Chapitre Item 190 LUPUS ÉRYTHÉMATEUX...

Chapitre 12

Item 190

LUPUS ÉRYTHÉMATEUX DISSÉMINÉ

UE 7. Infl ammation - Immunopathologie

N° 190. Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des anti-phospholipides

OBJECTIFS y Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des

anti-phospholipides.

y Décrire les principes du traitement et de la prise en charge au long cours.

En ce qui concerne le rein :

Ê savoir diagnostiquer une néphropathie lupique ; – analyser et hiérarchiser les manifestations devant faire évoquer la néphropathie lupique,

– argumenter les procédures diagnostiques (biopsie rénale) ;

Ê connaître les signes de gravité cliniques et histologiques de la néphropathie lupique et le pronostic ;

Ê argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d’une néphropathie lupique.

Lupus signifi e loup en latinL’éruption cutanée du visage rappelle les masques de loup portés lors du carnaval de Venise.

I. MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES

¢ Le lupus érythémateux disséminé (LED) ou lupus systémique est une maladie systémique auto- immune :

h systémique car il peut toucher plusieurs organes ; h auto-immune car cette maladie est secondaire à une activation du système immunitaire contre

les antigènes du soi. ¢ Le LED s’accompagne d’une hyperactivité lymphocytaire T et B conduisant à la production d’au-

to-anticorps dirigés contre de nombreux auto-antigènes, intracellulaires pour la plupart (les anticorps anti-ADN double brin sont impliqués dans l’atteinte rénale). On implique un excès d’apoptose et/ou un défaut d’élimination des corps apoptotiques aboutissant à la présentation des antigènes intra-cellulaires (des corps apoptotiques) au système immunitaire. Néanmoins, les mécanismes conduisant à la rupture de tolérance contre ces auto-antigènes ne sont pas établis.

UE 7. Infl ammation - Immunopathologie

N° 190. Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des anti-phospholipides

OBJECTIFSy Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des

anti-phospholipides.

y Décrire les principes du traitement et de la prise en charge au long cours.

En ce qui concerne le rein :

Ê savoir diagnostiquer une néphropathie lupique ;– analyser et hiérarchiser les manifestations devant faire évoquer la néphropathie lupique,

– argumenter les procédures diagnostiques (biopsie rénale) ;

Ê connaître les signes de gravité cliniques et histologiques de la néphropathie lupique et le pronostic ;

Ê argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d’une néphropathie lupique.

9782340-025998_Nephrologie.indb 183 14/09/2018 10:37

184 UE 7. Inflammation - Immunopathologie

¢ La liaison des auto-anticorps aux antigènes cibles s’effectue soit dans les tissus où l’antigène est présent soit forme des complexes immuns circulants se déposant secondairement dans les organes cibles. Dans le tissu, ces complexes immuns activent le système immunitaire avec notamment la voie classique du complément et les leucocytes (monocyte/macrophage, polynucléaire, cellules NK…). Ces processus inflammatoires sont responsables des lésions tissulaires.

¢ Des facteurs génétiques, hormonaux et environnementaux contribuent au déclen-chement et à l’entretien de la maladie.

A. Facteurs génétiques ¢ Le risque de développer un lupus pour la fratrie d’un malade est de l’ordre de 4-6 %.

Le risque de développer un lupus chez un jumeau monozygote d’un malade lupique est de 30-50 %. Le lupus systémique n’est pas monogénique. Plusieurs gènes ou loci ont été impliqués. Par exemple, le déficit génétique en composés précoces de la voie classique du complément (C1q, C2, C3, ou C4) augmente le risque de développer une maladie lupique (pourrait être responsable d’un défaut d’élimination des corps apoptotiques puis des complexes immuns).

B. Facteurs hormonaux ¢ En témoignent : la prévalence féminine, le rôle déclenchant de la grossesse ou des

traitements inducteur de l’ovulation et de la pilule œstroprogestative.

C. Facteurs environnementaux ¢ Il s’agit du rôle déclenchant de certains médicaments, des rayons ultraviolets, voire

de certaines infections virales.

II. DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

¢ Le LED est une des connectivites les plus fréquentes mais demeure une maladie rare : h incidence du lupus 4 pour 100 000/an ; h prévalence du lupus 40 pour 100 000 ; h incidence de l’atteinte rénale 0,4 pour 100 000/an ; h prévalence de l’atteinte rénale 4 pour 100 000.

Le LED survient 9 fois sur 10 chez la femme. Il débute généralement chez la femme en période d’activité ovarienne (fréquence maximum entre 10 et 40 ans). La prévalence est plus élevée chez les sujets non caucasiens (noirs et asiatiques).

III. DIAGNOSTIC DU LUPUS SYSTÉMIQUE

¢ Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques. Les mani-festations cliniques et biologiques ont permis d’établir des critères conçus pour la classification des patients. Néanmoins ces critères sont souvent utilisés pour le diagnostic. La présence d’au moins 4 critères parmi les 11 critères proposés par l’ACR (the American College of Rheumatology) permet le diagnostic de LED avec une sensibilité et une spécificité de 96 %.1. Éruption malaire en aile de papillon.2. Éruption de lupus discoïde.3. Photosensibilité.4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées.5. Polyarthrite non érosive.6. Pleurésie ou péricardite.7. Atteinte rénale : protéinurie > 0,5/j ou cylindres d’hématies ou de leucocytes.8. Atteinte neurologique : convulsion ou psychose.


185Chapitre 12 – Item 190

9. Atteinte hématologique : y anémie hémolytique, y ou leucopénie < 4 000/mm3 à 2 reprises, y ou lymphopénie < 1 500/mm3 à 2 reprises, y ou thrombopénie < 100 000/mm3.

