1

Lymphoproliférations du sujet âgé

Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

Sujet âgé ?

• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans

– Mini-allogreffe: 60-65 ans

– Autogreffe: 65-70 ans

– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans

– CHOP: 80-85 ans

Hétérogénéité de la population âgée et espérance de vie individuelle

Parfois évidente : le recours à l’EGA n’est pas utile

Règle générale

• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)

• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?

• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge

Modifications liées au vieillissement tissulaire

Présence de cellules sénescentes : perte de capacit és tissulaires* Fonctionnement normal de l’organe à l ’état de bas e* Perte de capacité d ’adaptation fonctionnelle

Tableaux de défaillance d’organes sans pathologie d ’organe1 +2 + 3 : OAP compliquant pneumopathie

Difficultés d ’appréciation de la réserve fonctionne lle

En oncologie, un organe très concerné : la moelle o sseuseMyélotoxicité supérieure à équivalence de dosesAdaptation secondaire (G-CSF à partir 2 ° cycle si neutropénieau cours du 1 °)

Fonction rénale et grand âge

Réduction néphronique liée au vieillissement+ retentissement rénal comorbidités (cardio-

vasculaires)Diminution masse musculaire = créatinine insuffisan teClairance créatinine mesurée (recueil urines 24 heu res)Clairance créatinine calculée Cl =F x (140-âge) x poids/ créatinine (F= 1,25 homme; 1

femme)

Cystatine CCréatinine « normale » 100 µµµµmoles/lFemme de 40 ans, de 65 kg Cl Creat > 60 ml/mnFemme de 80 ans, de 50 kg Cl Creat < 30 ml/mn

2

Evaluation des comorbidités : CIRS(G)

• COEUR• VAISSEAUX / H.T.A• HEMATOPOIETIQUE• RESPIRATOIRE• YEUX, OREILLE, NEZ, GORGE, et LARYNX• TUBE DIGESTIF SUPERIEUR• TUBE DIGESTIF INFERIEUR• FOIE / PANCREAS / VOIES BILIAIRES• REIN• GENITO-URINAIRE• TEGUMENT, MUSCLES, SQUELETTE• NEUROLOGIE• GLANDE ENDOCRINE, METABOLISME, et SEIN• MALADIE PSYCHIATRIQUE ( DEPRESSION /

DEMENCE)

A : TOTAL DE CATEGORIE ATTRIBUEEB : NOTE TOTALEINDICE DE GRAVITE : A/BNombre de catégorie ayant 3 niveaux de gravité.Nombre de catégorie ayant 4 niveaux de gravité

Echelle cotation0 Pas de problème1 Problème modéré ou insignifiant2 Morbidité contrôlée par un

traitement3 Morbidité constante, non contrôlée4 Morbidité très sévère, met en jeu pronostic vital

Comorbidités (Echelle Charlson)Pondération Affections

1 Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque congestive

Artériopathie périphérique

Maladie cérébro-vasculaire

Démence

Maladie pulmonaire chronique

Connectivite

Maladie ulcéreuse

Maladie hépatique

Diabète

2 Hémiplégie

Maladie rénale modérée ou sévère

Diabète compliqué

Tumeur

Leucémie

Lymphome

3 Maladie hépatique modérée à sévère

6 Néoplasie solide métastasée

SIDA

J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )

Evaluation gérontologique globale Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel

Meilleure adéquation patient / traitementAméliorer tolérance / compliance / qualité de vie

Modifications du protocole thérapeutiqueAdaptation de doses

Interventions * traitement des comorbidités* dépistage et exploration de troubles cognitifs* prise en charge de la dénutrition* traitement anti-dépresseur* mise en place d’aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d’autonomie ...

Objectifs évaluation gérontologique au niveau d ’une population

Etudes de faisabilité * auto-questionnaire 65 à 7 8 %* hétéro-questionnaire : consultations

pluri-disciplinaire

Identification de facteurs gérontologiques prédictifs de toxicité des chimiothérapies (Extermann EJCancer 2002)

Identification de facteurs gérontologiques pronostiques de survie pour certains cancers LNH

myélomecancer du sein

The G8 screening questionnaire• Eight questions

• By a trained nurse

• 5 to 10 min to perform– Appetite, Weight loss, BMI

– Mobility

– Mood and cognition

– Number medications

– Patient-related health

– Age categories

• Abnormal if ≤14– Preliminary analysis

– Se: 89.6% ; Sp: 60.4%

Courtesy of Pierre Soubeyran

3

ONCODAGE studyPrimary endpoint

To validate the diagnostic accuracy of the G8 questionnaire

Gold standard: Impaired Multidimensional Geriatric Assessment (MGA)

