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Séminaire atelier février 2009

Maladie de wilson

Physiopathologie

Prise en charge diagnostique

et thérapeutique

Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche

INTRODUCTION

• Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire

• Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson

• Toxicose cuprique autosomale récessive

• Défaut d’excrétion biliaire du Cu

• Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne

• Mutation du gène : ATP7B

F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol 2006 162

Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie,7-2106-A-1O,1997,6P

INTERET

• Affection génétique rare, ubiquitaire

• Aggravation progressive, évolution spontanée fatale

• Grande hétérogénéité génotypique et phénotypique

• Tableaux trompeurs

• Traitement spécifique efficace, si précoce

• Dépistage familial

C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008

INTERET

Génétique:quels applications?

• Mutation monogénique (bras long du chr 13)

• Forte expression (foie, cerveau, rein ,placenta)

• >350 mutations connues ,variabilité ethnique

• Majorité des patients :hétérozygotes composites

• Pas de corrélation stricte génotype- phénotype:

A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce)

L1069Q(Europe) Neurologique(tardives)

Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008

Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype)

64% A778L 78,1 % F.hépatiques

0 %H1069G F.neurologiques

Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Alimentation 2-5mg/J

Cu-MT

Absorption

Proximale

ATP7A

Cu libre

Cu-MT

Cu-Alb CTR1

PHYSIOPATHOLOGIE

Selles

Classification phénotypique

*Formes hépatiques

Signes neurologiques -

-H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment

antérieurement sain

Hépatite like

et /ou

Hémolyse coombs (-)

-H2:hépatique chronique

*Formes neurologiques: Signes neuropsychiques + lors

du diagnostic:

N1 : signes hépatiques (+)

N2 : signes hépatiques (–)

Nx : signes hépatiques?

*Autres formes

Ferenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003

AGES DE REVELATION

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Diagnostic de la maladie de Wilson

• Clinique

• Anneau de kayser Fleisher

• Biologie

• Biopsie hépatique

• IRM

• génétique

ELIMINER DEVANT

• Tout individu : 3 - 55 +++ avec anomalies

hépatiques inexpliquées , neurologiques psychiatriques(I n B)

• Enfants avec HAI(In B)

• Adultes ayant une HAI atypique

• NASH

• Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif

Augmentation modérée des transaminases

des PAL ET PAL/BR <2

,, Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006

Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005

BILAN CUPRIQUE



Nx lenticulaire THALAMUS

sequence T2 Sequence Flair

F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

IRM Nx dentelés

Maladie de Wilson.

Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux

sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par l’hypersignal

du tegmentum.

Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi qu’aux faisceaux cortico-spinaux.

(Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris).

F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

Etude génétique

Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic n’est pas posé

Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%)

Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1er ° à partir de 3 ans

Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique

*Ex lampe à fente *Ex clinique

* bilan cuivrique , EFH


Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008

Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline

:diagnostic and teatment of WD Hepatology

JUNE 2008

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and

teatment of WD Hepatology JUNE 2008

d

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Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology

JUNE 2008

TRAITEMENT:BUT action précoce et bien choisi

*Eliminer le Cu toxique Phase d’attaque :2-6 mois

• Qui ? symptomatique

• Ucu : 200-500 g/24h (chélateurs)

<75µg/j ( zinc )

• Cu libre :150 µg/l

*Maintenir l’homéostasie

Phase d’entretien à vie

• Qui ?

Trt réussi

Asymptomatique

TA isolé



Quel traitement ?

Choix :données empiriques pratiques

Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21




F Woimant et al MW mise au point Paris Rev Neurol 2006 162/6-7, 773 -781

TH :TRT salvateur et définitif mais ?

• Formes hépatiques : • Hépathopathie sévère

résistante au TRT

• IH fulminante +NAZER>9 :

<6 survie D penicilamine

6> ET<9: zinc + trientine

>9 TH

• Formes neuropsychiques • N’est pas facilement justifié

Dilemme ?:

• Foie fonctionnel = antiCu

• Foie transplanté =*solution définitive

*améliorations

spectaculaires




Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006


Héterozygote sain peut être donneur !

Recommandations thérapeutiques

F hépatique F neuropsychique

1*Zinc

Dc établi + Sujet phénotypé

asymptomatique

3*D pénicilamine

2*Trientine

Zinc+Trientine TH

Zinc+D pénicilamine

1TM+Zinc

NAZER

IH- IH+

2 Zinc /

zinc+Trientine

<9 >9




Evolution sous traitement

*F hépatiques :

• S’améliore entre 4- 6 mois

• Ds 75% des cas :ALB, BR,

Transam :se normalisent

après 12 mois

• HTP peut persister

*Formes neurologiques:

• Commencent à s’améliorer 5

à 6 mois et continuent à

s’améliorer après 18 mois

• Après 2 ans les

manifestations résiduelles le

resterons svt

• Les manifestations

psychiques les suivent,

s’améliorent en 1an et

disparaissent en 2 ans

Brewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)

QUELQUES RESULTATS DE LA TH

• 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France

• 12 ( H1 +H2)

• 1 : N1

V.Pabon et al 32.378 381 GECB 2008

Suivie sur 20 ans

Survie : 100%

Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100%

Céruloplasmine nle

N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc

THERAPIE D’AVENIR

Transplantation de cellules hépatiques

Thérapie génique : *transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ??

*Induction d’une immunotolérance (éviter les immunopresseurs) :

Cure par transplantation


quelques résultats :

Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50%

des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient d’une

bonne homéostasie du cuivre

Retenons

• Maladie génétique d’expression complexe

• L’âge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic

• Un diagnostic ainsi qu’un traitement précoce

=seuls garants pour un bon pronostic

• La compliance condition obligatoire pour le

succès thérapeutique

• La génétique devrait faire la base de la thérapie

d’avenir

Beaucoups d’obstacles a franchir

Traitement:

• recommandations et

cure définitives

• Sécurité des

thérapies géniques

Diagnostic :

• Identification des

mutations

• Meilleure application

clinique des outils

génétiques

• Bonne sensibilité des

tests diagnostiques


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