10. Auto-anticorps : y anti-ADN, y ou anti-Sm, y ou anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine

ou fausse sérologie syphilitique (VDRL+ et TPHA-).11. Présence de FAN (sans médicament inducteur).

h En 2012, le groupe « SLICC » a proposé de nouveaux critères de classification, plus sensibles, selon lesquels une néphropathie lupique démontrée par une biopsie rénale associée à des anticorps antinucléaires ou des anticorps anti-ADN suffit à classer les patients comme ayant un lupus systémique.

h Pour en savoir plus : les critères SLICC reprennent les critères de l’ACR en les détaillant et en introduisant la nécessité de la présence d’au moins un des critères biologiques suivants (associé à 3 autres critères) : un des critères 10 et 11 de l’ACR ou des anticorps anti-b2GPI ou une consommation du complément par la voie classique ou un test de Coombs en l’absence d’anémie hémolytique.

IV. MANIFESTATIONS VISCÉRALES

¢ La symptomatologie est très variée. Le LED est une maladie chronique qui évolue par poussées de gravité variable. Chaque atteinte viscérale peut inaugurer la maladie, ou apparaître au cours de l’évolution. L’atteinte peut être monosymptomatique, ou au contraire polyviscérale. La présentation la plus classique associe des signes géné-raux, une atteinte cutanée et articulaire, et la présence d’auto-anticorps. Les signes généraux (75-100 % des patients) sont : fièvre, anorexie-amaigrissement, asthénie.

A. Manifestations cutanées h Les manifestations cutanées sont présentes dans 50-80 % des cas. Elles inaugurent

l’affection une fois sur quatre. On distingue les lésions cutanées du LED (lupus aigu et lupus subaigu) des lésions du lupus cutané chronique (lupus discoïde, lupus tumidus, lupus engelure et paniculite lupique) qui est une maladie essen-tiellement dermatologique.

1. Les lésions cutanées du lupus érythémateux disséminé

¢ Éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse, finement squameuse, non prurigi-neuse, prédominant sur les zones exposées (visage, décolleté, membres). L’éruption malaire en vespertilio (chauve-souris) ou en ailes de papillon est la manifestation cutanée la plus évocatrice du LED (figure 1A).

Figure 1A. L’éruption malaire en vespertilio (chauve-souris) ou en ailes de papillon.



¢ Une alopécie diffuse plus ou moins marquée avec cheveux fins et fragiles est fréquente. ¢ Ulcérations buccales, génitales. ¢ Signes de vascularite ou de thrombose (SAPL) : purpura, nécrose distale des extré-

mités, livédo, ulcère…L’immunofluorescence directe permet de mettre en évidence des dépôts d’IgG et de complément à la jonction dermo-épidermique dans 50-100 % des cas lorsque la biopsie est réalisée en peau malade, et dans 50 % des cas en peau saine non exposée. En peau saine, cet examen est très discriminatif et peut-être un outil du diagnostic (figure 1B).

Figure 1B. Dépôts d’IgG à la jonction dermo-épidermique (lupus band test).

2. Les lésions cutanées du lupus chronique (non systémique), exemple du lupus discoïde

¢ Lupus discoïde : érythème circonscrit avec un aspect papulo-squameux en périphérie et dont le centre subit une évolution atrophique (figure 2). Ces lésions, uniques ou multiples, bien limitées, siègent surtout au visage. Le lupus discoïde du cuir chevelu peut être responsable d’une alopécie cicatricielle (en plaque). L’évolution est chro-nique, marquée de poussées souvent liées à l’exposition solaire. L’association au lupus systémique est rare mais possible.

Figure 2. Lupus discoïde.

B. Manifestations articulaires ¢ Elles sont retrouvées dans 90-100 % des cas. ¢ Il peut s’agir de simples arthralgies (25 %) ou d’arthrites vraies (71 %) :

h polyarthrite ou oligoarthrite souvent bilatérale et symétrique avec par ordre de fréquence : main interphalagienne proximale > métacarpo-phalangienne, (Inter-phalagienne distale possible) > poignet > genoux > chevilles > coudes > épaules ;

h les déformations sont rares ; elles sont dues à des luxations (et non à une destruc-tion) qui peuvent simuler celles de la polyarthrite rhumatoïde (mains de Jaccoud) ;

h les radiographies ne montrent pas de destructions articulaires.



¢ Ténosynovites et ruptures tendineuses. ¢ Ostéonécroses aseptiques. ¢ Myosite/myalgies.

C. Manifestations rénales ¢ La fréquence de l’atteinte rénale est estimée entre 10 et 20 % en France (variabilité

géographique avec plus de 50 % en Asie ou en Amérique Centrale). Dans 99 % des cas, l’atteinte rénale du lupus est glomérulaire.

1. Clinique

¢ L’atteinte rénale est le plus souvent asymptomatique. Sa détection est basée sur la recherche d’une protéinurie qui doit être systématiquement recherchée par une bandelette urinaire ou une évaluation du rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon d’urine tous les 6 mois au cours du suivi d’une maladie lupique.

¢ Dans 50 % des cas, l’atteinte rénale apparaît au cours de la première année de la maladie. Parfois, elle est inaugurale.

Il faut rechercher systématiquement une maladie lupique lorsqu’un syndrome glomérulaire est découvert chez une femme en période d’activité ovarienne +++.

¢ La fréquence de l’atteinte rénale est accrue au cours de lupus présentant des signes d’activité immunologique (titres d’anticorps anti-ADN ou anti-nucléosomes élevés, hypocomplémentémie de consommation par la voie classique : baisse du C4, du C3 et du CH50).