Setting: Patients >70 with cancer

Impaired MGA if

≥ one abnormal questionnaire

– CIRS-G : at least one grade ≥≥≥≥ 3

– ADL : score ≤ 5

– IADL : score ≤ 7

– Timed Get up and Go : > 20 s

– MNA : score ≤ 23,5

– MMSE : score ≤ 23

– GDS-15 : score ≥≥≥≥ 6

Courtesy of Pierre Soubeyran

Primary endpoint – G8• Se: 76.6% (74.0-79.0)

• Sp: 64.4% (58.6-70.0)

• PPV: 89.6% (87.6-91.5)

• NPV:40.7% (36.1-45.4)

N%

Altered G8 Normal G8 Total

Abnormal MGA874

61.33267

18.741141

80.07

Normal MGA101

7.09183

12.84284

19.93

Total975

68.42450

31.581425

100.00

• Good reproducibility: kappa = 0.65

Courtesy of Pierre Soubeyran

Conclusions• A large series of 1668 patients

– 6 types of cancer before treatment

– 1425 patients eligible and evaluable

• Geriatric assessment abnormal in 80%

• G8 questionnaire abnormal (≤ 14) in 68.5%– Good reproducibility (K = 0.65)

– Completed by nurse (88%) in less than 10’ (98.7%)

• Primary endpoint– Se: 76.6% ; Sp: 64.4%

• G8 slightly superior to VES13

Courtesy of Pierre Soubeyran

Intérêt des soins de support

• Correction de l’anémie +++ EPO, transfusion

• Utilisation des facteurs de croissance ( G-CSF)

Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001

Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508

Nouveaux cas de cancer en France, en 2000

11ème

4

Lymphoproliférationssujet âgé

Leucémie lymphoïde chronique

Lymphomes malins non hodgkiniens B• Indolents

• Agressifs

B-cell neoplasms

Lymphoma/ Leukemia

Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia)

Indolent nodal or extranodal

lymphomas

Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)MALT-type lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomas

Follicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)

Aggressive lymphomas

Diffuse large B-cell lymphomaBurkitt lymphoma/leukemia

T-cell neoplasms

Lymphoma/ Leukemia

Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL)T-cell large granular lymphocyte leukemia

Nodal or extranodal lymphomas

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and Sézary syndromeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-type T-cell lymphomaHepatosplenic γ/δ T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders

Hodgkin’s lymphoma

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

EPIDEMIOLOGIE

5

>50 ans = 90%

♂= 2 ♀

3 à 5 cas/100.000 par an

20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde

UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE

Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9

- 910 sujets > 40 ans- hémogramme normal-sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs

Lymphocytose monoclonale de type LLC

3.5%

Sexe Taux brutTaux standard.

EuropeTaux standard.

MondeNombre de cas

IncidenceHommeFemme

6.34.6

5.32.9

3.62.0

18561368

MortalitéHommeFemme

2.01.6

1.60.7

0.90.4

588471

Âge en 2005Âge en 2005Âge en 2005Âge en 2005

Taux pour100.000 personnes

Taux pour100.000 personnes

Taux pour100.000 personnes

Taux pour100.000 personnes-- --année

année

année

année Incidence homme

Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme

Cancer:320.000 LLC : 3.224

UNE MALADIE GRAVE ?

6

Mortalité par cancer

Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

La LLC en tiers…

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostique s

- stade

- lymphocytose sanguine

- type d’infiltration médullaire (BM)

- morphologie des lymphocytes

- temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques

CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique

- profil mutationnel des gènes des

immunoglobulines

- expression du CD38

-ZAP 70

- p27KIP1

définition des sites

ganglionnaires

1

2

3

54

CLL : classification de Binet

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 10 9/l< 3 aires ganglionnaires

Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9/l≥ 3 aires ganglionnaires

Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes

stade B

stade C

Binet

stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)

stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)

stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)

% des patients

survie médiane

étude LLC-76

étudeLLC-90

Leucémie lymphoïde chronique

Binet : survie

Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64

stade A (n = 100)

stade B (n = 26)

stade C (n = 27)

survie globale

7

Examens au diagnostic

• Réticulocytes

• Haptoglobine/VS

• Coombs direct

• Electrophorèse des protides sériques

• Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité

Hémolyse

Hypogamma ? Pic ?

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostique s

- stade

- lymphocytose sanguine

- type d’infiltration médullaire (BM)

- morphologie des lymphocytes

- temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques

CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique

- profil mutationnel des gènes des

immunoglobulines

- expression du CD38

-ZAP 70

- p27KIP1

FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS

PRONOSTIQUES ?

Temps de doublement des lymphocytes

• Simple

• Extrapolation sur 3 à 4 mois

DT

Stades A

Cytogénétique

Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910

17p-

11q-+12q

Nal

13q-(isolée)

Au total…

• NFS

• Caryotype si facilement disponible (17p)

8

Stades A : survie globale Critères « classiques »

• Binet stades B et C

• Temps de doublement < 12 mois

Choix du traitement

• Etat du patient

• Espérance de vie

• Qualité de vie

Raisonner en comorbidités et non en âge

Patients sans comorbiditéLe but: rémission complète avec

maladie résiduelle négative? (Guérison???)

