IMMUNOPATHOLOGIE DE LA GROSSESSE · MVTE, CV) •3e cause de mortalité maternelle dans le monde...
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IMMUNOPATHOLOGIE DE LA GROSSESSE
Dr Isabelle ENDERLE, gynécologie obstétrique
Dr Cédric MENARD, immunologie
Immunité de la grossesse
A retenir
• La grossesse repose sur une balance inflammation/réponseanti-inflammatoire modulée de façon cinétique
• Les NK de la décidua jouent un rôle central dans la placentation
• Les Treg maternels sont les cellules centrales de la tolérancefoeto-maternelle
• Les enzymes immunosuppressives ont un impact majeur sur la grossesse
C
• Les cellules trophoblastiques sont en communication avec les effecteurs cellulaires et humoraux de la mère
• Preuves des communications réciproques– Microchimérisme fœtal post-grossesse– Microchimérisme maternel dans les OLS foetaux– Transmission materno-foetale virale et passage dans
le sang maternel de mol. fœtales (AFP)– Développement d’Ac anti-HLA paternel (15%
primipares, 75% multipares) utilisés pour le typage
• Nécessité de mécanismes d’échappement
• Mettent en jeu les cellules trophoblastiques (foetus) + l’environnement maternel
CIntroduction
La pré-éclampsie
La pré-éclampsie
Définition
•PAS ≥ 140 mmHg et/ou PAD ≥ 90 mmHg
•Protéinurie > 0,3g/24h
•Après 20 SA et disparaissant après la 6ème semaine du postpartum
La pré-éclampsie
Epidémiologie
• Prévalence 2 à 5% en France
• Afrique 4-18%
• 4e cause de mortalité maternelle en France (après HPP,
MVTE, CV)
• 3e cause de mortalité maternelle dans le monde
• Evitabilité 60%
• 15% des naissances prématurées
La pré-éclampsie
Facteurs de risque
La pré-éclampsie
La pré-éclampsie
Physiopathologie
L’invasion trophoblastique du myomètre (1/3)
La pré-éclampsie
Mécanismes immunologiques
• Cellules trophoblastiques
– immunogénicité par non-expression des CMH I/II
– Immunosuppression active
• Lymphocytes NK
– Non cytotoxiques
– Cytokines/chimiokines pour la placentation
• Lymphocytes T régulateurs
– Tolérance des antigènes paternels (cf risque de pré-éclampsie supérieur lors de la 1ère grossesse … ou si changement de père)
C
Tryptophane
Kynurénine
IDO HO-1HO-2
Hème
Biliverdine + CO
Teff
FasL
Fas
Treg
Cellule trophoblastique
TGFb
PD-L1
PD-1 C
HLA-G
NK
Rôle des cellules NK
• dNK = 70% des cellules de la decidua pdt 2 1ers
trimestres (modification de la composition cell de la muqueuse après l’implantation)
• CD56hiCD16low/neg
– Pas d’ADCC vis-à-vis des cellules trophoblastiques– Forte expression de récepteurs inhibiteurs
• Rôle dans le remodelage vasculaire au début de la gestation– HLA-G active un profil inflammatoire particulier
– Synthèse de facteurs angiogéniques/de croissance (VEGF, PIGF) et de chimiokines inflammatoires qui recrutent les cellules cytotrophoblastiques (CXCL8)
C
S. Scherjon , L. Lashley , M.-L. van der Hoorn , F. Claas Placenta Volume 32, Supplement 4 2011 S291 - S297
C
Les lymphocytes T régulateurs
Situation normale Pré-éclampsie
VEGF, PlGF
Rôle majeur des Treg dans la pré-éclampsie (Robertson, JCI 2018)
Situation normale:
- Treg libèrent TGF-β et IL-10 pour supprimer
l’activation de l’inflammation et moduler les uNK,
macrophages et C. dendritiques
- uNK libérent IFN-ɣ, CXCL8,VEGF et PlGF pour
moduler le remodelage vasculaire
Conséquences: résistance vasculaire et du débit
sanguin
Pré-éclampsie:
- Treg déficients => cellules Th1, Th17,
macrophages M1
Conséquences: des cytokines pro-
inflammatoires (TNF, IL-6, IL-17) => des
résistances vasculaires, VEGF
VEGF
PlGF
IL-8
IFNg
C
Physiopathologie de la pré éclampsie, V Tsatsaris, Mooc pré éclampsie, FUN Paris Descartes.
