Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie

DES 08/02/2014 Morgane Flahault

Absorption de l’éthanol

¨  Diffusion lente au niveau gastrique ¨  Majeure partie absorbée par le duodénum et

jéjunum (70-80%) ¨  L’ingestion de nourriture ralentit la vidange

gastrique è modification de la cinétique de l’absorption d’éthanol avec pic plus tardif et moins élevé

Distribution de l’éthanol

¨  Très rapide aux organes très vascularisés (cerveau, poumons, foie)

¨  Distribution dans l’eau libre sans liaison aux protéines plasmatiques

è  volume de distribution = volume eau libre è Variation distribution masse grasse/maigre è Donc variation homme/femme et en fonction de

l’âge

Métabolisme de l’éthanol

¨  Surtout dans le foie ¤ Élimine 80% de l’éthanol ingéré

¨  2 oxydations successives ¤ éthanol transformé en acétaldéhyde par 3 voies

enzymatiques : ADH +++, isoenzyme du cytP450 (CYP2E1) et voie accessoire de la catalase

¤ Puis acétaldéhyde est oxydé en acétate par ALDH

h"p://www.neuropsychiatrie.fr/numero-­‐ar6cle.asp?pId_art=118&pId_num=11  

Facteurs influençant le métabolisme

¨  ADH et ALDH: polymorphisme génétique ¤ Variations de l’affinité pour éthanol ¤ 50% de la population asiatique a une activité ALDH

déficiente voire nulle èintolérance

¨  CYP2E1: ¤  Inductible par l’éthanol, en partie compensé par

diminution de l’activité de l’ADH, chez consommateurs excessifs ou chroniques

Maladie alcoolique du foie

q  3 types d’atteintes: 1.  La stéatose 2.  L’hépatite alcoolique aigue 3.  Cirrhose alcoolique

q  Ne reflète pas toujours une progression chronologique, lésions souvent associées

La stéatose

¨  90% des sujets buvant > 60g/j d’alcool ¨  5-15% progressent vers la fibrose et cirrhose

malgré une abstinence ¨  La poursuite de l’alcool (>40g/j) augmente le

risque de progression vers la cirrhose/fibrose de 37%

La stéatose

h"p://www.centre-­‐hepato-­‐biliaire.org/foieEtMaladies/maladies/steatose/  

L’hépatite alcoolique aigue

•  Survient chez environ 20% des personnes alcooliques •  Cirrhose concomitante chez plus de 50% de ces

patients •  Régression significative des lésions uniquement chez les

abstinents mais cirrhose observée chez 30% des abstinents

è Comportement de buveur a une influence majeure sur

la progression de l’HA MAIS une aggravation peut survenir chez les malades devenus abstinents

L’hépatite alcoolique aigue

¨  Diagnostic histologique d’HAA est associé avec un risque de décès de 40% à 5 ans ¤ Degré de fibrose corrélé à la survie ¤ Sévérité de l’atteinte histologique d’HAA n’est pas

prédictive de la survie

¨  En l’absence de traitement: 50% de mortalité si Maddrey ≥32

Hépatite alcoolique Aiguë sévère Forme Léthale de la MAF

Méta-analyses Groupes placebo (DF≥32)

Mortalité J28

Daures et al, GCB 1991 44%

Christiensen et al, Gut 1995 39%

Mathurin et al, J Hepatol 2002 34,9%

Rambaldi et al, APT 2008 37%

Mathurin et al, Hepatology 2008 35,9% 0 7 14 21 28

Jours

Sur

vie

cum

ulée

100%

75%

50%

25%

Survie J28 des patients HAA Données individuelles de 3 RCTs

65,1±4,8%

Groupe placebo (n=102)

Mortalité spontanée J28 HAA Données groupes placebo Méta analyses

Mathurin et al, J Hepatol 2002

L’hépatite alcoolique aigue

h"p://www.centre-­‐hepato-­‐biliaire.org/foieEtMaladies/maladies/hepa6teAlcoolique/  

Cirrhose alcoolique

¨  Fibrose chez 40-60% des personnes avec ingestion >40-80g/j d’alcool pendant une moyenne de 25 ans

CA: stade fibrose F1

h"p://www.centre-­‐hepato-­‐biliaire.org/foieEtMaladies/maladies/cirrhose/index.phtml  

Stade F1 de fibrose

CA: Stade de fibrose F4

h"p://www.centre-­‐hepato-­‐biliaire.org/foieEtMaladies/maladies/cirrhose/index.phtml  

Complications de la cirrhose

¨  Une étude de cohorte Danoise a évalué l’évolution clinique des CA ¤ 466 patients entre 1993 – 2005

¨  A l’inclusion: ¤ 24% sans complications ¤ 55% uniquement ascite ¤ 6% uniquement rupture de VO ¤ 4% ascite + rupture de VO ¤ 11% encéphalopathie

Prévalence élevée de complications au diagnostique

(Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

Mortalité après l’apparition d’une complication

¨  Médiane de survie: Ø  Sans complication: 48 M

Ø  Rupture de VO: 48 M

Ø  Ascite: 37 M

Ø  Ascite+rupture VO: 13 M

Ø  Encéphalopathie : 2,4 M

(Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

Ø Risque de développer d’autres complications liées à la cirrhose. Ø Risque de mortalité liée à ces complications.