• Patients avec comorbiditéLe but: qualité de vie ?

Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités

• Mediane age au diagnostic: 72 ans 1

• Les patients âgés peuvent avoir ou non des

comorbidités

1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005.2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273–1283.

Age au diagnostic (ans)

Patients 1

(%)

Moyennecomorbidités 2

≤ 54 11 n/a

55–64 19 2.9

65–74 27 3.6

75+ 43 4.2

no. de comorbidités

2.9

3.6

4.2

n/a

5-year mortality rate according to comorbidities

Goede et al., submitted

60% of all patients with CLL requiring treatment

die because of leukemia

- independent from their burden of comorbidities

9

Les armes thérapeutiques

• Chimiothérapie classique• Fludarabine et « fludarabine-

based »• Immunothérapie• Immuno chimiothérapie • Nouvelles molécules• Supportive care

Median age of patients in pivotal phase III CLL trials

Ag

e (

yrs

)

F

CamFC

F

Median age of diagnosis = 72

1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3):163-76

2. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: 1164–74

3. Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756-65

Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabineessais industriels ( 600 patients)

• R+ bendamustine versus R+ chloraminophène

• CLL11: GA 101 + chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène

• Ofatumumab+Chloraminophèneversus Chloraminophène

Chloraminophène

• Schémas multiples

• Réponse : 30 à 89%

• RC : 0 – 10%

• Pas d’intérêt de rajouter un corticoïde

• Très bien toléré

Le chloraminophène est il un traitement efficace

chez le sujet âgé et/ou unfit?

– L’efficacité dépend de la dose et de la durée du traitement – Si doses élevées et traitement long :

• Réponse globale >70% and RC entre 5-10%• Médiane de survie sans progression ~18 mois en 1ère

ligne• Médiane de survie globale >5 ans

Pouvons nous faire mieux? – Autre chimiothérapie ?– En combinaison avec un anticorps monoclonal ?

Polychimiothérapie ?Fludarabine ?

10

Fludarabine

• Réponse globale : 80%

• RC : 10%

• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la pentostatine

• infections, cytopénies

• Bactrim + Zélitrex

• Per os

Anticorps monoclonaux ?

lymphocyte

T

CD19

CD20

CD22

HLA-DR

CD52

CD3

CD52

CD25

CD4/8

TCRIdiotype

lymphocyte

B

Anticorps monoclonaux : cibles

Ac monoclonal anti-CD20 : rituximab (Mabthéra ®)

Ac monoclonal anti-CD52 : alentuzumab (MabCampath ®)

23331619

N =HCLB-CLLFLMCLNormal

200

100

0

CD

20 (

x103

mol

ec. /

cèl.)

Expression du CD20

B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771

Immuno-Chimiothérapie

Traitement de la LLC

Fit

Unfit

FCR

Patient avec Mutation de P53

More is better ? Traitement moins toxique est nécessaire

FCR n’est pas une option

MRD

FCR = Standard of care

11

Qui est inéligible à un traitementavec analogue des purines ?

•Altération de la fonction rénale

•Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une réduction de dose

•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique )

•À risque élévé d’infection

GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously

untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min

Age ≥18 years

N=781

590 patients (stage 1)

G-Clb vs. Clb(stage 1a)

R-Clb vs. Clb(stage 1b)

CLL11: Study design

62

RANDOMIZE

2:1:2

Chlorambucil x 6 cycles(control arm)

Rituximab + chlorambucilx 6 cycles

• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days

• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days

• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days

• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb

GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously

untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min

Age ≥18 years

N=781

590 patients (stage 1)Additional 190 patients

(stage 2)

G-Clb vs. R-Clb(stage 2)

CLL11: Study design

63

RANDOMIZE

2:1:2 Rituximab + chlorambucilx 6 cycles

• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days

• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days

• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days

• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb

Primary analysisdata cut-off: 05/2013Includes update of

G-Clb vs. ClbR-Clb vs. Clb

G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival

Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

gres

sion

-fre

e su

rviv

al

Time (months)

G-Clb:R-Clb:

No. at risk

Goede V, et al. NEJM 2014

rand

omis

e 1:

1

Minimum 3 cycles, until best response or PD , maximum 12

cycles- No cross over allowed -

Ofatumumab + Chlorambucil (O+CHL)

=221 patients

Chlorambucil (CHL)

= 226 patients

Follow up:

1 Month post last dose, Month

3, q3mo thereafter

COMPLEMENT 1: Study Design

O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days

CHL: 10 mg/m2 d1-7 every 28 days

Patients with previously

untreated CLL• considered

inappropriate for F-based therapy

• Active disease (NCI-WG IWCLL 2008)

• ≥18 years• ECOG ≤ 2• N=444 (planned)

Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

Subjects at risk

C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1

O+CHL

221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1

COMPLEMENT I: Progression-free Survival

CHLmPFS: 13.1(95% CI: 10.6,13.8)

O+CHLmPFS: 22.4(95% CI: 19.0,25.2)

HR 0.57, p<0.001

Pro

babi

lity

of P

rogr

essi

on-f

ree

Sur

viva

l

Median follow-up: 28.9 months

Time since randomization (months)

Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

12

Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy

G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217)

Any AE grade ≥3 % 70 55 50Infusion-related reaction

20 4 10

Neutropenia 33 28 26

Anemia 4 4 5

Thrombocytopenia 10 3 5

Leukopenia 4 <1 -

Infection 12 14 9

Pneumonia 4 5 -

Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528

Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics

pharmacokinetics

Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster

0 60 120 180 240 300 360 420 480

Bendamustine* concentration (ng/mL)

0

2000

4000

6000

8000

10,000

Patients with normal renal function (n=12)Patients with impaired renal function/dialysis-dependent (n=12)

* Each patient received 120mg/m2 d1+2 q4w

Rituximab in combination with Bendamustine or Chlorambucil in CLL:

interim results of a phase IIIb study MaBLe

• Patients ineligible to fludarabine -based regimen (age,comorbidities, renal function etc…)• First line or second line

• R-B ( 90mg x m2 or 70mg X m2 D1,2 versus R- Clb ( 10mg/m2 D1-7) 6 cycles and in PR patients 6 more cycles of Clb

V. Leblond ASH 2012 abstract 2744

MaBLe □ R + chlorambucil vs R + bendamustine

after 6 cyclesR-Benda(n = 58)

R-CLB(n = 68)

p value

RC 24 % 10% 0.033

1st line 30% 13% 0.054

2nd line 11% 4% 0.413

ORR 88% 81% 0.404

1st line 88% 80% 0.524

2nd line 89% 83% 0.905

� Response rate with R-CLB similar to that reported by UK (Hillmen et al.) and

Italian (Foa et al.) groups (0RR > 80%, CR ≈ 10%)

� R-benda superior to R-CLB (in terms of CR rate) for patients in 1st line of

treatment

� Similar toxicity in the two arms (grade 3/4 neutropenia ≈ 35%)Leblond, ASH 2012

Patients non eligible for fludarabine □ 1st line or relapsed disease

357 patients randomized (R-B: n=178; R-Clb: n=179); 241 patients (R-B: n=121; R-Clb: n=120) treatment naïve 116 patients (R-B: n=57; R-Clb: n=59) previously t reated

Median age was 72 years and most patients (95%) wer e receiving concomitant medication.

Most patients completed C6 (R-B: 75%; R-Clb: 80%);

81 patients (23%) prematurely withdrew from treatme nt (R-B: n=45; R-Clb: n=36) due to adverse events (AEs; n=54), pro gressive disease (n=11), other (n=8), death (n=6) and withdr awn consent (n=2).

Rituximab in combination with Bendamustine or Chlorambu cil in CLL:

interim results of a phase IIIb study MaBLe(definitive results pending)

Can we expect a chemo-free option in unfitpatients?

New compounds are under investigation alone or in

or in combination with monoclonal antibodies

�Targeting BCR signaling pathway

-BtK inhibitors ( ibrutinib),

- PI3Kinase delta inhibitor

(CAL101 : idelalisib)

� Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL,

and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic

� Immunomodulatory: lenalidomide

13

BCR signaling inhibitors

• Targeting the BCR signaling pathway– Blocks CLL cell survival– Inhibits protective signal from microenvironment

• Several levels– Syk– Lyn– Btk– PI3K– Others?

– More clinically advanced:– Idelalisib– Ibrutinib

αααα-IgMBCR

Syk

Btk BLNK PLCγγγγ2

Ca2+

NFAT

LynZap

PI3K

PKC

AKT

GSK3

NFκκκκB

Dasatinib Fostamatinib

GS1101idelalisib

Ibrutinib

Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chroniclymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial

Susan O'Brien, Richard R Furman,, Steven E Coutre, Jeff P Sharman, Jan A Burger,, Kristie A Blum,, Barbara Grant, Donald A Richards, Morton Coleman, William G Wierda, Jeffrey A Jones, Weiqiang Zhao, Nyla A Heerema,, Amy J Johnson, Raquel Izumi, Ahmed Hamdy, Betty Y Chang,, Thorsten Graef, Fong Clow, Joseph J Buggy, Danelle F James, John C Byrd

0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Overall best response to treatment Patients (N=31; median age 71years )

• CR: 4 (13%) • CR with incomplete blood count recovery; 0 • Nodular PR: 1 (3%) • PR: 17 (55%) • PR with lymphocytosis: 4 (13%) • Stable disease; 3 (10%) • Progressive disease 0 • Not assessable or missing: 2 (7%) • Overall response rate: 22 (71·0%, 52·0–85·8)

