Immunopathologie

Mr. FODIL MostefaUSTO .. 2008 - 2009

COURS N° 3

Homing des cellules

Immunitaires

Inflammation

• réponse complexe à une agression locale ou un traumatisme, et/ou à une réponse immunitaire

• douleur, tuméfaction, rougeur, chaleur• implique la participation de systèmes

n’appartenant pas sensu stricto au système immunitaire

• les quatre types d’hypersensibilité provoquent une inflammation

Inflammation

• Implique la migration de cellules de l’immunité naturelle ou adaptative au sein de l’organe agressé (quelle que soit la cause de l’agression-physique, chimique, réaction d’hypersensibilité)

Trafic des cellules de l’immunité

Recirculation des lymphocytes

Rôle de l’endothélium vasculaire dans la migration des cellules

immunitaires• Molécules d’adhésion des endothéliums

vasculaires– pour que la migration vers le tissu agressé se

produise, il faut que la cellule immunitaire puisse adhérer à l’endothélium vasculaire

– les cellules immunitaires et les cellules endothéliales possèdent des récepteurs à cet effet : les CAMs (leucocyte specific Cell-Adhesion Molecules)

Les CAMs

• les CAMs interviennent aussi pour stabiliser les interactions entre cellules immunitaires (par exemple pour augmenter l’affinité de l’interaction TCR/peptide-CMH

• l’expression des CAMS n’est généralement pas constitutive (elle est du moins modulable) et dépend de l’activation cellulaire

la synapse immunologique

Quatre familles de CAMs• Sélectines• Molécules de type mucine• Intégrines• Superfamille des immunoglobulines

Il y a des interactions entre CAMs de familles différentes!

Certaines CAMs sont présentes sur les cellules immmunitaires, d’autres sur les endothéliums

Chimiotactisme et adhésion cellulaire

Sélectines et adressines• Rôle des sélectines dans le homing

des lymphocytes T vers certains tissus

– P.ex. L-sélectine n’est exprimée que sur les lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les ganglions lymphatiques via des adressines spécifiques

– Il y a d’autres sélectines impliquées dans le homing d’autres cellules (la sélectine peut être soit sur la cellule immunitaire soit sur l’endothélium vasculaire)

• L’interaction de la sélectine avec son ligand est assez lâche et permet uniquement d’arrêter (voire seulement de ralentir) la cellule immunitaire

• L’adhésion proprement dite et éventuellement la diapédèse nécessitent l’intervention des intégrines

Sélectines

Sélectines

• Certaines sur les cellules immunitaires (L), d’autres sur les endothéliums

• Glycoprotéines membranaires qui possèdent un domaine terminal de type lectine

• Interaction initiale avec l’endothélium• Reconnaissance sélective de résidus

polysaccharidiques présents au niveau de certains endothéliums vasculaires : choix de l’organe dans lequel la cellule va aller

Molécules de type mucine

• molécules fortement glycosylées (notamment sialylées) qui interagissent avec les sélectines

• Ligands des sélectines

Intégrines

• Les intégrines jouent un rôle fondamental dans l’adhésion (aux endothélium mais aussi entre lymphocytes T et cellules présentatrices d’antigènes)

Intégrines

• Les intégrines sont des hétérodimères

• Le type de chaîne détermine la classe de l’intégrine

• Leurs ligands sont des molécules appartenant à la superfamille des immunoglobulines

• Une intégrine très importante pour l’adhésion des cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de la famille 2)

Intégrines

• présentes sur tous les leucocytes (lymphocytes, polynucléaires, macrophages)

• interactions avec endothélium et interactions intercellulaires

• interactions avec les molécules de la superfamille des immunoglobulines

• plusieurs familles d’intégrine partagent la même chaîne

• l’absence génétique de certaines chaînes b provoque un déficit immunitaire

Changement de conformation des intégrines et stabilisation de

l’interaction

Superfamille des immunoglobulines

• domaines de type immunoglobulines

• présentes sur endothéliums vasculaires

• ligands des intégrines

• ICAM-1, -2, -3 et V-CAM

Les quatre phases de l’extravasation

Les quatre phases de l’extravasation

• Rôle des sélectines dans l’interaction initiale avec l’endothélium (rolling)

• Pendant le rolling, exposition du neutrophiles à des facteurs solubles qui l’activent : les chimioattractants– chimiokines : IL-8,...

– produits du complément (C3a et C5a), produits bactériens

Les quatre phases de l’extravasation

• L’activation provoque un changement conformationnel des intégrines du polynucléaire

• une interaction de forte affinité avec certaines molécules de la superfamille des immunoglobulines sur l’endothélium vasculaire : la cellule s’arrête et est prête pour l’extravasation

Une différence entre la migration des lymphocytes et des

neutrophiles

• neutrophiles : migration vers tous les organes enflammés

• lymphocytes : migration sélective vers certains tissus ou organes lymphoïdes (selon le type de lymphocytes considérés) : Homing

Le homing

• Phénomène d’extravasation qui permet aux lymphocytes de retourner dans un tissu lymphoïde donné

• Les HEV (high endothelial venules) des ganglions lymphatiques

HEV

Rôle essentiel des sélectines et de leur ligands (de type mucine)

dans le homing des lymphocytes

• on parle aussi d’adressines vasculaires

Homing des lymphocytes T naïfs et activés/mémoires

• les lymphocytes T naïfs et activés/mémoires recirculent différemment

• ils possèdent des molécules d’adhésion et des récepteurs chimiokiniques différents

• lymphocytes T naïfs : organes lymphoïdes secondaires

• lymphocytes T activés ou mémoires : tissus (organes lymphoïdes tertiaires)

Les chimiokines

• large famille de petits polypeptides (90-130 aa)• contrôlent la migration des cellules immunitaires dans

les tissus (lymphocytes ou polynucléaires, organes lymphoïdes ou tissus inflammatoires)

• deux sous-groupes– C-C– C-X-C

• Récepteurs de chimiokines (CCR ou CXCR) : protéines à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine G

Les différentes cellules immunitaires (neutrophiles, éosinophiles,

macrophages, LB, T h1, T h2, cytotoxiques, NK) ont des jeux de

récepteurs chimiokiniques différents

Les quatre systèmes enzymatiques du plasma et leurs médiateurs

• Le système des kinines– formation de bradykinine

• peptide vasoactif puissant

• Le système de la coagulation– rôle chémoattractant des fibrinopeptides

• Le système de la fibrinolyse

• Le système du complément

Les kinines, la coagulation, la fibrinolyse initient

l’inflammation en cas d’agression non antigénique

(p.ex. physique, chimique,...), ils participent en outre à

l’amplification des phénomènes inflammatoires d’origine

immunitaire

La phase aiguë de l’inflammation

• rôle central du neutrophile– la première cellule « sur le terrain »

– sécrétion de chimiokines par le neutrophile pour attirer d’autres types cellulaires (macrophages)

• recrutement secondaire des macrophages (5-6h)– sécrétion d’IL-1, d’IL-6, de TNF-a

• expression accrue de molécules d’adhésion (intégrines) par les endothéliums

• réponses systémiques