Maladie alcoolique du foie

De la physiopathologie aux futures cibles thérapeutiques

Journées de DES – Lille – Avril 2013

Epidémiologie

• Alcool:• Enjeu de santé publique

• 3,8% de la mortalité globale et 4,6% de DALYS(disability-adjusted life years=nombre d’années perdues à la suite d’un décès prématuré) dans le monde

• Respectivement 6,5% et 11,6% en Europe

• Ratio homme/femme important

Journal of Hepatology 2012

En France, en 2005, on compte une consommation de 12,7L d’alcool pur par habitant de 15 ans et plus

Le risque de développer une maladie alcoolique du foie augmente proportionnellement au-delà de 25-30g d’alcool/jour, pour atteindre son maximum à plus de 120g/jour.

Journal of Hepatology, 2012

Foie normal90-95%

L’alcool est responsable de plusieurs maladies du foie et toutes peuvent coexister chez un même patient.

PNPLA3

EthnieMalnutrition

Histoire naturelle

Physiopathologie

• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Phénomènes de recrutement inflammatoire

• Fibrogenèse

Physiopathologie

• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Phénomènes de recrutement inflammatoire

• Fibrogenèse

ETHANOL

Réticulum endoplasmique

CytP450 IIE1

Cytosol

Alcool déshydrogénase

Peroxysomes

Catalase

ACETALDEHYDEFormes réactives de

l'oxygène

NAD

NADH

Mitochondrie

Aldéhyde déshydrogénase

NAD NADH

acétateCellule de

Kupffer

NADPH oxydase

Toxicité directe de l'alcool sur les hépatocytes

Modification du métabolisme des lipides

Augmentation synthèse AGDiminution oxydation AG

acétateNADH

Surexpression gènes synthèse AG

SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c)

Stress réticulum endoplasmique

STEATOSE

AcétaldéhydeActivation TNF-R1 par TNFa

(Endo et al. 2007)

Toxicité directe de l'alcool sur les hépatocytes

Activation de l’apoptose

APOPTOSEVoie des caspases

Acétaldéhyde

Diminution S-adénosine méthionine

Diminution glutathion réduit (antioxydant intramitochondrial)+Hyperhomocystéinémie

StressRéticulum

endoplasmique

Formes réactives de l'oxygène

Péroxydationlipidique

Altérations cytosquelette

Corps de Mallory (débris)

TNFa

Stress mitochondrial

Physiopathologie

• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Phénomènes de recrutement inflammatoire

• Fibrogenèse

Augmentation de la perméabilité intestinale induite par l’alcool

Augmentation translocation endotoxine (constituant principal membrane externe des BGN) dans la circulation porte

Interaction avec LBP (LPS binding protein)

Activation récepteur membranaire à la surface des cellules de Kupffer

Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009

Recrutement inflammatoireTranslocation bactérienne

LPS-endotoxine se lie aux récepteurs CD14, TLR4 et MD2 de la cellule de Kupffer

Activation des voies TRIF, NfkB, ERK1/2

Activation gènes dont EGR1 pour libération de cytokines

Libération de cytokines, de chimiokines CXC (Il8, GROa..), de chimiokines CC (MCP-1..)

Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009

Recrutement inflammatoireActivation de la cellule de Kupffer

Recrutement inflammatoireRecrutement PNN et rôle des lymphocytes

IL-1, IL-6Chimiokines CC

Recrutement lymphocytaireDifférenciation Lc CD4 en

Lc Helper Th17

Production IL17Cellules étoilées du foie

Chimiokines CXC (IL8, GROa)

Recrutement PNN

Cytokines pro-inflammatoires(TNFa, IL-1)

Activation des cellules de Kupffer

Recrutement inflammatoireRôle des PNN

Activation des PNN par les cytokines proinflammatoires

Recrutement des PNN activés au niveau d'hépatocytes en voie de nécrose

Aggravation lésions tissulaires

Physiopathologie

• Effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Phénomènes de recrutement inflammatoire

• Fibrogenèse

Fibrogénèse

Cellules étoilées du foie(Fibroblastes des espaces porte,Cellules de la moelle osseuse)

Myofibroblastes Fibrose

Alcool

Acétaldéhyde ROS

Leptine Adiponectine

ObésitéSystème Cannabinoide

Cytokines produites par la cellule de Kupffer

Dont TNFa

Hyperexpression CB-1avec propriété profibrosante

Expression Récepteur CB – 2 avec propriété antifibrosante également induite mais au niveau des

septa fibreux

Cibles thérapeutiques

• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire

• Perspectives

Cibles thérapeutiques

• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire

• Perspectives

ABSTINENCEEffet démontré sur la survie, sur l’amélioration de la fonction hépatocellulaireRationnel de l’amélioration spontanée utilisé notamment pour définir le seuil des 6 mois de sevrage avant TH

Exemple : Veldt et al., J Hepatol 2002 sur population Cirrhose OH Child C- Différence significative de survie entre abstinent et buveurs excessifs (P≤0.001)- Entre 60 et 70% des patients abstinents définitifs ou temporaires améliorent leur fonction

hépatique (càd de Child C vers B ou A) avec plateau vers 3 mois après sevrage.