La pré-éclampsie
sFlt-1 = rec soluble au VEGF et PlGF (anti-angiogénique)
La pré-éclampsie
La pré-éclampsie
Doppler des artères
utérines
Doppler des artères
ombilicales
Implication clinique
La pré-éclampsie
Autres anomalies de la
placentation:
excès d’invasion
trophoblastique
Autres anomalies de la placentation
excès d’invasion trophoblastique
Placenta accreta / increta: Augmentation du nombre de lymphocytes T
régulateurs (S. Schwede, Placenta, 2014)
Allo-immunisations
materno-foetales
C
1/ Allo-immunisation Rhésus
• Incompatibilité foeto-maternelle la plus fréquente
• Concerne 2% des grossesses (mère Rh-/père Rh+)
• Survient dans 3 grossesses sur 1000
Mère Rh- Mère Rh-
1ère grossesse avec contact antigénique Grossesse ultérieure
Foetus Rh+ Foetus Rh+IMMUNISATION
Ac anti-rhésus
GR maternel Rh-
GR foetal Rh+
IgG
IgG
C
1/ Allo-immunisation Rhésus
• Circonstances du 1er contact
– Précédentes transfusions incompatibles
– Passage de GR foetaux dans le sang maternel
• Circonstances de contact entre le sang maternel et les GR foetaux :
• Hémorragies pendant la grossesse : décollement placentaire,
GEU, IVG, fausse-couche, traumatisme utérin,
amniocentèse…
• A la délivrance : contractions utérines, décollement
placentaire.
• La mère s’immunise contre l’antigène D
C
1/ Allo-immunisation Rhésus
• Conséquences sur le foetus :
– Anémie : par destruction des GR
• Insuffisance cardiaque (Oedème généralisé : anasarque
foeto-placentaire)
• Possibilité de transfusions in utéro
– Dans les cas les plus graves : mort foetale in utero
• Conséquences sur le nouveau-né :
– maladie hémolytique du nouveau-né
1/ Allo-immunisation Rhésus
• Prévention :
– Test de Coombs (obligatoire) :
recherche d’Ac anti-Rh chez
les mères à risque
– Test de Kleihauer : mesure
la quantité de GR foetaux
dans le sang de la mère
+ anti-Ig
humaines
agglutination :
Coombs positif
pas d’agglutination :
Coombs négatif
Nouveaux tests en CMF (anti-Hb F)
C
Traitement préventif:
• Anticorps anti-D (IgG polyclonales)➢ Injection moins de 72h après l’hémorragie
➢ Injection recommandée après 28 SA chez les mères Rh-
➢ Destruction rapide des GR avant immunisation
• Mécanisme complexe➢ Clairance accélérée des GR ayant fixés les Ac
➢ Inhibition de l’activation B par fixation sur le
CD32b/RFcgIIb et les autres RFc inhibiteurs
➢ Epitope masking
1/ Allo-immunisation Rhésus
C
1/ Allo-immunisation Rhésus
Prévention:
• Recherche des Agglutinines irrégulières (RAI)
• Obligatoire lors de la déclaration de la grossesse
• Renouvelé au 6e mois
• Si RAI + : dosage pondéral des anticorps (titre)
• Surveillance de la vélocimétrie cérébrale
2/ Allo-immunisation ABO
• Moins fréquent
• Les anticorps naturels anti-A ou anti-B sont normalement des IgM donc ne passent pas la barrière foeto-placentaire
• Lors d’un 1er contact entre sangs maternel et foetal, immunisationpossible (cf Rhésus) et production d’IgG par la mère (passent le placenta)
• Toxicité en général faible pour les GR du foetus
• Sur le nouveau-né : maladie hémolytique du nouveau-né (peu sévère)
C
3/ La maladie hémolytique du nouveau-né
• Survient dans 5% des incompatibilités ABO
• Résulte de la destruction massive de GR
– Anémie
– Hépatomégalie : le foie essaie de compenser l’anémie en produisantdes GR
– Ictère
• Le danger : neurotoxicité irréversible de la bilirubine.
• Traitement : photothérapie +/- transfusion
4/ Thrombopénie fœtale
• Conséquences de la destruction des plaquettes par les anticorpsmaternels
– baisse du nbre de plaquettes chez le foetus/nouv-né
– Hémorragies foetales (graves si intra-cérébrales : séquellesneurologiques voire mort in utero)
• Bilan diagnostic (si fausses-couches répétées): recherche chez la mèred’anticorps dirigés contre des antigènes plaquettaires paternels
• Traitement :
– Amniocentèse pour déterminer phénotype des plaquettes foetales
– Injections d’immunoglobulines polyvalentes hebdomadaire, surveillance échographique renforcée