Traitement du foie gras non alcoolique

Pourquoi et comment traiter le foie gras

résistant à l’ insuline ?

Alex ParienteEPU Beaujon,10 Janvier 2009

Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ?

Oui

Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ?

• Babylone, puis l’ Étrurie

• Haruspices (« qui regardent dans les entrailles)

• Le Foie de Plaisance

• Plaisantins

Hépatomancie et hépatoscopie

La tradition haruspicienne s’ est-elle éteinte ?

La tradition haruspicienne s’ est-elle éteinte ?

Non

.

Pourquoi traiter le foie gras insulinorésistant ?

Le poids des mots

~10 millions de français ont le foie gras

~5.000 FG / hépatogastroentérologue

Syndrome métabolique

• Agglomérat de facteurs phénotypiques d’ origine métabolique, liés à l’ insulinorésistance, et augmentant le risque cardiovasculaire plus que ne le voudrait l’ effet individuel des facteurs de risque qui le composent.

Tour de Taille (cm) > 94 / 80

Plus 2 parmi les suivants

Triglycérides (g/l) > 1,49HDL-Cholestérol (g/l) < 0,40 / 0,50

PA (mmHg) ≥ 130 / ≥ 85

Glycémie (g/l) > 1,0

Syndrome Métabolique (IDF 2005)

Alberti KGMM et al. Lancet 2005;366:1059

Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006;91:4753-61

Insulinorésistance

• IR globale• Diminution de l’ élimination sanguine du glucose

– IR adipeuse • Diminution de la suppression de la lipolyse adipeuse

– IR musculaire• Diminution de l’ entrée musculaire du glucose

– IR hépatique • Diminution de la suppression de la production hépatique de

glucose

• Hyperinsulinémie

L’ IR dans le tissu adipeux

• Augmentation des apports de lipides– Augmentation de la lipolyse -> AGL– Adipokines

• ↓ adiponectine• ↑ résistine

– Cytokines proinflammatoires• TNFα• IL 6 etc…

IRIR

Postic C et Girard J. J Clin Invest 2008;118:829-38

Le gras du foie gras

L’IR dans le Foie

Les causes• Adipokines

• ↓ adiponectine• ↑ résistine

• Cytokines proinflammatoires

• TNFα• IL 6 etc…

• AG

Les conséquences• ↑ Production de Glucose

– ↑ Glycogénolyse– ↑ Néoglucogénèse– Hyperglycémie→HyperIns

• ↑ Lipogénèse

Le foie gras est un meilleur témoin de l’ IR que le SM

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SM FG

Se

Sp

VPP

VPN

• 197 personnes ni obèses, ni diabétiques• HOMA-IR > 2

Musso G et al. Diabetes Care. 2008;31:562-8.

Du foie gras à la stéatohépatite

• Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale• Cytokines proinflammatoires venant des

adipocytes et des macrophages adipeux– TNFα, IL6, IL1β– > Insulinorésistance – > Inflammation, activité procoagulante– > Fibrose (activation des cellules étoilées)

• Pullulation microbienne intraluminale• Carences alimentaires en antioxydants

Le foie gras prédit les malheurs

• Surmortalité globale– SMR 1,34 (1,0-1,73)– SMR 1,55 (1,11-2,11) pour

suivi > 10 ans

Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

Suède Minnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans)

NAS (68) NASH (71) NAFLD (435)

Décès 12% 26% 12%CV 8,6% 15,6%* 4,1%K extra hép 1,7% 5,6% 3,4%Foie 0 2,8%* 1,6%*

Le foie gras prédit les malheurs

Le foie gras est indépendamment associé à– Des marqueurs de maladie CV

• Épaisseur de la paroi carotidienne• La réponse vasodilatatrice artérielle brachiale au flux• Dysfonction ventriculaire gauche

– La prévalence et incidence du SM et du DT2– La prévalence et incidence des maladies CV– La prévalence et sévérité des lésions coronaires– La mortalité cardiovasculaire et globale

Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53. Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935

Le foie gras cause-t-il les malheurs ?

• 3 jours de régime gras (rats) provoquent – une stéatose hépatique sévère sans stéatose viscérale ou musculaire– une IR hépatique et une hyperglycémie avant l’ apparition d’ une IR

périphérique.