¢ Le tableau comporte une protéinurie glomérulaire (parfois minime : significative dès 0,5 g/g de créatininurie ou 0,5 g/j).

¢ Dans 30 % des cas, la glomérulopathie lupique est révélée par un syndrome néphro-tique presque toujours impur (hématurie et/ou HTA et/ou insuffisance rénale).

¢ L’hématurie microscopique est inconstante. ¢ Une insuffisance rénale rapidement progressive peut survenir voire un syndrome de

glomérulonéphrite rapidement progressive.

2. Indication de la ponction biopsie rénale

¢ Au cours d’une maladie lupique, la présence : h d’une protéinurie isolée ≥ 0,5 g/j (ou 0,5 g/g de créatininurie) ; h d’une hématurie microscopique associée à une protéinurie ; h d’un syndrome néphrotique ; h d’une insuffisance rénale ;

doit faire réaliser une ponction biopsie rénale (PBR). La PBR permettra d’identifier l’une des 6 classes de GN lupique. Chaque classe de GN lupique a un pronostic et un traitement différent.

3. Néphropathies lupiques

¢ Glomérulonéphrites lupiques (tableau 1 et figures 3 et 4)



Tableau 1 : Classification des GN lupiques d’après l’ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) 2003

Classe Description % Clinique Pronostic Traitement

IRein normal en MO dépôts immuns dans le mésangium en IF

< 2 %

± hématurie± protéinurie

excellent abstention

II

GN mésangiale : Hypercellularité mésangiale en MO + dépôts immuns dans le mésangium

15 %

III A ou C ou A/C

GN proliférative focale : < 50 % des glomérules atteints par des :

Lésions actives (A) : – Prolifération endocapillaire ± prolifération extracapillaire

et/ou – Dépôts immuns dans le mésangium ET sous-endothéliaux (capillaires, = wire loops) obstruant parfois les capillaires

et/ou des

Lésions chroniques (C) = séquelles fibreuses

30 %

protéinurie ± hématurie

± SN± IR

réservé en l’absence de traitement

en cas d’activité (IIIA ou IVA)

Si activité (III A ou IV A) :

Induction avec

Stéroïdes à fortes doses

+ cyclophosphamide i.v.

ou MMF per os

puis entretien avec

MMF ou Azathioprine

±Stéroïdes (faible dose)

+ hydroxychloroquine

+++ : Abstention thérapeutique si chronicité sans activité (III C ou IV C)

IV A ou C ou A/C

GN proliférative diffuse :

– ≥ 50 % des glomérules atteints

– Les lésions actives (A) ou chroniques (C) sont les mêmes que celles des classes III mais étendues à plus de la moitié des glomérules

50 %

protéinurie ± hématurie

± SN ± IR

voire GNRP

V

GN extramembraneuse

• Dépôts immuns granuleux en position extramembraneuse

• (± prolifération mésangiale)

10 %

protéinurieSN très fréquent

± hématurie

Bon en l’absence de SN

20 % de risque d’insuffisance rénale à 10 ans si SN persistant

Si SN :

Stéroïdes +

Cyclophosphamide i.v.

ou Azathioprine po

ou MMF po

ou Ciclosporine

VI

Rein détruit par la GN lupique > 90 % des glomérules sclérosés

< 5 %IRC stade IV

ou VIR terminale

Préparation à la dialyse et à la transplantation

MO = Microscopie optique, IF : immunofluorescence, SN = syndrome néphrotique, GN = glomérulonéphrite, IR = insuffisance rénale, GNRP : syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive, IRC : insuffisance rénale chronique, MMF : mycophénolate mofétil.



Quelques explications

¢ Histologie h Prolifération ou hyperplasie mésangiale : Prolifération des cellules mésangiales

dans les tiges mésangiales (Figure 3A). h Prolifération endocapillaire : prolifération des cellules résidentes rénales et infil-

tration leucocytaire dans les capillaires glomérulaires (Figure 4C) h Prolifération extracapillaire : prolifération des cellules épithéliales dans la chambre

urinaire (croissants ; Figure 4D). h Les corps hématoxyliques de Gross : rarement trouvés et seulement dans les

cas florides, c’est la seule lésion pathognomonique du lupus. Ce sont des débris nucléaires dans les zones de prolifération.

h Les dépôts immuns sont des complexes immuns contenant de l’IgG+++, IgM, IgA, C3, C4, et C1q. Ils sont identifiés par l’immunofluorescence.

h Dépôts sous-endothéliaux (ou endo-membraneux) : dépôts situés en dedans de la membrane basale glomérulaire.

h Aspect en wire-loops : lorsque les dépôts sous-endothéliaux (ou endo-membraneux) sont abondants, ils épaississent la paroi capillaire, donnant un aspect d’anses de fil de fer (wire-loops en anglais) (Figure 4A et D).

h Les dépôts immuns sont toujours mésangiaux (seuls dans les classes I et II ; Figure 3B), ± sous-endothéliaux (wire loops) (classes IIIA et IVA ; Figure 4A et B) ± intracapillaires (pseudo-thrombi-intracapillaires) (classes IIIA et IVA) ± extramembraneux. (classe V ; figure 3D).

h Lésions actives (A) : prolifération endo-capillaire (Figure 4C), croissant cellulaire (Figure 4D), corps hématoxyliques de Gross, nécrose fibrinoïde, dépôts sous-endo-théliaux (aspect en wire-loops (Figure 4A et D) ± pseudo-thrombi intra-capillaires).

h Lésions chroniques (C) : croissant fibreux, glomérulosclérose = cicatrice des lésions actives.

