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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013194

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Hématologie maligne au 49e congrès américain en oncologie cliniqueChicago, 1er-4 juin 2013M. Lenoble*

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

CLL11 : associer au chlorambucil un anticorps anti-CD20 chez les patients fragilesLa présentation hématologique phare, reprise un peu plus tard à l’EHA, a été celle des premiers résultats de l’étude CLL11 (Goede V et al., abstr. 7004). Vaste étude randomisée internationale de phase III, CLL11 vise à répondre à 3 questions portant sur l’indication et le choix d’un anticorps anti-CD20 associé au chloram-bucil (CLB) en première ligne thérapeutique chez les patients trop fragiles pour relever du traitement de référence par rituximab, fludarabine et cyclophospha-mide. Les 2 premières questions ont été examinées lors de la première étape de l’étude. L’association de rituximab (R) et de CLB est-elle supérieure au CLB seul ? L’association d’obinutuzumab (GA-101 [G]) et de CLB est-elle supérieure au CLB seul ? La seconde étape de l’étude permettra de répondre à la troisième question : G est-il supérieur à R dans cette association ? Ce sont les résultats de la première étape qui ont été annoncés.Pour être inclus, les patients devaient être atteints d’une LLC justiciable d’un premier traitement avec des comorbidités significatives, mesurées par un score CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) supérieur à 6, et(ou) une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 ml/mn). La randomisation était de type 2 : 1:2. Dans le bras de référence, les patients ont été traités par le CLB seul selon un schéma intermittent à la dose de 0,5 mg/kg à J1 et J15 de chacun des 6 cycles de 28 jours.

Dans les 2 autres bras, un anticorps monoclonal anti-CD20 a été ajouté à la chimiothérapie : soit R à la dose de 375 mg/m2 (cycle 1) puis à la dose de 500 mg/m2 à J1 de chaque cycle selon le schéma classique, soit G à la dose fixe de 1 000 mg à J1, J8 et J15 du cycle 1, puis à J1 des cycles ultérieurs.

Obinutuzumab + chlorambucil : doublement de la survie sans progression (SSP) par rapport au chlo-rambucil seulPour la comparaison G + CLB (n = 238) versus CLB (n = 118), les caractéristiques des patients sont bien équilibrées entre les 2 bras, avec respectivement 45 % et 37 % de patients de 75 ans ou plus. Le score CIRS médian est de 8 dans les 2 groupes. Le taux de réponse (critères IWCLL) est de 75,5 % pour le groupe G-CLB versus 30,2 % pour le groupe CLB, dont respectivement 22,2 % et 0 % de réponse complète (RC). Fait remarquable, la maladie résiduelle (sensibilité : 10–4) s’est négativée dans le sang périphérique pour 31 % (41/132) des patients testés traités par G-CLB, mais pour aucun patient avec le CLB seul. Certains patients considérés comme en réponse partielle (RP) selon les critères IWCLL avaient donc dans le bras G-CLB une maladie résiduelle indétectable. Le taux de SSP à 1 an atteint 84 % chez les patients du groupe G-CLB versus 27 % avec CLB seul. Sa durée médiane est de 23,0 mois versus 10,9 mois (figure 1). Les effets indésirables plus fréquents dans le bras G-CLB sont les intolérances à la perfusion, essentiellement observées lors de la première administration (69 % des

Le mois de juin fut particulièrement riche en congrès majeurs pour les hémato-logistes. Quelques jours seulement avant le congrès européen de l’EHA, lui-même rapidement suivi de la réunion de Lugano sur les lymphomes, le 49e congrès américain en oncologie clinique a rassemblé − au milieu de la foule dense des oncologistes se pressant à Chicago − quelques hématologues privilégiés. Voici quelques-unes des communications importantes auxquelles il leur a été donné d’assister.

* Service d’hématologie, groupe hospitalier inter­

communal Le Raincy­Montfermeil.

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patients) et la neutropénie (40 % des cas versus 17 % dans le bras CLB), mais l’incidence des infections a été similaire (33 % versus 37 %).Au total, l’association d’obinutuzumab et de CLB apporte des bénéfices très significatifs par rapport au CLB seul chez ces patients âgés et fragilisés par des comorbidités : triplement du taux de SSP à 1 an, plus que doublement de sa durée médiane, sans toxicité majeure. L’obtention d’un taux substantiel d’indétectabilité de la maladie résiduelle est également à souligner.