Ø Les complications de la CA sont prédictives du risque de décès à 1 an MAIS non prédicitives du risque de développer une autre complication

Ø L’histoire naturelle de la CA est non prévisible

Cause de décès prédominante: la cirrhose alcoolique

(Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

CHC et cirrhose alcoolique

Annual Incidence of Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Alcoholic Cirrhosis and Identification of Risk Groups, Mancebo et al,

Clinical Gastroenterology and hepatology, 2013

Population de l’étude - 450 patients avec cirrhose alcoolique - Child A ou B - Homme 83%

Incidence du CHC sur CA

Incidence du CHC: •  2,6% par an Incidence cumulative: •  5 ans: 13,2% •  10 ans: 23,2%

Etude univariée: FdR significatifs •  Age ≥ 55 ans •  Plaq < 125 000

Dépistage important du CHC

¨  Incidence de CHC de 2,6% par an chez patient avec cirrhose alcoolique.

¨  Mais existence de groupes à fort risques à surveiller

+++ ¤ Age ≥ 55 ans ¤ Plaquettes < 125 000

Annual Incidence of Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Alcoholic Cirrhosis and Identification of Risk Groups, Mancebo et al, Clinical Gastroenterology and hepatology, 2013

Co-morbidités de la cirrhose

Development and Validation of a Comorbidity Scoring System for Patients With Cirrhosis, Jepsen et

al. Gastroenterology 2014

¨  Etude pour établir un score de co-morbidité pour les patients avec une cirrhose.

¨  1 cohorte de CA Danoise suivie entre 1993-2005 de 466 patients (+ cohorte en population générale + cohorte cirrhose sur VHC)

Ø Augmentation de 2,1% (95%: 0,3-4,1) de capacité de discrimination par rapport à un ajustement sur le sexe et âge Ø Performance presque identique entre Circom score et Charlson Index

Ø  Intérêt du Circom score: sa simplicité

Les facteurs de risques et de vulnérabilité

Lien consommation alcool/cirrhose

¨  Étude menée en France: ¤ Risque de cirrhose est lié de manière exponentielle à la

consommation quotidienne d’alcool Péquignot et coll., 1978

¤  RR =1 pour <20g/j ¤  RR =3,6 (H) et RR=4,13 (F) pour 20-40g/j ¤  RR = 4,65 (H) et RR=21,6 (F) pour 40-60g/j

Tuyns et coll., 1984

Facteurs de vulnérabilité

¨  Seuls 10-30% des consommateurs excessifs développent une cirrhose

Lelbach, 1976; Chrstiffersen et Nielsen, 1972; Patek et coll., 1975)

è L’alcool est donc nécessaire mais non suffisant pour la constitution d’une MAF

RR=1  pour  1-­‐6  boissons/sem  ;  Pour  CA:      RR<1  significa6f  entre  7-­‐13  boissons/sem  pour  F  ;  

   RR<1  significa6f  entre  14-­‐27  boissons/sem  pour  H    

Predic6on  of  Risk  of  Liver  Disease  by  Alcohol  Intake,  Sex,  and  Age:  A  Prospec6ve  Popula6on  Study;  Hepatology  May  1996,  Becker  et  al.  

Obésité et MAF

• Les patients obèses ont plus de cirrhose que ceux non obèses : 60% vs 35%, p<O,01

• Mêmes résultats retrouvées pour la stéatose et l’HAA (p<0,05)

Excess  Weight  Risk  Factor  for  Alcoholic  Liver  Disease  –  Hepatology  1997  –  Naveau  et  al.  

Alcool et hépatites virales

¨  Probabilité de développer une cirrhose chez patients OH était plus importante si associée à ¤ HIV-HCV co-infection: 19 vs 28 ans ¤  HCV: 29 vs 43 ans ¤ HBV: 46 vs 75 ans ¤ Hémochromatose: 61 vs 75 ans A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases, Poynard et al.

Hepatol. 2003

Conclusion

¨  MAF: stéatose, HAA et cirrhose alcoolique ¨  Réversibilité non systématique à l’arrêt de

l’alcool ¨  Mortalité importante de la cirrhose alcoolique

même si non compliquée ¨  Nécessité de dépister le CHC ¨  Facteurs de vulnérabilité et facteurs de risques ont

une part importante pour le développement de la cirrhose