h La détection de lésions actives ou chroniques fait classer la GN lupique en classe III ou IV. Si moins de 50% des glomérules sont concernés il s’agit d’une classe III, si 50% ou plus le sont il s’agit d’une classe IV. S’il n’y a que des lésions actives il s’agit d’une classe IIIA ou IVA, s’il n’y a que des lésions chroniques il s’agit d’une IIIC ou d’une IVC, si des lésions actives et chroniques co-existent il s’agit d’une IIIA/C ou d’une IVA/C.

h Pour les GN classes IV, l’atteinte par les lésions actives ou chroniques peut être segmentaire (S ; une partie du glomérule), globale (G ; l’ensemble du glomérule).

h Les GN classes V peuvent être « pures » avec des dépôts extramembraneux (et tout au plus une atteinte mésangiale) (figure 3C et 3D) ; leur pronostic et leur traitement est indiqué dans le tableau 1. Les GN classe V peuvent aussi être combinées à des GN classes III ou IV, on parle de GN classe III+V ou IV+V, leur pronostic et leur traitement sont alors ceux des III et IV (cf. tableau 1).

¢ Traitement h Le traitement et le pronostic des GN lupiques de classes III et IV ont été regroupés. h Seules les GN avec des lésions actives (IIIA, IIIA/C, IVA, IVA/C) nécessitent un

traitement d’induction puis un traitement d’entretien. Les GN de classe IIIC et IVC ne nécessitent pas de traitement spécifique.

h Le traitement d’induction a pour objectif la rémission définie par la disparition de l’insuffisance rénale et de la protéinurie.

h Le traitement d’entretien a pour objectif la prévention des récidives. h Mycophénolate Mofétil et cyclophosphamide : une information concernant les

risques tératogènes du produit et la nécessité d’une contraception efficace sont obligatoires.



Figure 3. Glomérulonéphrites lupiques non actives.

A. Prolifération mésangiale exclusive (sans prolifération endo- ou extra-capillaire ni dépôts endocapillaires) d’une glomérulonéphrite classe II.

B. Dépôts d’IgG mésangiaux d’une néphropathie lupique classe II.C. Dépôts extramembraneux d’une néphropathie lupique classe V « pure ».D. Dépôts granuleux d’IgG le long de la membrane basale glomérulaire ; il s’agit des dépôts

extramembraneux d’une néphropathie lupique classe V.

Figure 4. Néphropathie proliférative lupique active

Lésions glomérulaires actives permettant de classer les glomérulonéphrites en classe IIIA ou IVA selon que la proportion de glomérules touchés est de moins de 50 % ou de 50 % ou plus, respectivement.

A. Dépôts immuns endomembraneux tapissant la paroi capillaire glomérulaire ou Wire Loops (flèches). Noter des lésions associées de prolifération endocapillaire.

B. Dépôts d’IgG mésangiaux mais surtout endocapillaires équivalents en IF des wire loops vus en miscroscopie optique. Noter la différence avec les seuls dépôts mésangiaux par rapport à la figure 3B.

C. Prolifération mésangiale et surtout endocapillaire (flèche). Noter la différence avec la prolifération mésangiale isolée de la figure 3A.

D. Association de dépôts endomembraneux (wire loops), de lésions de prolifération endocapillaire et de prolifération extracapillaire.



4. Traitement de l’atteinte rénale (cf. tableau 1)

5. Pronostic

¢ Critères de mauvais pronostic rénal : h début avant 15 ans ; h sujet non caucasien ; h classe IIIA et IVA en l’absence de traitement ; h lésions chroniques sévères à l’histologie ; h insuffisance rénale initiale ; h non-réponse au traitement : persistance des signes de néphropathie (persistance

de la protéinurie) ; h rechute rénale.

¢ 20-25 % des néphropathies lupiques évoluent vers l’insuffisance rénale terminale. ¢ La mortalité associée aux GN de classe III et IVA est de moins de 15 % à 10 ans (elle

était de plus de 80 % à 2 ans à la fin des années 60). ¢ Le lupus « s’éteint » le plus souvent après le début de l’épuration extrarénale. La récidive

sur le greffon rénal est rare (< 5 %).

D. Manifestations neuropsychiatriques ¢ Crise convulsive motrice généralisée. ¢ Déficits moteurs centraux (hémiplégie, monoplégie), myélite transverse. ¢ Atteinte des nerfs crâniens. ¢ Neuropathies périphériques, plus rares : mono/multinévrite, polynévrite, syndrome

de Guillain-Barré. ¢ Méningite aseptique. ¢ Troubles psychotiques et autres manifestations psychiatriques (syndrome dépressif,

anxiété…). ¢ Le diagnostic des atteintes neurologiques centrales est clinique le plus souvent. La

PL montre des anomalies dans un tiers des cas (hyperprotéinorachie, présence de lymphocytes ou polynucléaires en nombre modéré, parfois hypoglycorachie sans infec-tion). Les lésions de vascularite cérébrale peuvent être mises en évidence par l’IRM.

¢ Les diagnostics différentiels principaux sont les atteintes neurologiques centrales du syndrome des APL (SAPL) et les complications infectieuses des traitements.

E. Manifestations cardiovasculaires ¢ Péricardite (sérite) (20 % des cas), très corticosensible. ¢ Myocardite : trouble du rythme, trouble de la conduction, insuffisance cardiaque. ¢ Endocardite : endocardite dite de Liebmann et Sacks. Très souvent associée à la

présence d’anticorps anti-phospholipides (APL). Elle peut se traduire par un souffle vasculaire. Elle peut se compliquer d’une greffe oslérienne.