Supériorité de l’association de rituximab et de chlorambucil sur le chlorambucil seulLa comparaison R-CLB/CLB porte sur 351 patients (233/118), dont 37 % âgés de 75 ans ou plus. Le taux de réponse en fin de traitement a été de 65,9 % dans le groupe R-CLB contre 30,0 % dans le groupe CLB, dont respectivement 8,3 % et 0 % de RC. La médiane de SSP atteint 15,7 mois dans le groupe R-CLB contre 10,8 mois dans le groupe CLB, ce qui représente une diminution de 68 % du risque de progression (HR = 0,32 ; IC95 : 0,24-0,44 ; p < 0,0001). La probabilité de SSP à 1 an est plus que doublée, atteignant 63 % contre 27 % (figure 2). Le bénéfice de SSP est observé dans tous les sous-groupes cliniques ou biologiques. Il faudra patienter encore quelques mois, avec la deu-xième phase de l’essai, pour connaître les résultats de la comparaison du rituximab à l’obinutuzumab.

Inhiber BCL-2 sans toucher aux plaquettesL’hyperexpression de protéines BCL-2 antiapoptotiques est un mécanisme pathogénique important dans la LLC et le ciblage de ce processus a déjà fait la preuve de son efficacité antitumorale avec le navitoclax (ABT-263). Le développement de cette molécule a toutefois été abandonné en raison de la thrombopénie asso-ciée à son utilisation. Ayant pu déterminer que cet effet indésirable était lié à l’inhibition concomitante de BCL-XL, les chercheurs ont “redessiné” la molécule initiale de façon à maintenir l’inhibition de BCL-2 sans inhiber BCL-XL. Ainsi est né ABT-199 (GDC-0199), petite molécule active par voie orale. L’étude de phase I a porté sur 56 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire, ayant reçu auparavant un nombre médian de 3,5 lignes de traitement (de 1 à 10) ; une délétion 17p était présente dans 16 cas (29 %) et 18 patients (32 %) étaient réfractaires à la fludarabine (Seymour JF et al., abstr. 7018). Fait assez inhabituel dans la LLC, l’administration d’ABT-199 a été marquée chez les pre-miers patients par le déclenchement d’un syndrome de lyse tumorale mettant en jeu le pronostic vital, ce qui a obligé à amender le schéma thérapeutique initial. Sur

54 patients évaluables, le taux de réponse globale (RG) est de 85 %, dont 13 % de RC ou de quasi-RC. Il atteint 88 % (14/16) en cas de délétion 17p, et 75 % (12/16) en cas de résistance à la fludarabine.

Idélalisib : premier inhibiteur de PI3K-δSituée en aval du récepteur de la cellule B, la voie PI3K-δ est essentielle à la prolifération, la survie et l’adressage des cellules B malignes. Inhibiteur sélectif de PI3K-δ actif par voie orale, l’idélalisib (GS-1101) est le premier repré-sentant de cette nouvelle famille de traitements ciblés.

Figure 1. Survie sans progression dans l’étude CLL11 : comparaison randomisée de l’association obinutuzumab (G) + chlorambucil (CLB) au CLB seul.

SSP

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6 9 15 21 243 12 18 27

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G-CLB : médiane 23,0 mois 84 % à 1 an

CLB : médiane 10,9 mois27 % à 1 an

HR stratifié = 0,14IC

95 : 0,09-0,21

p < 0,0001

Figure 2. Survie sans progression dans l’étude CLL11 : comparaison randomisée de l’association chlorambucil (CLB) et rituximab (R) au CLB seul.

