leucémie myéloïde aigue
1 Ac conjugué à une drogue
Approuvé par la FDA, mais pas par l’EMEA
Utilisation de fragments d’anticorps:
Fab
scFv
diabody bi-spécifique
diabody
anticorps
F(ab’)2
B. Stratégies pour augmenter l’effet antitumoral des Ac
cellule tumorale
cytotoxicité directe
Cytokine immunostimulatrice
immunotoxines
isotope radioactif
préciblagestreptavidine
enzyme
pro-drogue
drogue
biotine
Toxines, cellules effectrices
cytotoxicité indirecte
CK
exotox. de Pseudomonasricintox. diphtérique
131I, 90Y
(> 20 molécules à l’essai)
III. Immunothérapie cellulaire
la défense anti-tumorale passe par une réponse cytotoxique (CTL) efficace
Une réponse antitumorale efficace passe par une présentation croisée (cross-presentation)
CMH II
CMH IAg tumoral
CMH I
Molécules de co-stimulation
Celluletumorale
Signal 1
Signal 1 + 2
LT CD8+
cellule dendritique
Génération de cellules dendritiques à usage thérapeutique
monocytes, cellules souches
GM-CSF, IL-4
CD immatures CD matures
incubation avec antigènes tumoraux
peptide tumoral
>10 essais cliniques
injection dans les ganglions
lysat tumoral
mise en culture des cellules
7j
GM-CSF, IL-4, IL-1, IL-6,
TNF, PGE2
3j
transduction
transfert de lymphocytes autologues (adoptive cell transfer)
biopsie
Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes
IL-2
Lymphocytes infiltrants tumoraux activés
(TIL)
lymphocytes
IL-2
LAK(lymphokine activated killer)
(90% de NK)
Vaccination avec des antigènes tumoraux => désillusion
1306 vaccinations => 3.3% de réponse !
=> développement de la vaccination cellulaire
Une vaccination pour le cancer?
Vaccin préventif(prophylactique)
Prévenir une infection
Vaccin thérapeutique(vaccinothérapie)
Rééducation du système immunitaire
Vaccination dans le cadre d’infectionschroniques (HIV, HCV, HPV...)
Vaccination par les cellules tumorales (adoptive cell transfer)
Cellules tumorales autologues
Cellules tumorales autologues
Irradiation+ adjuvant
sc
Transfection avec gènes d’activation
(B7...)
Lignées de cellules tumorales allogéniques
Rémission avec cellules autologues > lignées allogéniques
Analyse des études cliniques jusque 2009:
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