¢ HTA, surtout en cas d’atteinte rénale du lupus ou du syndrome des APL. ¢ Syndrome de Raynaud (20-30 % des cas). ¢ Phlébo-thromboses, compliquant un SAPL, un syndrome néphrotique, ou une autre

thrombophilie. ¢ Athérosclérose accélérée favorisée par la corticothérapie, le syndrome inflammatoire,

voire les anticorps anti-phospholipides, voire le lupus lui-même. Survient après plusieurs années d’évolution de la maladie. L’insuffisance coronarienne est au premier plan.



F. Manifestations respiratoires ¢ Pleurésie (sérite) (25-50 %) : exsudative et lymphocytaire ; très corticosensible, doit

faire éliminer une origine infectieuse ou une embolie pulmonaire. ¢ Pneumonie lupique non infectieuse (très rare). ¢ Hémorragie intra-alvéolaire. ¢ HTA pulmonaire. ¢ Embolie pulmonaire en cas de SAPL associé.

G. Manifestations digestives ¢ Ascite (sérite), pancréatite, perforation intestinale par vascularite mésentérique,

cholécystite acalculeuse.

H. Manifestations hématologiques ¢ Adénopathies (20-60 %), splénomégalie (10-20 %). ¢ Anémie :

h inflammatoire le plus souvent ; h hémolytique avec Coombs positif (rare) ; h microangiopathie thrombotique (très rare) ; h érythroblastopénie (très rare).

¢ Leucopénie (20-80 %) ; Le plus souvent il s’agit d’une lymphopénie. ¢ Thrombopénie :

h aiguë, périphérique : y auto-immune avec test de Dixon positif, y microangiopathie thrombotique (très rare) ;

h chronique au cours du SAPL. ¢ Syndrome d’activation macrophagique.

I. Grossesse ¢ Le risque d’avortement spontané, de mort fœtale, d’accouchement prématuré et de

pré-éclampsie est augmenté chez les malades lupiques. ¢ Le risque de poussée du lupus est augmenté pendant la grossesse et en post-partum,

surtout si la grossesse survient alors que le lupus n’est pas contrôlé. ¢ Il faut recommander d’ajourner les projets de grossesse jusqu’à au moins un an après

la mise en rémission des formes sévères de la maladie. En attendant il faut envisager une contraception efficace. Les œstrogènes sont contre-indiqués car ils risquent de déclencher une poussée de la maladie. La contraception fait donc appel en priorité aux progestatifs de synthèse.

¢ Les grossesses doivent être programmées et faire l’objet d’un suivi étroit (grossesse à risque) et multidisciplinaire (suivi spécifique). Elles nécessitent l’adaptation du traitement avec des médicaments compatibles (stéroïdes, azathioprine (Imurel®), ciclosporine et hydroxychloroquine sont compatibles), l’arrêt des médicaments tératogènes (cyclophosphamide, mycophénolate mofétyl (MMF) depuis 3 mois, IEC dès la grossesse connue…) et l’adjonction de traitement (aspirine à faible dose, anticoagulant en cas de SAPL).

¢ Le risque de BAV chez le nouveau-né est augmenté en cas de présence d’auto--anti-corps anti-SSA chez la mère.

¢ Le risque d’accident obstétrical augmente avec la présence d’anticorps anti-phopho-lipides et est élevé en cas de syndrome des anti-phospholipides.



V. BIOLOGIE

A. Syndrome inflammatoire ¢ Au cours des poussées du lupus, il existe presque toujours un syndrome inflamma-

toire avec augmentation de la VS et anémie inflammatoire. ¢ La CRP s’élève peu. Son augmentation doit faire rechercher une complication infec-

tieuse. ¢ L’électrophorèse des protéines plasmatiques peut montrer une hypoalbuminémie,

une hyperalpha2 et une hypergammaglobulinémie.

B. Auto-anticorps ¢ Les anticorps anti-noyaux (FAN = facteurs anti-nucléaires) : ils sont détectés par

immunofluorescence indirecte sur des coupes de foie de rat ou sur des cellules tumo-rales humaine en culture (figure 5). La fluorescence peut être homogène, périphérique ou mouchetée. Leur présence à titre significatif (> 1/160e) est constante mais peu spécifique. En effet, ces anticorps sont retrouvés dans de nombreuses autres patho-logies dysimmunitaires. Ils ont une valeur diagnostique mais sont de peu d’intérêt au cours du suivi (titre non corrélé aux poussées).

¢ Certains sous-types de ces anticorps sont spécifiques du lupus : anti-ADN et anti-Sm. ¢ La présence d’anticorps anti-ADN natif (anti-ADN double brin ou bicaténaire) est

moins fréquente (60-85 %) mais très spécifique du LED. Ils se recherchent par le test radioimmunologique de FARR, l’immunofluorescence sur Crithidia luciliae, ou en test ELISA. Leur titre s’élève avec l’activité du lupus et en particulier l’atteinte rénale. Ils constituent un outil de suivi, et en particulier de l’atteinte rénale.

¢ Les anticorps anti-Sm sont peu fréquents (20 %) mais très spécifiques du lupus. ¢ De nombreux autres anticorps non spécifiques du lupus peuvent être rencontrés :

anticorps anti-antigène nucléaires solubles (anti-SSA, anti-SSB, anti-RNP…), anticoa-gulant circulant, anti-plaquettes, anti-Ig (Facteur rhumatoïde), cryoglobulinémie, etc.

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Figure 5. Détection d’anticorps anti-nucléaire par immunofluorescence indirecte sur une culture

de cellule Hep-2.