Time to initial response patients: 22 Mean (SD) time, months 2·7 (1·6) Median (range) time, months 1·9 (1·5–7·4)

Median follow-up time: 22 months

0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58 24 month progression-free survival of 96·3% (95% CI 76·5–99·5).0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Kaplan-Meier curves of progression-free survival (A) and overall survival (B)

Serum immunoglobulin changes for previously untreated patients who did not receive immunoglobulins during treatment

0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58

Study Design Cohort 1

• Patient accrual: November 2013–September 2014 (Cohort 2)

Study 101-08, Cohort 1 (Phase 2)

Population:

Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapy (iwCLLguidelines, 2008)

Disease Assessments:

Weeks 0, 8, 16, 24, 36, and 48, and per standard of care thereafter

Response assessment per iwCLL2008

Investigator choice of CT scan or physical exam

Study Objectives:

Primary : ORR of idelalisib monotherapy in patients aged ≥65 years with previously untreated CLL or SLL

Secondary: DOR, PFS, safety

‡

Rituximab375 mg/m2/wk

8 weeks

Continuous therapy

Week 0 488

Extension Study 101-99Study 101-08

Week 0

Study 101-08

Continuous therapy as long as patientreceives benefit

Cohort 1

Cohort 2Idelalisib

150 mg BID

Idelalisib150 mg BID

Continuous therapy as long as patient receives benefit

78Updated ASH2014

14

Assessment of Best Response

• Median time to response: 1.9 months (range, 1.6–5.7)• B symptoms resolved by Week 16 in 24 of 26 patients

79

Patients, n (%) All PatientsN=64

Del(17p) and/orTP53 mutation

n=9

Complete response 12 (19) 3 (33)

Partial response 50 (78) 6 (67)

Stable disease 0 0

Progressive disease 0 0

Not evaluable 2 (3) 0

Overall response 62 (97) 9 (100)

Progression-Free Survival and Overall Survival

Progression-free Survival Overall Survival

80

N

Critical role of p53 mediated resistance in CLL

17p-

At initial therapy

MRD positive CR

At relapse –fludarabine resistant

Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC

Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques ?

� Inefficacité des traitements activant P53

� Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)

Principales toxicités rapportées dans les essais cliniquesIbrutinib 420mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 4%• Pneumonies: 7%• Arthralgies/myalgies: 3%

• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%• Lésions cutanées: 0%

Idelalisib 300mg/j +RTX: quelque soit le grade

• Diarrhée: 19%• Toux: 15%, dyspnée: 11% • Elévation AST/ALT: 35%

– 19% bras RTX seul

• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%)– 49% bras RTX seul

• Lésions cutanées: 10%

Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018

Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 13%

• Elévation AST/ALT: 21%

• Neutropénie: 27%,

• thrombopénie: 6%

• Pneumonies: 7%

Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 6%

• Hémorragie: 5%

• Neutropénie: 16%,

• thrombopénie: 11%

• Pneumonies: 6%

• FA: 4.5%

Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223

Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA

• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLCγ/PI-3Kγ): activité voie calcique

• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)

• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib

• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être

interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)

– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !

• !

15

Protocoles chez le sujet âgé « unfit »

Comorbités dans les essais cliniques

La recherche clinique doit explorer :

o L’impact de la co-morbidité chez les patients avec une LLC

o Le développement d’outils pour l’identification et la stratification des comorbidités

o Le bénéfice potentiel des protocoles « light »

o L’impact de la coopération gériatrie/ hématologie

Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007

Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….

Recommandations thérapeutiques

Groupe 1 autonome et sans comorbidité (go-go) (sauf 17p-)

• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2 ème traitement

• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier

⇒⇒⇒⇒ Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de c ures⇒⇒⇒⇒ 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA⇒⇒⇒⇒ Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de t ype R/2

mois-2 ans

• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une déléti on 17p-–Formes réfractaires au FC / FCR

Recommandations thérapeutiques• Goupe 3 « no go »

CLB en continu ou discontinuApproche palliative, contrôle de la maladie et des symptômes (anémie +++) et impact bénéfique sur la qualité de vie

• Groupe 2 « slow-go »– CLB en continu ou discontinu NON – R-CLB– 0-CLB – GA101-CLB– Bendamustine +/- Rituximab

17p-: nouvelles drogues

BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?

BCR InhibitorsBH3 mimetic

IVGHNon mutées?GA101+FC?

20122015

High risk treatment Chemo free?

Traitement de première ligne de la LLC

Very fit Very unfit

FC R

MRD-/survie

globale

Chloraminophène+/- R

Nouvelles drogues?

contrôle des

symptomes/ palliatif

FCR-lite

B +R

Clb-GA 101?

Ofatumumab

+C

Nouvelles

drogues?