• La perte de 8 kg chez des diabétiques obèses– ↓↓ de la graisse hépatique mais pas musculaire– ↓ de l’ IR hépatique mais pas périphérique

• Chez des hommes bien portants non diabétiques– La graisse hépatique (RMP) est associée à l’ insulinorésistance

hépatique indépendamment de l’ IMC et de la graisse totale, abdominale et sous cutanée

• La graisse hépatique chez les obèses– Est le meilleur prédicteur de l’ IR du foie, du muscle et du tissu adipeux

indépendamment de la graisse corporelle totale

Samuel VT et al. J Biol Chem 2004; 279:3245;Petersen KF et al. Diabetes 2005;54:603Seppala-Lindros A. JCEM 2002;87:3023. Korenblat KM et al. Gegy 2008;134:1369-75.

Ainsi le foie gras lui-même

• Pourrait être la cause première de l’ insulinorésistance hépatique– Et donc du DT2 et du SM

• Est associé à des dyslipidémies athérogènes• En cas de stéatohépatite, l’ inflammation et le

stress oxydatif aggravent l’ IR hépatique et systémique, et l’ athérome.

Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935. Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53

Comment traiter le foie gras insulinorésistant ?

Traitement du FIR

• Améliorer le Foie– Améliorer les lésions hépatiques– Prévenir la progression de la fibrose– Prévenir les complications de la cirrhose et

le CHC– Réduire la mortalité

• Améliorer (ne pas aggraver) le reste– Glycémie, lipides– Maladies cardiovasculaires– Cancer– Effets indésirables des médicaments

• Très peu d’ EBM !

Effet du Placebo dans la NASH

• 5 essais randomisés de ≥ 6 mois• 162 placebo vs 189 « traitement actif »• Poids, IMC : NS• ALT -21 U/L P< 0.001• AST -8 U/L P=0.07• Stéatose -31% P<0.001• Ballonisation, inflammation, fibrose NS• Score NAS:

– amélioration 32% – amélioration 2 points : 8%

Loomba R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1243-8

Chirurgie pour maigrir1

• Obésité morbide stable > 5 ans• Echec médical > 1 an

• Réduction rapide de l’ IR• Réduction de la mortalité

Sjöström L et al. NEJM 2007;357:741. Adams TD et al. NEJM 2007; 357:753. Mathurin P et al. Gastroenterology 2006;130: 1617.

Chirurgie pour maigrir 2

• Foie– Amélioration de la stéatose (83% des mal.)

• 92 % amélioration (IC 95%: 82-98%)

– Amélioration de la SH (54% des malades)• 81% amélioration (IC 95%: 62-95%)• 70% guérison (IC 95%: 42-91%)

– Amélioration de la fibrose (65% des malades)• 66% amélioration (IC 95% :38-88%)

Mummadi RR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1396-402

Chirurgie adiposélective50 maladesGastric banding vs GB+omentectomie

Thörne A et al. Int J Obes 2002;26:193

Régime et exercice physique

• Efficacité chez ceux qui perdent du poids – ↓ insulinorésistance– ↓ syndrome métabolique– ↓ transaminases– ↓ stéatose– SH ? Fibrose ?

• Pas d’ essai randomisé convenable→2008Clark JM. J Clin Gastroenterol 2006;40:S36. Bellentani S et al. Hepatology 2008;47:746-54

Exercice contre foie gras• Etude contrôlée randomisée pendant 6 mois• 45 malades ayant un diabète de type II sans insuline• IMC 31, tour de taille 101 cm, graisse 34 % du poids• Exercice physique « académique »• Pas de modification du régime

AASLD 2008 – Bonekamp S, États-Unis, abstract 1119 actualisé

Exercice Contrôle p

Graisse hépatique (%)

-1,0 + 1,4 0,02

IMC (kg/m2) -0,5 + 0,1 0,41

Tour de taille (cm)

-1,7 + 0,3 0,02

Graisses totales

-1,3 % + 0,4 % 0,02

1HRM du foie avant et après 6 mois d'exercice

eau eau

Graisse : 23 %du pic d’eau Graisse : 11 %

du pic d’eau

NASH : exercice + régime vs rien

AASLD 2008 – Promrat K, USA, Abstract 1111 -

Évolution du poids

Évolution de l’ ALAT

0 6 12-15

-10

-5

0

5

-0,2 %

-9,3 %

p = 0,003

Exercice-Régime Contrôle

Mois

Cha

ngem

ent

de p

oids

(%

)