C. ComplémentLes poussées lupiques sont très souvent associées à une activation de la voie classique du complément: chute du C4, du C3 et du CH50. Leur dosage est donc un outil de suivi. (Une diminution isolée en C4 peut toutefois être le seul témoin d’un déficit constitutionnel en C4).



VI. FORMES CLINIQUES PARTICULIÈRES

A. Lupus induits (ou lupus médicamenteux) ¢ L’administration prolongée de certains médicaments peut induire un lupus (isoniazide,

minocycline, phénothiazines, b-bloquant, quinine, phénytoïne, propylthiouracile, anti-TNF, interferon a).

¢ La symptomatologie peut associer manifestations générales, atteintes rhumatologiques, atteintes cutanées, et atteintes péricardiques ou pleuro-pulmonaires.

¢ Les atteintes rénales et neurologiques sont exceptionnelles.

B. Formes associées ¢ Le LED peut être associé à :

h un syndrome de Gougerot-Sjögren ; h une cryoglobulinémie ; h une connectivite mixte dont le syndrome de Sharp, les formes associant

lupus-polymyosite ou lupus-sclérodermie.

VII. ÉVOLUTION

¢ Le LED est une maladie chronique qui évolue par poussées de gravité variable. ¢ Entre les poussées, les phases de rémission sont plus ou moins longues. ¢ La maladie est plus sévère en cas :

h de début pédiatrique ; h chez les sujets non caucasiens ; h chez les hommes.

¢ L’activité de la maladie s’atténue après la ménopause ou le recours à un traitement de suppléance de l’insuffisance rénale (dialyse, transplantation rénale).

¢ Sans traitement, le lupus systémique met en jeu le pronostic vital. Historiquement les glomérulonéphrites prolifératives avec activité (classe IVA d’aujourd’hui) étaient associées à une mortalité > 90 % 2 ans après leur diagnostic.

¢ Le taux de survie à 5 ans est supérieur à 90 %. Le taux de survie à 20 ans est de 80 %. ¢ Les causes de mortalité précoce sont :

h poussées lupiques incontrôlées ; h thromboses (SAPL) et autres manifestations cardiovasculaires (athérosclérose) ; h infections (complication du traitement).

¢ La principale cause de mortalité à long terme est cardiovasculaire (infarctus et acci-dent cérébral vasculaire). L’athérosclérose accélérée est en partie liée à l’utilisation des corticoïdes. Viennent ensuite les cancers et les infections.

¢ Les causes de morbidité à long terme sont : h une nouvelle poussée de la maladie ; h une séquelle d’une poussée (insuffisance rénale chronique, hémiplégie…) ; h maladies cardiovasculaires (AVC, angor…) ; h atteintes osseuses (ostéoporose, fracture, ostéonécrose aseptique…) ; h susceptibilité aux infections ; h trouble de la mémoire ; h néoplasie (pas de lien direct avec le lupus).

¢ Les traitements utilisés pour prévenir la morbidité et la mortalité à court terme participent à la morbidité et mortalité à long terme.



VIII. TRAITEMENT

Le traitement doit être adapté à la forme clinique et à la sévérité de la maladie. Il doit être efficace et le moins toxique possible. Les formes viscérales graves doivent être traitées rapidement et efficacement de façon à limiter les séquelles et le décès. Tout traitement immunosuppresseur excessif devra être évité.

A. Traitement de fond et traitement des formes mineures cutanéo-articulaires

¢ Il repose sur les anti-malariques de synthèse ; hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) qui nécessite une surveillance ophtalmologique. L’atteinte articulaire est accessible aux AINS.

¢ En cas de résistance de l’atteinte articulaire au traitement AINS-hydroxychloroquine, une corticothérapie complémentaire à faible dose est associée. En cas de corticodé-pendance, un traitement par belimumab peut être discuté.

¢ En cas de résistance de l’atteinte cutanée au traitement par hydroxychloroquine, un traitement dermatologique spécifique tel que la thalidomide est associé.

¢ Hydroxychloroquine et corticothérapie à faible posologie constituent le traitement de fond pour contrôler et prévenir les rechutes de ces formes ainsi que celle des formes plus sévères.

B. Le traitement des formes viscéralesIl comprend deux étapes :

¢ Un traitement d’induction qui doit être suffisamment efficace pour contrôler une poussée aiguë et éviter décès et séquelles.Ce traitement comprend en général des corticoïdes per os à forte dose (prednisone CORTANCYL® 0,5 à 1 mg/kg/j) et parfois des perfusions intraveineuses de methylprednisolone (15 mg/kg).Dans les formes viscérales graves (par exemple les glomérulonéphrites de classe III ou IV avec activité, certaines atteintes neurologiques) un immunosuppresseur est associé aux corticoïdes : cyclophosphamide (ENDOXAN®) par voie iv discontinue ou mycophénolate mofétil (CELLCEPT®) per os.Le traitement d’induction dure plusieurs mois (3 à 6 mois) au cours desquels la posologie des corticoïdes est progressivement diminuée.

¢ Un traitement d’entretien qui fait suite au traitement d’induction.Son but est de prévenir les rechutes.Il associe :

h de l’hydroxychloroquine (PLAQUENIL®), h un immunosuppresseur (en cas d’utilisation d’un immunosuppresseur pendant

la phase d’induction) type azathioprine (IMUREL®) ou mycophénolate mofétil (CELLCEPT®). Le traitement d’entretien est poursuivi plusieurs années,

h une corticothérapie à faible dose si nécessaire.

C. Les traitements et mesures associés ¢ Photoprotection +++. ¢ Prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, dyslipidémie, tabac…). ¢ Prévention des complications de l’immunodépression (vaccination contre le pneu-

mocoque, contre la grippe, traitement des foyers infectieux). ¢ Prévention des complications de la corticothérapie (régime désodé et sans sucre

rapide, vitamine D + calcium ± biphosphonate).