Remission durable

16

LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)

non-Hodgkin’s lymphoma

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%

Incidence

• Elle augmente régulièrement– Car l’incidence augmente dans la population

globale

– Car la population âgée augmente régulièrement

• Augmentation variable selon les types

Epidémiologie des lymphomes non hodgkiniens

Epidémiologie

Westin EH Semin Oncol 2004; Peters FPJ Annal Hematol 2001; Kouroukis CT Annal Int Med 2002Kennedy J Clin Oncol 1998; Greiner Cancer 1995

Augmentation > 50% du nombre de lymphomes chez les patients de plus de 60 ans

Lymphome B à > 90%Forme agressive dans 1/2 des cas

Epidémiologie des lymphomes non hodgkiniens

LNH B de haut grade de malignité : âge au diagnostic50 % plus de 60 ans40 % plus de 70 ans

Le risque de lymphome augmente avec l’âge

L’âge est un facteur pronostique:-Index Pronostique International – cut off : 60 ans

17

Incidence

• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés. On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.

<20 20-35 35-50 50-60

60-70

>=70

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30

Survie de 2350 Lymphomes traités à Lyon

October 1998 B. Coiffier, CHLS

Overall Survival according to Age(aggressive lymphoma) > 65 y

ASCO 96Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

69-7475-79

>=80

Causes de décès

• Groupe entier– 71% de patients décédés– 77% liés au lymphome– 8% de données manquantes

• Lymphomes agressifs– 80% de décès– 87% liés au lymphome

• Lymphomes indolents– 63% de décès– 77% liés au lymphome

Parameters included in the therapeutic decision

LYMPHOMA

- subtype

- Tumor mass

- Location

- IPI score

PHYSICIAN - Knowledge of lymphomas

- Health care structure

PATIENT

- Age

- Performance status

- Concomitant disease

- Patient's wish

TREATMENT

L’âge est il un facteur pronostique?

Lymphomes du sujet âgé

18

Overall survival by IPI risk group

0

50

100

LLIHI

H

0 2 4 6 8 10

years

adverse parameters:age > 60yPS >1III-IV stageLDH >1NEN sites >1

The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993

age-adjusted IPI (<60y or >60y):PS>1III-IV stageLDH >1N

une répartition histologique particulière?

Lymphomes du sujet âgé

Histology (NHL Classification Project)

<35 35-49 50-59 60-69 >=70

SLL 1 14 18 33 34

MALT 9 14 24 26 27

MZL 6 22 22 34 16

FL 8 22 22 26 22

MCL - 11 31 33 25

DLCL 16 15 16 21 32

PTCL 11 18 17 26 28

ALCL 53 19 6 13 9

BL 78 - 11 11 -

LL 68 14 14 4 -

au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?

Lymphomes du sujet âgé

Clinical Characteristics

<35 35-49 50-59 60-69 >=70

Male 64 51 50 53 45

Stage I 22 17 15 20 22

Stage III-IV 50 65 64 60 59

Poor PS 20 14 17 14 30

>1 ENS 29 33 34 29 30

Bulky 26 23 26 23 20

>Nl LDH 47 37 47 47 49

International Prognostic Index

'0-1' '2' '3' '4-5'0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100<35 35-49 50-59 60-69 >=70

The International Non-Hodgkin Lymphoma Classificati on Project

19

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)

non-Hodgkin’s lymphomas

follicular

22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8% lymphome folliculaire

Lymphomes du sujet âgé

- Biopsie d’un ganglion périphérique chaque fois que possible

- Biopsie sous échographie/TDM sinon

- Biopsie médullaire ou autre tumeur extra nodale accessible(cavum, estomac, peau…)

Procèdures diagnostiques

Etre le moins invasif possible, mais disposer de matériel tumoral en quantité suffisante

lymphome folliculaireaspect histologique

CD 5 -

CD 10 +

lymphome folliculaire

CD 20+

bcl2 +

20

TRAITEMENT

• On traite que les fortes masses tumorales

• Le traitement repose sur l’association du Mabthéra et d’une polychimiothérapie avec anthracycline si possible

• L’entretien par Mabthéra augmente la durée de la réponse après l’induction

Lymphome folliculaire après 70 ans

� Localisé: radiothérapie locale ? ou rien

� Disséminé sans signes péjoratifs: abstention thérapeutique

� Disséminé avec signes péjoratifs:� Rituximab seul� Rituximab + CHOP

� Protocole en cours comparant R-CHOP versus RR ( Rituximab Lénalidomide)

� Nouvelles drogues ( idélalisib)

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)

non-Hodgkin’s lymphomas

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%

Lymphome diffus à grandes cellules B

Lymphomes du sujet âgé

World Health Organization Lymphoma ClassificationDiffuse large B-cell Lymphomas

– Variants:• centroblastic• immunoblastic• T-cell or histiocytic rich• anaplastic• Burkitt-like• lymphomatoid granulomatosis type• pyothorax-related

– Subtypes• mediastinal • intravascular• primary effusion lymphoma

Procèdures diagnostiques

Lymphomes du sujet âgé

21

Plasmablastic

Immunoblastic

Centroblastic

Anaplastic

• 30 à 40% des lymphomes chez l’adulte

• tumeurs agressives (forte évolutivité spontanée)

• 60% sont de stade étendu

• 30% présentent une atteinte extra-ganglionnaire

• ils sont dérivés de lymphocytes B [CD20+, CD3-]

• ils sont devenus curables dans plus de 50% des cas

Lymphomes diffus à grandes cellules B Lymphome B diffus à grandes cellules

Guérison Fatal

Comment mieux prédire la réponse au traitement ?