SSP

Mois

0,0

0,2

0,4

0,6

6 9 15 21 243 12 18 27

0,8

1,0

0

R-CLB (n = 233) : médiane 15,7 mois 63 % à 1 an

CLB (n = 118) : médiane 10,8 mois27 % à 1 an

HR stratifié = 0,32IC

95 : 0,24-0,44

p < 0,0001

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013196

Les résultats définitifs de l’étude de phase I de l’idélalisib en monothérapie dans la LLC en rechute ou réfractaire portent sur 54 patients, qui ont reçu de 50 à 350 mg 2 fois par jour per os pendant 48 semaines (Brown JR et al., abstr. 7003). Le taux de RG a été de 72 % et le taux de réponse ganglionnaire de 81 %. Une augmentation initiale de la lymphocytose a été généralement obser-vée, sans conséquences cliniques. La réponse est le plus souvent précoce (délai médian : 1 mois), mais peut ne se manifester qu’après plus de 1 an. La durée médiane de réponse a été de 16,8 mois, résultat remarquable dans une telle population. La dose retenue pour les essais de phase III est de 150 mg 2 fois par jour.Agissant sur des cibles différentes et par des méca-nismes distincts, l’idélalisib et le rituximab en asso-ciation ont permis d’obtenir dans la LLC réfractaire des résultats prometteurs (ASH 2012, Coutre SE et al., abstr. 191). Une étude de phase II en première ligne a été mise en place dans la LLC et le lymphome lym-phocytique chez des sujets âgés de plus de 65 ans (O’Brien SM et al., abstr. 7005). Au-delà de 48 semaines, les patients sans progression pouvaient poursuivre le traitement en phase d’extension. Les résultats portent sur 64 patients inclus, dont 59 pour une LLC. Le taux de réponse a été de 97 % dans l’ensemble de la cohorte, dont 19 % de RC. Les 9 patients avec délétion 17p ont été répondeurs, dont 3 RC. Aucune augmenta-tion initiale de la lymphocytose n’a été observée et la lymphocytose absolue médiane était à 48 semaines de 2,7 G/l. Les cytopénies se sont corrigées dans la quasi-totalité des cas. Si le contrôle de la maladie se maintient à long terme, cette association pourrait ouvrir la voie à un traitement de la LLC du sujet âgé sans chimiothérapie.

Ofatumumab et fortes doses de méthyl-prednisolone : étude de phase IIL’ofatumumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 totalement humanisé qui cible un épitope du CD20 différent de celui du rituximab. Sa liaison à l’antigène est également plus stable et son mécanisme d’action différent, caractérisé par une prédominance de la cyto-toxicité dépendante du complément. L’association entre ofatumumab et de fortes doses de corticoïdes a été tes-tée dans une étude de phase II chez 21 patients atteints de LLC évoluée, traités dans un seul centre (Castro JE et al., abstr. 7124). Ils ont reçu l’ofatumumab à la dose de 1 000 mg par semaine pendant 12 semaines et la méthylprednisolone à la dose de 1 000 mg/m2 pendant 3 jours consécutifs une fois par mois pendant 3 mois. Une prophylaxie anti-infectieuse à large spectre a été associée (aciclovir, sulfaméthoxazole, fluconazole).

Le taux global de réponse a été de 81 %, avec 5 % de RC et 10 % de RP nodulaires. La durée médiane de SSP a été de 9 mois. L’absence de toxicité hématologique permet d’envisager cette association chez les patients profondément cytopéniques qui ne peuvent tolérer un traitement plus agressif.Pour les patients moins évolués, l’association à la bendamustine (BOMP) est en cours d’évaluation par un groupe coopérateur français dans la LLC en rechute ou réfractaire, déjà traitée antérieurement par la flu-darabine.

À la recherche d’une nouvelle classificationDe nombreux marqueurs biologiques dotés d’une valeur pronostique ont été décrits pour la LLC, mais leur multiplicité, l’absence d’information sur leur valeur indépendante, la difficulté à interpréter la valeur de paramètres pronostiques de sens opposé, la nécessité de tenir compte des thérapeutiques adminis-trées ont fait obstacle jusqu’à présent à leur utilisation pour les décisions thérapeutiques. Pour construire un nouvel index, le Groupe allemand d’étude de la LLC a procédé à l’analyse d’une base de données de près de 2 000 cas de LLC inclus entre 1997 et 2006 dans 3 essais cliniques de phase III (Pflug N et al., abstr. 7015). La cohorte de validation externe est une série de patients nouvellement diagnostiqués de la Mayo Clinic. Les auteurs ont identifié 8 facteurs indépen-dants prédictifs de la survie globale (SG) : sexe, âge, indice de performance, délétion 17p, délétion 11q, statut mutationnel, taux de thymidine kinase et taux de bêta-2 microglobuline. En pondérant ces différents facteurs, ils proposent un score de 0 à 14 points et une classification en 4 catégories de pronostic : risque faible (0-2), intermédiaire (3-5), élevé (6-10) et très élevé (11-14). La présence de la délétion 17p repré-sente à elle seule 6 points de score. Fait important à souligner, la valeur pronostique du score s’est révélée indépendante du stade de Binet. La probabilité de survie à 5 ans correspondante est respectivement de 95 %, 87 %, 68 % et 19 %. Il faut cependant souligner que la cohorte qui a servi à la construction du présent index se composait de patients inclus dans des essais cliniques et de ce fait non représentatifs de la popula-tion générale des LLC. Dans la cohorte de validation, les catégories de risque faible et intermédiaire sont d’ailleurs moins nettement discriminantes que dans la cohorte de travail et la probabilité de survie à 5 ans dans les formes à très haut risque est de seulement 10 %. En outre, la détermination du statut IgVH et le dosage de la thymidine kinase ne sont pas universel-lement disponibles.