0 6 1220

Mois

40

60

80

100

ALA

T

p = 0,01

Exercice-Régime Contrôle

Evolution du score NAS

0

1

2

3

4

5

6

Sco

re N

AS

p = 0,05

pré post pré post

3,5

4,9

2

4,4

ExerciceRégime

Contrôle

↓ S de la stéatose↓ non S d’ inflammation et ballonisationPas de ↓ de la fibrose

La télévision rend métabolique

Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

La télévision rend métabolique

• 3 études cas-témoins transversales – USA : >4h/j vs <1h/j : OR 2,1 (1,2-3,5)– France : >3h/j vs <2h/j :

• H : OR 1,39 (0,97-1,99)• F : OR 3,30 (2,04-5,34)

– Australie >14h/sem vs < 7h/sem• H : OR 1,64 (0,95-2,31)• F : OR 2,07 (1,49-2,88)

Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

La télévision rend métabolique

• 3 études cas-témoins transversales – USA : >4h/j vs <1h/j :

• OR 2,1 (1,2-3,5)

– France : >3h/j vs <2h/j :• H : OR 1,39 (0,97-1,99)• F : OR 3,30 (2,04-5,34)

– Australie >14h/sem vs < 7h/sem• H : OR 1,64 (0,95-2,31)• F : OR 2,07 (1,49-2,88)

Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

Des médicaments ?Des médicaments ?

Orlistat

• Perte de poids – 2,9 kg (IMC -1,1)• ↓ Tour de taille – 2.1 cm • ↓ Cholestérol total (-0,32 mM)• ↓ HDL Cholestérol (-0,03 mM)• ↓ LDL Cholestérol (-0,26 mM)• ↓ Triglycérides (-0,03 mM)• ↓ Pression artérielle (-1,1/-1,4 mmHg)• ↓ Hb A1c (diabétiques) (-0,38 %)

Rucker D et al. BMJ on line 2007

Orlistat et SHNA

• 52 malades avec FG, 40 biopsiés (22 x2)

• Orlistat 120 mg x 3/j ou Placebo / 6 m

• régime, activité physique

• ↓ IMC dans les deux groupes (NS / Pbo)

• ↓ ALT dans les deux groupes (S / Pbo)

• ↓ Stéatose échographique (S/ Pbo)

• Rien sur inflammation et fibrose

Zelber-Sagi S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:639-44

Metformine

• 110 malades avec FG non diabétiques, sans obésité

sévère ou morbide

• Metformine (-> 2g/j) vs Vit E ou régime encadré

• 1 an

Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1082.

Metformine

• Avantages– ↓ Mortalité chez les diabétiques de type 2– ↓ Risque de diabète chez les intolérants au glucose– Coût (0,3-0,4 €/j)

• Inconvénients– Diarrhée– Acidose lactique– AMM : Diabète de type II

Eurich DT. BMJ 2007; 335: 497. Orchard TJ Ann Intern Med 2005;142: 611

Glitazones

• Agonistes PPAR γ

• Améliorent l’ insulinosensibilité hépatique et musculaire– Augmentent le stockage des AG dans le tissu

adipeux– Augmentent l’ adiponectine– Diminuent les cytokines proinflammatoires

• AMM : DT2 mal contrôlé

Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé

ROSIGLITAZONE

PLACEBO

RSG-RSG (n = 25)

PLB-RSG (n = 28)

Traitement en ouvert pendant 2 ansÉtude randomisée

Biopsie du foie

0 mois 12 mois

1 an

16 mois

3 ans

40 mois

Biopsie du foie

ROSIGLITAZONE

0 4 6 12 16 20 24 28 32 36 400

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

AL

AT

x v

aleu

r in

itia

le

PLB-RSGRSG-RSG

Mois

RCT Phase d’extension

80

Rosiglitazone vs NASH

Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé

80

Rosiglitazone vs NASH M0 M12 M40

Stéatose 53 % 43 % 30 %NAS score 3,82 3,73 3,45Ballonisation 0,73 1,05 1,05Score nécroinflammatoire intralobulaire 1,23 1,1 1

Stade de fibrose 2,14 1,89 1,93

M0 M12 M40Stéatose 47 % 32 % 35 %

NAS score 4,5 3,89 3,94

Ballonisation 0,67 0,89 1,22

Score nécroinflammatoire intralobulaire 1 1 1,11

Stade de fibrose 1,86 1,61 1,75

Rosi/Rosi

Pl/Rosi

Pioglitazone vs NASH

55 NASH avec ITG ou diabète IIPioglitazone 45 mg/j vs Po,

-500 kCal/j

Poids + 2.5 (gras + 1.5) vs –3.2 kg↓ insulinorésistance hépatique,

adipeuse et globale

↓AST –40% et ALT –58% (S) (vs -21 et -34%)

↓Graisse hépatique –54% vs rien (S)

↓TNFa , ↓ TGFb,↑Adiponectine (N)

Belfort R et al. NEJM 2006;355:2297.

