Immunopathologie

Michel Moutschen

2001-2002

Plan du cours

• 1. Immunodéficiences primaires• 2. VIH et immunodéficiences secondaires• 3. Atopie• 4 .Autoimmunité (principes généraux)• 5. Autoimmunité (grands syndromes cliniques)• 6. Inflammation • 7. Transplantation et immunosuppresseurs

Immunodéficience

Signes d’appel évoquant une immunodéficience

Signes d’appel

• Infections fréquentes

• Infections prolongées

• Infections dans des sites inhabituels

• Infections à germes inhabituels

• Septicémies, méningites à répétition

• Histoire familiale

http://www.niaid.nih.gov/publications/pid/10_signs.htm

Groupes étiologiques

• Primitifs (génétiques)– typiquement affection pédiatrique avec histoire

familiale mais :• déficits génétiques parfois sporadiques (néomutations)

• apparition éventuelle à l’âge adulte (expression variable)

• hérédité parfois polygénique faisant intervenir facteurs de l’environnement

Groupes étiologiques (2)

• Acquis : intervention prépondérante d’un phénomène extrinsèque – agent infectieux– problème métabolique (diabète, malnutrition)– médicament (dans le cadre d’une

transplantation ou d’une maladie autoimmunitaire)

– cancer– splénectomie

Compartiment touché et type d’infection

• Immunité humorale– germes pyogènes encapsulés (pneumocoques,

Hemophilus influenzae, staphylocoques) – virus

• généralement primoinfection normale mais déficit de l’immunité à long terme (plusieurs poussées de zona, de rougeole,...)

• atteintes neurologiques à entérovirus (coxsackies, poliovirus)

– parasites : giardiases intestinales

Types d’infection

• Immunité à médiation cellulaire– infections mycotiques (candidose mucocutanée,

…)– infections virales (svt virus latents de la famille

herpès)– pneumocystoses– bactéries intracellulaires (mycobactéries)– svt déficits qualitatifs de l’immunité humorale

Types d’infection

• Complément– septicémies et méningites à germes encapsulés

• Phagocytes– infections de la peau et du système réticulo-endothélial

(ganglions, rate)

• Déficits immunitaires combinés (sévères) : SCID et CID– infections très sévères, d’abord de type «T », puis de

type « B »

Immunodéficiences primitives

• plus de 70 formes décrites• déficits souvent très rares• déficit de l ’immunité humorale dans

70% des cas• les formes les plus fréquentes :

– déficit en IgA (1:400 à 1:800)– hypogammablobulinémie commune variable– déficit sélectif en sous-classes

Immunodéficiences primitives

• progrès considérable dans leur compréhension

• intérêt physiopathologique• classification OMS :

http://allergy.mcg.edu/immuno/10350.html– (l’adresse du site est toujours correcte,

consultation utile, bonne synthèse)

Classification

• SCID (severe combined immunodeficiency)

• Hypogammaglobulinémies

• Déficits « purs » des lymphocytes T

• Déficit des cellules phagocytiques

• Déficit de facteurs du complément

SCID : déficits immunitaires combinés (B+T) sévères

SCID

• Plusieurs types de SCID

• Toujours déficit majeur de l’immunité cellulaire– Déficit secondaire de l’immunopoïèse B

(maturation d’affinité, commutation isotypique)

• souvent mais pas toujours d’ agammaglobulinémie associée

SCID

• Présentation– Infections TRES précoces (après la naissance)

• Virales (RSV, CMV, entérovirus, parainfluenza)

• Parasitaires (Pneumocystis carinii)

• Mycotiques (Candida)

• Bactériennes : pneumonies, otites, septicémies (plus tard)

SCID• AR T-B- (20%)

– Gènes de la chaîne légère de substitution (V pré-B et 5); RAG-1 et RAG-2

• AR T-B+

– Svt déficit JAK-3

• X-linked T-B+ (60%)– Déficit de la chaîne commune aux récepteurs

de l ’IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 et IL-15

Déficit de la chaîne du récepteur de l’interleukine-2

Autres causes de SCID

• Déficit en ADA (Adénosine désaminase) (20%)– Effets toxiques du dATP et de la S-adénosyl

homocystéine

• Déficit en produits MHC de classe I ou de classe I & II (syndrome des lymphocytes nus)– Afrique du Nord, hypogammaglobulinémie +

lymphopénie CD4 (si déficit classes II)