Absence de bénéfice démontré des cocktails d’anti-oxydants jusqu’à présent

Exemple :

Stewart et al., J Hepatol 2007

Antioxydants n’améliorant pas la survie sur 180 jours dans l’hépatite alcoolique sévère en adjonction à la corticothérapie

N-Acétyl-Cystéine, précurseur du glutathion réduit

Augmentation de la survie à 1 mois en addition à la corticothérapie (effet synergique probable)Pas d’amélioration à 6 mois

Nguyen-Khac E et al., NEJM 2011

Cibles thérapeutiques

• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire

• Perspectives

Inhibition de facteurs de transcription de cytokines pro-inflammatoires dont activator-protein 1 (AP-1), NFĸB (Barnes et al. 2007)

Résulte en une réduction des taux circulants de TNFα et d’Il-8, ainsi qu’en une diminution de l’expression des molécules d’adhésions, au niveau veineux hépatique et au niveau de la membrane hépatocytaire (Taieb et al., 2000)

Probable rôle dans la modulation lymphocytaire

Modulation du recrutement inflammatoireCorticothérapie dans le cadre de l’hépatite alcoolique sévère

Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009

Population : hépatite alcoolique sévère

Mathurin et al, Gut 2011

Anti-TNFα ?• Cible séduisante sur données

physiopathologiques et modèles animaux

• Données préliminaires encourageantes

• Essais cliniques décevants

• Augmentation significatives des infections sévères, non significative de la mortalité (Naveau et al., Hepatology 2004 pour infliximab ; Boetticher et al., Gastroenterology 2008 pour l’étanercept)

• Probable effet positif du TNFa sur régénération hépatocytaire

Cibles thérapeutiques

• Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte

• Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire

• Perspectives

Diminuer la toxicité hépatocytaire de l’alcool

Perspectives

- Administration de S-adénosine méthionine

Objectif = soutenir les mécanismes antioxydants

propres de la cellule

Inhibition de la voie des caspases

Modulation du microbiote intestinal

Modulation de la voie du LPS, Antagonistes TLR4

Diminution de l’activation du complément

Inhibition de l’action des cytokines et chimiokines

Inhibition de l’action des chimiokines de la famille CXC (Il-8, GROa)

Modulation du recrutement inflammatoirePerspectives

Modulation du recrutement inflammatoirePerspectives - Les potentialisateurs de la corticothérapie

Etude in vitro de l’effet du blocage de l’IL2 R(IL2 augmente la corticorésistance in vitro) par un Ac monoclonal anti CD25: le BASILIXIMABA.J Di Mambo et al. Hepatology, 2011

Kendrick et al. Hepatology, 2010

Agonistes des récepteurs CB2

• Promotion des propriétés antifibrosantes des récepteurs CB2

• Réduction des lésions de stéatose

• Promotion de la régénération hépatocytaire

• Récepteur CB2 entraine également une polarisation de la cellule de Kupffer vers un état anti-inflammatoire utilisation de cette action pour diminution de l’état inflammatoire

Cellules étoilées du foie(Fibroblastes des espaces porte,Cellules de la moelle osseuse)

Myofibroblastes Fibrose

Système Cannabinoide

Hyperexpression CB-1avec propriété profibrosante

Expression Récepteur CB – 2 avec propriété antifibrosante également induite mais au niveau des septa fibreux

From A Mallat et al. Br J Pharmacol 2011

G-CSFGranulocyte – Colony Stimulating Factor

Cellules hématopoïétiques sont capables de promouvoir la régénération hépatocytaire (Spahr et al., Hepatology 2008)

Administration a entrainé:

-Apparition dans le foie de cellules souches hématopoïétiques - Apparition de cellules progénitrices hépatiques proliférantes - Induction de l’HGF (hepatocyte growth factor), facteur de croissance stimulant la régénération

hépatique

Mais : absence d’effets sur la fonction hépatocellulaire et le pronostic à court terme chez des patients cirrhotiques (Tong-Jing et al. Hepatogastroenterology 2012)

STAT 3 et Il-22(signal transducer and activator of transcription 3)

Gao et al., J Gastroenterol Hepatol 2012

• Activation STAT3 modulée par cytokines dont Il-22 et Il-10

• Intérêt d’Il22 : expression du récepteur préférentielle sur hépatocytes

Action ciblée

STAT3 = protéine cytoplasmique

Activation gène anti-apoptotique

Activation gène anti-oxydatifs

Activation gène prolifératif avec effet sur régénération hépatocytaire

Diminue l’expression des gènes lipogéniques dont SREBP-1c

Activation de gène de protéine anti-microbienne : lipocaline-2

Sevrage tabagique

Réduction pondérale

Vaccination

Prise d’alcool en cours de repas (diminution de l’absorption de l’alcool au niveau intestinal)

Réduction de la sévérité de la fibrose hépatique par la caféine

Modi et al., Hepatology 2010

Quelques messages pratiques : les co-facteurs de progression de la MAF