• Hétérogénéité • Importance clinique, indépendante de l’ index pronostique international (IPI)

Intégrer de nouveaux biomarqueurs: analyse du transcriptome DLBCL EBV+ sénile

• Entité provisoire OMS • Définition

– >50 ans– Immunocompétent– Éliminer une entité (PEL, Plasmoblastique…)

• Epidémiologie – Disparité géographique+++ (sud est

asiatique)– 71 ans (45-92)– Augmentation incidence avec l’âge (25% >90

ans) – Ratio M:F de 1.4:1.

22

DLBCL EBV+ sénile

• Etiologie : EBV

• Localisation : extraganglionnaire++ (peau, poumon…)

• Présentation clinique agressive >50%

• Morphologie

HE X 10 HE X 37.5

Cas 11-PLPD Cas 3-LCL

Nécrose Angiocentrisme

Immunophénotype

CD20 EBER EBNA2

bilan d’extension

• examen clinique (échelle d ’’’’activité ECOG, signes généraux)

• bilan biologique, (avec LDH sérique, B2 micro, séro logies Hépatites B et C, VIH)

• Tomodensitométrie CTAP

• PET scan 18FDG, ne pas faire en l’absence d’impact

• biopsie médullaire, ne pas faire en l’absence d’impact

• ponction lombaire, ne pas faire en l’absence d’impa ct

• Bilan des comorbidités (Cœur (Echo) , Diabète, HTA)

..

....

PET-scan in DLBCL

Good responder

Poor responder

2 cycles

2 cycles

4 cycles

4 cycles

Event-free survival and overall survival according to response at 2 cycles on the basis of PET (n = 90)

PET– (n = 54)

PET+ (n = 36)

Pro

babi

lity

of E

FS

p < 0.0001

Years after randomisation

Event-free survival

p = 0.006

median f/u: 2 years

Overall survival100 100

0 1 2 3 0 1 2 3

Years after randomisation

prob

abili

ty o

f OS

80

60

40

20

0

80

60

40

20

0

Haioun C, et al. Blood 2005; 106(4): 1376–81

PET– (n = 54)

PET+ (n = 36)

23

Règle générale

• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)

• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?

• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge, autonomie?

Prédiction du risque de décès<6 mois

Valeur du MNA et du Get up and go

Soubeyran P, J Clin Oncol 2012

Facteurs prédictifs

364 patients Décès < 6 m. Hosp toxicité Perte auton.

Evènements 59/339 47/354 50/299

Sex 2,4 (1,2-4,82)

Extension 3,9 (1,59-9,73)

Get up and go 2,55 (1,32-4,94) ns

Taux plaquettes 3,8 (1,3-10,8)

Avis du clinicien 0,51 (0,26-0,99) ns

PS ns ns

MNA 2,77 (1,24-6,18) 4,19 (1,7-10,3) ns

IADL ns 3 (1,13-8,09)

GDS15 2,4 (1,23-4,66)

MMS ns ns

ADL ns

CIRS-G

UPCOG

• Unités de Coordination en Oncogériatrie

– En Ile de France:• HEGP - CLCC Curie• CHU La Pitié Charles Foix• CHU Henri Mondor-Albert Chenevier

197 patients 202 patients

P = 0.005

Coiffier B, et al., N Engl J Med 2002.

CHOP21 vs R-CHOP21Response to treatment

Age : 60 – 80 y

GELA study: 10 year follow-up

Mounier N & Coiffier B Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012

24

LNH98-5:Overall survival according to age

60-69 years 75-80 years70-74 years

60-69 70-74 75-80

CHOP 40 41 21

R-CHOP 58 55 41

7-year OS (%)41% de neutropénie grade 3-4

Lenalinomide et phénotype des DLBCL

• Action sur les DLBCL ABC� Staudt (AACR, Chicago 2012)(NFKB-Interferon)� Hernandez-Ilizaliturri (Cancer. 2011)

23 17

25 mg/j 21j

REMARC - Design

SD, PDOff study

Registration

STRATIFICATION

RANDOMIZATION

Lenalidomide 25mg / day

Placebo

Induction Maintenance

R-CHOP x 8/6

- 60-80 y- aaIPI ≥ 1- PR after 6 or 8 cycles

of R-CHOP 14 or 21

C Thieblemont, B Coiffier

Rituximab and reduced dose R-miniCHOP for patients aged over 80 with DLBCL

Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA)Study LNH03-7B

Frédéric Peyrade, Fabrice Jardin, Christian Gisselbrecht, Antoine Thyss, Jean François Emile,Sylvie Castaigne, Bertrand Coiffier, Corinne Haioun, Serge Bologna, Olivier Fitoussi,