Hypogammaglobulinémies (I)

• Hypogammaglobulinémie liée au X (XLA-maladie de Bruton)

• Hypogammaglobulinémie commune variable (CVI)

• Déficit sélectif en IgA

• Déficit sélectif en sous-classes

• Déficits qualitatifs

Hypogammaglobulinémies (II)

• Hypergammaglobulinémie M liée au X

• Déficit sélectif en IgM

• Syndrome lymphoprolitératif lié au (syndrome de Duncan)

• Syndrome d’hypergammaglobulinémie E (syndrome de Job)

• Hypogammaglobulinémie transitoire du jeune enfant

Hypogammaglobulinémies

2’ : agammaglobulinémie autosomale récessive

4’ : SCID (rag-1 et rag-2)

7’ : (chaîne légère de substitution du préBCR)

9’ : XLA (tyrosine kinase de Bruton)

tyrosine kinase de Bruton

XLA (Bruton)

• Etiologie– tyrosine kinase de Bruton (PTK famille TEK)– Xq21.3-22– délétions et mutations ponctuelles– pénétrance variable– mutations fréquentes

XLA (II)

• Présentation– garçons de plus de 6 mois (avec ou sans histoire

familiale)– infections pulmonaires et ORL à répétition

• Hemophilus influenzae

• Streptococcus pneumoniae

– méningites– arthrites septiques

• Staphylococcus aureus

XLA (III)

• Complications tardives– Bronchectasies– Méningoencéphalite chronique (echovirus et

coxsackies)– Arthrites à Ureaplasma urealyticum

XLA (IV)

• Diagnostic– IgA, G, M, D et E absentes ou effondrées– lymphocytes B absents ou très rares (CD20)– pas de centres germinatifs dans les ganglions, pas

d’amygdales– lymphocytes T qualitativement ou

quantitativement normaux– déficit expression de BTK (cytofluorimétrie ou

westernblot)

Hypogammaglobulinémie commune variable (CVID)

• Etiologie– ?– Histoire familiale de CVI, de déficits en IgA, de

déficits en sous-classe– histoire familiale de maladies autoimmunes– A1B8C4DR3DQ0

• Probablement déséquilibre de linkage avec allèle de classe III

– Hétérogène

CVID

• Présentation– Tout âge (svt jeunes enfants ou jeunes adultes)– Infections bactériennes récurrentes – Autoimmunité (thyroïde, diabète, vitiligo,

pelade)– Hyperplasie nodulaire lymphoïde de l’intestin– Granulomes pulmonaires ou hépatiques

CVID (III)

• Complications tardives– Infections : bronchectasies, cholangites à

Campylobacter, arthrites à Ureaplasma urealyticum

– Malabsorption (entéropathie de type maladie coeliaque)

– Splénomégalie, hypersplénisme

– Lymphomes

– Autoimmunité

– Thymome (myasthénie grave, anémie aplastique, PTI)

CVID (IV)

• Diagnostic– Ig abaissées de façon variable– Déficit qualitatif toujours présent– Lymphocytes B normaux ou abaissés– Lymphopénie T (CD4+ CD45RA+)– Anergie T fréquente

Déficit en IgA

IgA

• Présente dans le sérum (15% des Ig) mais surtout importante par sa présence dans les sécrétions– digestives– respiratoires– génito-urinaires– collostrum– larmes

IgA• la forme sérique est monomérique• la forme sécrétée est polymérique

– 2 IgA– chaîne S– pièce sécrétoire

Sécrétion des IgA

Déficit en IgA

• Très fréquent : 1/400 à 1/800

• Etiologie– Contexte génétique

• Famille de CVID

• B8DR3

– Le plus souvent déficit des IgA sériques & des IgA sécrétoires (problème au niveau de la synthèse)