Hématologie maligne au 49 e congrès américain en oncologie clinique

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013 197

Lymphomes non hodgkiniens (LNH)

Ibrutinib + R-CHOPL’ibrutinib, chef de file des inhibiteurs de la BTK, s’est montré très actif en monothérapie dans les LNH de faible grade, dans la LLC et dans les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Dans une étude de phase Ib portant sur différents types de LNH B, agressifs ou indolents (n = 17), l’association d’ibrutinib au schéma R-CHOP a donné lieu à un taux de réponse de 100 %, ce qui n’avait jamais été rapporté avec R-CHOP jusqu’à présent (Younes A et al., abstr. 8502). Une étude randomi-sée de phase III va être mise en place et devra stratifier les patients en fonction des différentes histologies, y compris, pour les LBDGC, en fonction du profil GCB ou non GCB, l’ibrutinib n’étant que peu ou pas actif dans les formes GCB (ASH 2012, Wilson WH et al., abstr. 686).

Idélalisib en monothérapieLes résultats définitifs de l’étude de phase I de l’idéla-lisib en monothérapie dans les LNH indolents portent sur 64 patients, tous en rechute ou réfractaires aux traitements antérieurs, auxquels s’ajoutent 19 patients ayant poursuivi le traitement en phase d’extension (Benson DM et al., abstr. 8526). Le principal sous-groupe histologique est celui des lymphomes folli-culaires (n = 38). Le taux de réponse ganglionnaire est de 85 % (45/54). La durée médiane de réponse atteint 18,4 mois (n = 31) et la médiane de SSP est de 7,6 mois (phase I + extension). Une amélioration des cytopénies en cours de traitement a également été observée. L’idélalisib semble doté d’une activité particulièrement prometteuse dans les lymphomes à cellules du manteau, qui ont fait l’objet d’une étude spécifique en phase I (Spurgeon FES et al., abstr. 8519). Les 40 patients inclus avaient tous été lourdement traités auparavant, notamment par le rituximab (100 %), le bortézomib (60 %), une intensification suivie d’une autogreffe (28 %). Les taux de réponse sont remar-quables pour une telle population de patients : 40 %, dont 3 RC, dans l’ensemble de la population. Huit des 12 patients traités à une dose au moins égale à 150 mg/j ont été répondeurs.

ABT-199Une étude de phase I a été menée dans diverses formes de LNH, à l’exclusion de la LLC (Davids MS et al., abstr. 8520). Sur 29 patients évaluables ayant reçu 6 semaines de traitement ou plus, le taux de réponse au moins partielle est de 55 %, avec une possible activité élective dans les lymphomes du manteau (8/8 réponses).

IPI-145, inhibiteur de PI3K-δ et γTandis que l’isoforme δ de la PI3K joue un rôle essen-tiel dans la signalisation du BCR, l’isoforme γ exerce un contrôle sur la fonction des neutrophiles et des cellules T. C’est pourquoi IPI-145, inhibiteur actif par voie orale sur ces 2 isoformes, est évalué à la fois dans les lymphomes B, les lymphomes T et le lymphome de Hodgkin (Horwitz SM et al., abstr. 8518). Il n’a en revanche aucune activité dans les LNH B d’histologie agressive. À ce jour, 67 patients, tous en échec de trai-tements antérieurs, souvent multiples, ont été inclus dans l’étude de phase I. Le taux de réponse est appré-ciable : 68 % dans les LNH B indolents, 33 % dans les lymphomes T. L’effet indésirable spécifique à souligner est l’immuno suppression cellulaire, responsable du décès de 2 patients : l’un d’infection à HSV, l’autre de pneumocystose. Une prophylaxie des infections oppor-tunistes est désormais obligatoire.

Myélome multiple

Carfilzomib, melphalan, prednisone (CMP)L’efficacité et la tolérance de l’association CMP ont été évaluées par l’Intergroupe francophone du myélome dans une étude de phase I-II en première ligne chez le sujet âgé (Touzeau C et al., abstr. 8513). Le melphalan et la prednisone ont été administrés selon le schéma classique. Le carfilzomib a été administré à différents paliers de dose pendant 2 jours consécutifs à 4 reprises au cours de chacun des 9 cycles de 42 jours (J1-2, 8-9, 15-16, 22-23). Les taux de réponse rapportés chez 66 patients sont très encourageants (RG : 91 %, RC ou très bonne réponse partielle [TBRP] : 56 %). La médiane de SSP est de 22 mois. Enfin, comme attendu, la toxicité neurologique est nettement inférieure à celle observée avec le bortézomib, l’incidence des neuropathies péri-phériques de grade 3-4 étant inférieure à 2 %.