Gérard Lepeu, Christophe Fruchart, Dominique Bordessoule, Michel Blanc, Richard Delarue, Maud Janvier, Bruno Salles, Andre Bosly, and Hervé Tilly

Lancet Oncol 2011; 12:460

LNH 03-7B Phase II R-miniCHOP

3 months

C5 FU1C1

Inclusion

R-miniCHOP

C2 C3 FU0

3 w

C4

3 w3 w3 w3w 4 w

C6

R-miniCHOP

FUn

RESPONSERESPONSE

Primary endpoint: overall survival

GCSF OPTIONAL

R - miniCHOP DosePrednisone 40 mg/m²Rituximab 375 mg/m²Doxorubicin 25 mg/m²Cyclophosphamide 400 mg/m²Vincristine 1 mg DT

• Age > 80 y

• Diffuse large B-cell lymphoma

• No previous treatment

• All stages and IPI

• Performance status 0 to 2

• IADL measurement

F Peyrade, Lancet Oncol 2011

25

150 patients were included from

january 2006 to january 2009

Median Age 84 (min 80- max 95)

149 patients treated

108 patients received

6 cycles of R mini

CHOP

1 withdrawal

41 early withdrawal

Progression = 10

Toxicities = 10

Voluntary withdrawal = 2

Other reasons = 1

Death = 18

Treatment

Period

Median follow-up: 20 months

Patient Characteristics

N %

Male 51 34

PS >1 50 34

Ann Arbor stage III/IV 112 75

Serum albumin < 35 g/L 69 50

aaIPI >1 98 65

Limited IADL scale 72 54

Overall survival

Median: 29 months

At 2 years: 59%

At two years: 57% (CI 42-68)

Median not reached

Disease free survivalPopulation obtaining CR or CRu : 98 pts

Median FU: 20 months

>35 g/l

<=35 g/l

P =0.0001

Albumin is the single statistically significant prognostic factor

in a multivariate analysis

Univariate Analysis / Overall SurvivalAlbumin level

DLBCL in very elderly patientsthe SENIOR study

(Sub-cutaneous) Rituximab-miniCHOP (versus) (Sub-cutaneous) Rituximab-miniCHOP + lenalinomide in Dif fuse Large B Cell lymphoma (R2-miniCHOP) for patients ol der

than 80 years

26

GCB

Non-GCB

R

6-RminiCHOP

6-R2miniCHOP

70%

30%

DLBCLPre-

phase

� Phase III

� 80 y

� ECOG : 0-2

� FES > 50%

� MNA >17 /IADL/G8 score

� Clearance (MDRD)> 40 ml/min

Stratification

on Hans

IHC CD10 +/-

Sub-cutaneous Rituximab-miniCHOP versus Sub-cutaneous

Rituximab-miniCHOP + lenalinomide in DLBCL (R2-miniCHOP) for

patients older than 80 y

The SENIOR study

Primary objective: overall survival

Expected number of patients: 252

OBJECTIF : GUERISON

Lymphomes agressifs

Zinzani Blood 1999; Tirelli Crit Rev Oncol Hematol 2001; Miller NEJM 1998

GuérisonChimiothérapie

ToléranceQualité de vie

R-CHOPMoins

toxiques

Réponse complète

Lorsqu’une réponse complète est obtenue���� Survie identique par rapport aux sujets jeunes

Conclusions

• Les patients âgés peuvent et doivent être traités pour obtenir une rémission complète

• Plus de formes ABC

• Une guérison est possible chez un certain nombre d’entre eux

• La toxicité du traitement n’est pas supérieure sauf chez les malades ayant une maladie co-existante sévère

• R-CHOP est le standard pour les lymphomes B agressifs mais pour combien de temps?

TAKE HOME MESSAGES

LLC

• Diagnostic facile ( CMF)• On ne traite que les

formes graves• Interêt du FISH à chaque

ligne• Fonction rénale +++• Immunochimiothérapie • Attention aux

infections+++• Thérapeutiques ciblées

+++

LNH folliculaire

• Biopsie non invasive• On ne traite que les

formes graves• Fonction cardiaque +++• Immunochimiothérapie (

R-CHOP)• Facteurs de croissance

+++• Thérapeutiques ciblées

TAKE HOME MESSAGES

LNH agressifs• Biopsie non invasive• Plus de formes ABC• Traitement quelque soit le stade

• Fonction cardiaque• Intérêt des facteurs de croissance• Immunochimiothérapie • Guérison • Thérapeutiques ciblées ?

Merci pour votre attention !