– Très rarement : déficit de pièce sécrétoire (rarissime)

Déficit en IgA (II)

• Présentation– Décours souvent bénin– Infections ORL fréquentes, rarement sévères– Phénomènes allergiques et autoimmunitaires

(LED, PR, JCA, Biermer)– Réactions transfusionnelles

Déficit en IgA (III)

• Diagnostic– IgA sériques indétectables (<0.05g/l)– Pas d’IgA salivaire, présence d’IgG et d’IgM

– IgG totales et IgM normales, IgG2 et IgG4 svt abaissées

– IgE svt accrues– Autoanticorps fréquents dont anti-IgA– Fonction T normale

Déficit sélectif en sous-classes d’IgG

• Etiologie– ?– Même famille que CVID et déficit IgA

(B8DR3)– Attention : variations allotypiques (allotypes

Gm) et raciales des concentrations des différentes sous-classes

Classes et sous-classes

Déficit sélectif en sous-classes d’IgG (II)

• Présentation– Tout âge

– IgG2 et/ou IgG4 : infections bactériennes récurrentes, bronchectasies

– IgG3 : sinusites, asthme (mais épiphénomène?)

Déficit sélectif en sous-classes d’IgG (III)

• Diagnostic– Déficit partiel ou total (p.ex. IgG4) (tenir

compte de l’âge et de l’appartenance ethnique pour l’interprétation

– IgG normales ou discrètement abaissées (si déficit IgG1), IgA nles ou abaissées, IgM nles

– Lymphocytes B et T normaux– Déficit qualitatif fréquent

Déficit sélectif avec concentration normale d’Ig

SPAD

• Etiologie– ? – Déficit préférentiel des anticorps dirigés contre

les polysaccharides (T-indépendants) (p.ex. pneumocoque) et certaines protéines p.ex. HBV

– Lymphocytes B et T quantitativement normaux– Fréquence accrue de lymphocytes B CD5+ ?

Hypogammaglobulinémies rares

• X-linked hyperIgM– Déficit de commutation isotypique (IgM et IgD

élevées, IgG, A et E basses)– Déficit en CD40L sur lymphocytes T– Anomalies fonctionnelles des lymphocytes T – Infections bactériennes et parasitaires

(Pneumocystis carinii, Cryptosporidium)– Autoimmunité, lymphomes B

gp39=CD40L=CD154

Syndrome lymphoprolifératif lié au X (Duncan-XLP)

• Infection EBV gravissime– Primo-infection fatale– Lymphome– Immunodéficience sévère

• Gène codant pour une protéine à domaine SH2 (DSHP « SHIP » like?)

Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant

• Fréquente dans les familles où existent des hypogammaglobulinémies

• 6 mois à 36 mois

• Valeurs basses d’IgG et d’IgA, IgM nles

• Nombre normal de lymphocytes B

Syndrome hyper-IgE (Job)

• Eczéma atypique, infections cutanées invasives et récurrentes, ostéopénie, fractures

• Anomalie fonctionnelle des lymphocytes T et B. Immunodéviation clonale sur un mode Th2 (ou Th0?)

• IgE très accrues >50.000 kU/l• Déficit secondaire des polynucléaires (effet

inhibiteur des IgE)

Déficit des lymphocytes T

Déficit des lymphocytes T

• DiGeorge

• (Wiskott-Aldrich)

• (Ataxie-télangiectasie)

DiGeorge• Spectre de nombreuses anomalies du

développement. Plus qu’un gène impliqué.• Anomalies des structures dérivées de l’arc

branchial (cœur, thymus, parathyroïdes, face)• Notamment Catch 22 (microdélétion 22q11)

– Déficit d’une protéine en doigt de zinc

• Autres syndromes similaires – Délétion 10p, Sprintzen, VCF, Kallman,…

– Syndrome foeto-alcoolique, diabète maternel, embryopathie aux rétinoïdes

a1hkaz

DiGeorge (II)• Présentation

– Tétanie néonatale– Malformations cardiaques (tronc artériel,

Fallot,…)– Fente palatine, implantation basse des oreilles,

bouche « de poisson »– Réduction partielle ou totale du thymus– Immunodéficience qui s’améliore avec l’âge– GVHD si transfusions