Pomalidomide + dexaméthasone > dexaméthasoneLes données de l’essai MM-003 dans le myélome en rechute ou réfractaire ont été mises à jour (San Miguel J et al., abstr. 8510). Pour être inclus dans l’essai, les patients devaient avoir fait la preuve d’une résistance à la fois au lénalidomide et au bortézomib, avec pro-gression de la maladie au cours du dernier traitement administré ou dans les 2 mois. Ils ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le pomalidomide à la dose de 4 mg/j 3 semaines sur 4 et la dexaméthasone à faible dose (40 mg/sem.) [POM-dex ; n = 302], soit la dexa-méthasone à forte dose selon le schéma classique de 40 mg/j J1-J4, J9-J12, J17-J20 (DEX ; n = 153). Le cri-

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tère de jugement principal était la SSP, dont la durée médiane atteint 4,0 mois dans le groupe POM-dex ver-sus 1,9 mois dans le groupe DEX (p < 0,001). Les taux de réponse objective ont également été significative-ment plus élevés dans le groupe POM-dex, avec pour quelques patients une TBRP, et même 1 RC. L’insuffisance rénale ne compromet ni l’efficacité ni la tolérance du traitement (Weisel KC et al., abstr. 8527). Enfin, malgré la possibilité d’un crossover, la SG a été significativement meilleure dans le groupe POM-dex : 12,7 mois versus 8,1 mois (p = 0,028).

Lénalidomide et seconds cancers : méta-analyseUne augmentation du risque de seconds cancers a été signalée par plusieurs équipes, notamment par l’Intergroupe francophone du myélome dans un essai de traitement d’entretien après autogreffe. L’attention a notamment été attirée sur le développement d’hé-mopathies et de lymphomes. Ces faits n’ont pas été confirmés dans d’autres études, construites selon un schéma similaire. Cette augmentation n’a en outre été observée que chez des patients traités en première ligne et non en situation de rechute. Pour évaluer le risque, les auteurs italiens ont procédé à une méta-analyse de l’ensemble des essais randomisés dispo-nibles posant la question du traitement de première ligne du myélome (Palumbo A et al., abstr. 8517). Leur étude se fonde sur 8 essais ayant posé la question du lénalidomide, soit 3 218 patients. Les données relatives aux secondes tumeurs primitives ont été confrontées à celles de 10 essais sans lénalidomide, soit 3 165 patients. Après un suivi médian de 30 mois, 420 seconds can-cers ont été recensés, dont 188 hémopathies. L’analyse confirme l’existence d’une augmentation significative

du risque à 5 ans d’hémopathie (mais non de tumeur solide) chez les patients traités par lénalidomide (HR = 3,8 ; IC95 : 1,2-12,6 ; p = 0,029). En approfondissant l’exa-men des facteurs associés, les auteurs montrent que l’augmentation du risque d’hémopathie est limitée aux seuls patients ayant reçu du melphalan. L’étude met aussi en évidence, que, dans tous les groupes, l’incidence des décès liés au myélome ou à d’autres causes dépasse très largement celle des décès liés à des néoplasies secondaires.

Syndromes myélodysplasiques (SMD)

L’essai randomisé du Groupe francophone des myélo-dysplasies vise à déterminer si le lénalidomide est capable de rétablir l’indépendance transfusionnelle dans les SMD de faible risque et si l’association de lénalidomide et d’EPO améliore la réponse par rapport au lénalidomide seul (Toma A et al., abstr. 7002). Après échec des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ou perte de réponse, 129 patients ont reçu le lénalido-mide seul ou associé à un ASE. Le taux de réponse érythroïde (indépendance transfusionnelle ou diminu-tion significative des besoins) a été significativement plus élevé dans le groupe traité par lénalidomide et EPO (52 % versus 31 % ; p = 0,03). Les résultats sont similaires si l’on considère l’ensemble de la popula-tion de l’étude en intention de traiter (40 % versus 23 % ; p = 0,04). Les auteurs ont également identifié une signature génique prédictive de la réponse, ainsi qu’un polymorphisme du gène de la protéine céréblon, protéine cible essentielle à l’activité des agents de la famille des IMiD, corrélé à la réponse au lénalidomide dans cette population. ■

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.