¢ Contraception sans œstrogène : progestatifs (acétate de chlomadinone, LUTERAN®) en période de poussée ou en cas d’utilisation de médicament tératogène (thalidomide, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, IEC, ARAII…).

¢ Programmation et encadrement des grossesses. ¢ Soutien psychologique. ¢ Déclaration ALD. ¢ Éducation thérapeutique.

IX. SURVEILLANCE

¢ La surveillance est clinique et biologique, systématique, à vie, en milieu spécialisé. ¢ Une réascension du titre de certains auto-anticorps (anti-ADN) et une diminution du

complément en période de rémission doivent faire craindre une rechute, et doivent inciter à rapprocher la surveillance clinique.

¢ Une réapparition d’une protéinurie ou son ascension en cas de protéinurie résiduelle chronique ± une hématurie ± une insuffisance rénale doivent être recherchées au moins tous les 6 mois. Toute anomalie devra faire (re-)envisager une biopsie rénale.

X. SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES (SAPL)

¢ Le SAPL est une thrombophilie dont la physiopathologie est encore mal comprise. Les anticorps anti-phospholipides contribuent directement et indirectement à une hypercoagulabilité chez certains patients.

¢ Le lupus est parfois associé à un SAPL, chez 10 à 15 % des patients, à l’inverse, le SAPL peut être associé au LED ou à une autre connectivite, ou être isolé (SAPL primaire). Lorsqu’elles sont associées, les deux maladies sont indépendantes.

¢ Le SAPL est défini par l’association de : h thromboses artérielles ou veineuses et/ou d’événements obstétricaux (avortements

à répétition, mort fœtale, éclampsie…) ; h et des anticorps antiphospholipide de type anticoagulant circulant lupique ou

anticardiolipine, ou anti-b2GPI, retrouvés à au moins deux reprises espacées de 12 semaines.

¢ Le SAPL peut donner de nombreuses autres manifestations, en particulier cutanées (livedo) ou cardiaques (valvulopathies surtout mitrales).

¢ Le SAPL a une forme suraigüe : le syndrome catastrophique des anti-phospholipides. Il s’agit de trois atteintes du SAPL (l’atteinte thrombotique de trois organes) surve-nant en moins d’une semaine. Il comprend souvent une atteinte de la vascularisation artérielle distale (artériolaire) et en particulier une atteinte rénale dans 90% des cas. La mortalité à court terme est élevée : 30 à 50%.

¢ Les lésions rénales associées au SAPL sont : h une néphropathie vasculaire aiguë proximale : des thromboses des artères ou

des veines rénales ; h et/ou une néphropathie vasculaire distale aiguë de type microangiopathie throm-

botique qui peut s’intégrer à un syndrome catastrophique des anti-phospholipides h et/ou une néphropathie vasculaire chronique.



¢ Le traitement de SAPL consiste en : h un traitement symptomatique de ses complications (traitement anti-hypertenseur

en cas d’HTA secondaire à une atteinte rénale, traitement local des manifesta-tions cutanées…) ;

h un traitement assurant la prophylaxie secondaire des nouvelles manifesta-tions vasculaires : traitement anticoagulant à vie pour prévenir les nouveaux accidents thrombotiques

h programmation et prise en charge spécialisée des grossesses, antiaggrégation plaquettaire et anticoagulation pendant les grossesses qui peuvent être interrompues à 6 semaines de post-partum en cas de SAPL obstétrical seul (sans thromboses)

h le syndrome catastrophique des anti-phospholipides nécessite une prise en charge spécialisée, initialement soins intensifs ou en réanimation, une anticoagulation efficace, des échanges plasmatiques ou des IVIg, une corticothérapie voire un traitement immunosuppresseur en cas de lupus associé, en plus du traitement symptomatique des atteintes d’organes.


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Fiche flash

� Le LED est une maladie systémique auto-immune.

� Le LED est la plus fréquente des connectivite rares (prévalence = 40/100 000).

� Le LED survient 9 fois sur 10 chez une femme en période d’activité ovarienne.

A. Manifestations cliniques

� Multisystémiques. Signes généraux (fièvre, asthénie, amaigrissement) quasi constants.

Atteintes Fréquence Manifestations cliniques Particularités

Cutanées 50-80 %• Éruption érythémateuse visage• Alopécie• Ulcérations buccales, génitales

• À distinguer du Lupus discoïde (localisé et isolé)

Articulaires 90-100 %

• Polyarthrite ou oligoarthrite : main > poignet > genoux > chevilles > coudes > épaules

• Ténosynovites• Ostéonécroses

• Traitement par antipaludéens, AINS

• CS (+IS)

Rénales 10-20 %.

• Protéinurie, ± hématurie, ± syndrome néphrotique, ± syndrome de glomérulonephrite rapidement progressive

• 6 classes histologiques• Classe III et IV actives

= néphropathies lupiques prolifératives – Classe V = GEM

• Traitement par CS +IS dans les classes III, IV avec activité et V avec SN

Neuro-psychiatriques < 10 %

• Crise convulsive• Déficit moteur central• Neuropathies périphériques• Troubles psychotiques

• Vascularite cérébrale mise en évidence par l’IRM (indication de traitement par CS, IS ± échanges plasmatiques)

Cardio vasculaires 20-40 %

• Péricardite• Myocardite• Endocardite de Liebmann et Sacks• Syndrome de Raynaud• Phlébo-thromboses

• Réponse aux CS pour péricardite et myocardite

Pulmonaires 25 %• Pleurésie surtout• Hémorragie intra-alvéolaire (rare)• HTAp (rare)

Digestives rares• Perforation intestinale

(vascularite)• Pancréatite

Hématologiques 20-60 %

• Adénopathies-splénomégalie• Anémie (hémolytique

avec Coombs +)• Leucopénie• Thrombopénie (auto-immune

ou associée à MAT)• Syndrome d’activation

macrophagique

CS : corticostéroïdes

IS : immunosuppresseurs.