DiGeorge (III)

• Diagnostic– Lymphopénie T d’importance variable– Réponses fonctionnelles des lymphocytes T

normales ou diminuées– Ig normales ou légèrement diminuées. Déficit

qualitatif– Cytogénétique

Déficits phagocytaires

• Maladies granulomateuses chroniques (CGD)

– Liée au X

– AR

• Déficit d’adhésion des leucocytes (LAD)

– LAD-1

– LAD-2

• Déficit en G6PD

• Déficit en myélopéroxydase

• Chediak-Higashi

CGD

• Déficit de bactéricidie intracellulaire (explosion respiratoire insuffisante)

• Infections à germes catalase+ (Staph. aureus, Aspergillus, Nocardia, Serratia) avec abcès profonds (notamment hépatiques) et granulomes chroniques

• Déficit de composants du cytochrome b558 (X) ou de la NADPH oxydase (AR)

• Diagnostic : réduction du nitrobleu (NBT)

LAD

• LAD-1– Déficit de la chaîne commune à CD18, LFA-

1, MAC-1 et CR4– Infections intestinales et cutanées; périodontites– Pas d ’inflammation locale, pas de pus– Séparation tardive du cordon ombilical– Neutrophilie accrue– Diagnostic : Cytofluorimétrie

LAD

Complément

Complément

Déficits du complément

Déficit inhibiteur de C1 estérase• AD• 2 formes : I (pas de protéine) et II (perte de

l’activité)• Inactivation insuffisante de la cascade du

complément et de celle des kinines• Angioedème (œdème profond sans urticaire, sans

prurit)• Diagnostic : dosage de l ’inhibiteur de C1 esterase,

C2, C4

Exploration des déficits immunitaires

• screening– sang complet et formule hémoleucocytaire– dosage immunoglobulines IgG, A, M, D, E

• 2ème ligne– typage lymphocytaire

• marqueurs T (CD3, CD4, CD8• marqueurs B (CD19, CD20, CD21, Ig)• marqueurs NK (CD16)• marqueurs d’activation (HLA-DR, CD25)

Exploration des déficits immunitaires (II)

• 2ème ligne– évaluation fonctionnelle T (prolifération in

vitro, DTH)– évaluation fonctionnelle B

• après vaccination, réponse humorale contre antigène protéique (p.ex. tétanos) ou polysaccharidique (pneumocoque)

• sous-classes IgG (IgG2, IgG3 et IgG4)

Exploration des déficits immunitaires (III)

• 2ème ligne– complément

• CH50 (classique et alterne)

• C3 et C4

– Phagocytes• phagocytose, réduction du nitrobleu, chimiotactisme

Prise en charge générale des patients présentant des déficits

immunitaires

• mesures générales d’hygiène

• éliminer allergènes si atopie

• kiné respiratoire

• éviter vaccins vivants (polio, fièvre jaune)

Prise en charge générale des patients présentant des déficits

immunitaires

• vaccin antigrippal et antipneumococcique

• antibiothérapies précoces

• traitements spécifiques– immunoglobulines IV pour les déficits en IgG

avec répercussion clinique– peu de place pour les immunoglobulines IM et

pour les lysats bactériens oraux (bronchovaxom)

Traitement des hypogammaglobulinémies

• Immunoglobulines par voie intraveineuse

• Toutes les 3 à 4 semaines

• Viser une concentration résiduelle d’IgG supérieure à 5g/l

• Contre-indication dans les déficits sélectifs en IgA avec présence d’anti-IgA

Traitement des hypogammaglobulinémies

• Dans les déficits en IgA sans anti-IgA et les déficits sélectifs en IgG2, surveiller régulièrement l’apparition des anti-IgA

• Pas un traitement anodin– cher– risque faible mais non nul de transmission

d ’agents infectieux (HCV)– effets secondaires occasionnels

Immunodéficiences acquises

• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,

rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,

parasitaires)