Pioglitazone vs NASH

• 74 NASH non diabétiques• Pioglitazone 30 mg/j ou

placebo / 12 mois

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

↓S ↓LH ↓IL ↓IP ↓F F

Placebo

Pioglitazone

Aithal GP et al. Gastroenterology 2008;135:1176-84

Pioglitazone vs Placebo

• Poids + 2,5 kg•Glycémie – 0,4•HbA1c -0,2%•LDL -0,1mM•ALT -38 U/L•GGT -118 U/L•Ferritine -119 µg/L • Leptine•Adiponectine inchangée

Les soucis des glitazones

• Troglitazone : hépatotoxicité• Prise de poids• Oedèmes de membres inférieurs• Insuffisance cardiaque• Complications CV ischémiques

– ↑ avec la rosiglitazone– ↓ ou inchangées avec pioglitazone

• Pio et Rosi : ↑ fractures des os longs • Pio : œdème maculaire

Nissen SE. NEJM 2007;356:2457. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279. Lincoff AM et al. JAMA 2007; 298:1180. Meymeh RH CMAJ 2007;177:723

Acide ursodéoxycholique

• 126 malades• Urso 13-15 mg/kg/j• 24 mois• Biochimie 0• Histologie 0

• 40 malades• Urso+Placebo• Urso+Vitamine E• Placebo+Placebo• 24 mois• ↓ AST et ALT• ↓ Stéatose

Lindor KD et al. Hepatology 2004;39:770-8. Dufour JF. Clin Gastro Hepatol 2006;4:1537-43

Acide ursodéoxycholique

• 152 obèses morbides (135 kg)

• Gastroplastie• Urso 500 mg/j ou

placebo• 12 mois• Perte de 50 kg en

moyenne

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

LV 6 m LV 12 m Cholécystectomie

Urso

Placebo

Miller K et al. Ann Surg 2003;238:697-702

Café

• ↓ de la GGT

• ↓ des transaminases

• ↓ du risque de diabète de type 2

• ↓ du risque de cirrhose

• ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire

Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

Alcool et mortalité

Di Castelnuovo A et al. Arch Intern Med 2006;166:2437.

Consommation d’ alcool discrète

• 1 verre d’ alcool par jour

Dunn W, et al. Hepatology 2008;47:1947-54

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

Abstinents Vin Bière Spiritueux Mixte

Pré

vale

nce

de la

sté

atos

e

Pour rapporter chez soi

• Le foie gras est la conséquence et la cause de l’ insulinorésistance

• On réduit la stéatose et améliore l’ IR avec– L’ exercice physique– Le régime– Le placebo– La metformine (C), l’ orlistat (C), les glitazones

• On réduit la stéatohépatite et la fibrose avec– La chirurgie bariatrique– La pioglitazone

En guise de conclusion,En guise de conclusion,

……nous dirons, avec Aragon,nous dirons, avec Aragon,

le foie (gras) est l’ avenir de l’ hommele foie (gras) est l’ avenir de l’ homme

Rimonabant 20 mg/j

• Perte de poids – 4,7 kg

• Tour de taille – 3,9 cm

• ↑ HDL Cholestérol (0,04 mM)

• ↓ Cholestérol total (-0,04 mM)

• ↓ Triglycérides (-0,24 mM)

• ↓ Pression artérielle (-1,8/-1,2 mmHg)

• ↓ Hb A1c (diabétiques) (-0,70 %)Rucker D et al. BMJ on line 2007

Les soucis du rimonabant

• Arrêt du traitement pour dépression ou symptômes dépressifs– x 2,5 (IC 95%: 1,2-5,1), 3,0 % vs 1,4 %

• Arrêt du traitement pour anxiété– x 3,0 (IC 95% : 1,1-8,4); 1,0 % vs 0,3 %

• Augmentation de l’ anxiété– x 3,0 (IC 95%: 1,1-8,4)

• FDA : augmentation des TA ou d’ idées suicidaires x 1,9 (IC 95% : 1,1-3,1)

Christensen R et al. Lancet 2007;370:1706. Mitchell PB & Morris MJ Lancet 2007;370:1671

Rimonabant contre FGNA