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B. Signes biologiques

� Syndrome inflammatoire : – poussées de la maladie : augmentation de la VS et anémie inflammatoire ; – la CRP s’élève peu (si oui rechercher infection associée).

� Auto-anticorps : – FAN = facteur anti-nucléaire : titre élevé (> 1/160) constant mais peu spécifique, intérêt pour le diagnostic ;

– Ac anti-ADN natif : moins fréquent (60-85 %) mais très spécifique, indicateur de l’activité du lupus. Recherche par : RIA (FARR), IF (Crithidia luciliae), ou ELISA : intérêt pour le suivi.

– anticorps anti-Sm peu fréquents (20 %) mais très spécifiques ; – autres anti-anticorps : anti-SSA, anti-SSB, anti-RNP, anticoagulant circulant, anti--plaquettes, facteur rhumatoïde, cryoglobulinémie.

� Complément : – activation de la voie classique : chute de CH50, C3 et C4 ; – intérêt pour le suivi : consommation = activité du lupus.

C. Diagnostic = 4 Critères de l’ARA ou néphropathie lupique démontrée par la PBR + FAN et/ou anti-ADN

D. Évolution

� Chronique, évolue par poussées.

� Survie à 5 ans > 90 % (mortalité : poussée lupique incontrôlée, thrombose (SAPL), infection).

� Survie à 20 ans = 80 % (mortalité cardiovasculaire).

� Risques de complications liées au traitement ++.

E. Traitement

� Moyens : AINS, hydroxychloroquine, corticostéroïdes, immunosuppresseurs (cyclophosphamide, MMF, azathioprine), biothérapies (rituximab, belimumab).

� Traitement de fond : hydroxychloroquine et parfois corticoïdes à faible dose

� Traitement d’induction : stéroïdes à forte dose et immunosuppresseurs (cyclophosphamide et MMF)

� Traitement d’entretien : stéroïdes à faible dose et immunosuppresseur (Azathioprine ou MMF)

� Indications : – formes mineures : traitement de fond ± AINS ; – formes viscérales peu graves (ex : sérite) : traitement de fond + corticothérapie intermédiaire voire à forte dose, transitoire

– formes viscérales graves : traitement de fond + traitement d’attaque puis traitement -d’entretien.


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Lupu

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Item

190

Chapitre 12 – Item 190

LUPUS ÉRYTHÉMATEUX DISSÉMINÉ – ITEM 190

` Q1. Une jeune femme de 23 ans consulte pour une asthénie, des rougeurs du visage et

du décolleté apparues pendant ses vacances estivales, et des douleurs articulaires

touchant les poignets et les inter-phalangiennes sans gonflement articulaire. Quel(s)

est(sont), parmi les suivants, le(s) critère(s) diagnostique(s) cliniques de l’ACR qui vous

permettraient de retenir le diagnostic de Lupus ?

A. Éruption malaire en aile de papillon

B. Ulcération buccales

C. Pneumopathies à germes encapsulés

D. Pancréatite cryptogénétique

E. Polyarthrite érosive

` Q2. Vous envisagez le diagnostic de lupus systémique chez une jeune femme. Quel(s)

est(sont), parmi les suivants, le(s) critère(s) diagnostique(s) biologiques qui vous

permettraient de retenir le diagnostic de Lupus ?

A. Thrombopénie < 100G/L

B. Hyperlymphocytose > 3000/mm3

C. Recherche d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaire positive

D. Recherche d’anticorps anti-ADN positive

E. Recherche d’anticorps anticardiolipine positive

` Q3. Parmi les éléments suivants lesquels peuvent avoir un effet favorisant dans le déclenche-

ment de la maladie lupique ?

A. Antécédents familiaux de sclérose en plaques

B. Exposition au soleil

C. Déficit en homocystéine

D. Déficit en composant C4 du complément

E. Grossesse

` Q4. Un compte-rendu de biopsie rénale indique : « dans 12 des 21 glomérules, on observe

une prolifération endo-capillaire et parfois une prolifération extra-capillaire en regard

de points de nécrose de la membrane basale glomérulaire. Des dépôts granuleux sont

visibles sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire dans la majorité

des glomérules. En immunofluorescence, il existe des dépôts d’IgG, d’IgA , d’IgM,

de C1q, de C3 dans les tiges mésangiales et dans les anses capillaires et des dépôts

granuleux le long des membranes basales glomérulaires ». Quel(s) diagnostic(s) rete-

nez-vous ?

A. Glomérulonéphrite lupique classe II

B. Glomérulonéphrite lupique classe III

C. Glomérulonéphrite lupique classe IV+V

D. Glomérulonéphrite post-infectieuse

E. Purpura rhumatoïde

` Q5. Quel(s) traitement(s) proposez-vous pour traiter une néphropathie lupique de classe IV

active ?

A. Hydroxychloroquine

B. Injections de méthylprednisolone intraveineuses : 500 mg/j pendant 3 jours

C. Prednisone à forte dose

D. Cyclophosphamide séquentiel intraveineux

E. Méthotrexate sous-cutané


Chapitre Item 190 LUPUS ÉRYTHÉMATEUX...

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