De la physiologie osseuse à linhibition du RANKL: nouvelle approche ciblée dans lostéoporose...

De la physiologie osseuse à l’inhibition du RANKL: nouvelle approche ciblée dans l’ostéoporose post-ménopausique

T Thomas – INSERM U1080, CHU de St-Etienne

La physiologie osseuse: la découverte de la voie OPG/RANK/RANKL dans le remodelage osseux

Le RANK Ligand est un médiateur essentiel de la formation, fonction et survie des ostéoclastes

OstéoblastesOstéoclaste

activé

CFU-M

Ostéoclastemultinucléé

- Hormones- Facteurs de croissance- Cytokines

Formation osseuse

Résorption osseuseAdaptée de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

M-CSFRANKL

RANK

Ostéoclasteavant fusion

1 Suda et al, Endocrine Reviews 1999;20(3): 345–357; 2 D’après Lacey DL et al. Am J Path 2000; 157: 435–448

Le RANK Ligand est essentiel à la différenciation, fonction et survie des ostéoclastes

M-CSF (200 ng/ml)

M-CSF (200 ng/ml) +

sRANKL (100 ng/ml)

Coloration

TRAP

Lacunes de Résorption

Culture de cellules sanguines humaines 1

différenciation et fonction des ostéoclastes survie des ostéoclastes

M-CSF + RANK Ligand120

100

80

60

40

20

0

Su

rvie

de

s o

sté

oc

las

tes

(%

de

ba

se

lin

e)

Heures après changement du milieu de culture 2

6 12 24

ControlRANK Ligand

M-CSF

L’absence du RANK Ligand augmente la densité osseuse

1 Kong YY et al. Nature 1999; 397: 315–323;

Phénotypenormal

Absence deRANK Ligand1

DMO accrue

Yuan et al. J Bone Miner Res 2005; 20(Suppl. 1): S161–162

L’excès de RANK Ligand entraine une raréfactiondu tissu osseux

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0

BV

/TV

Tra

béc

ula

ire

0,4

*

2

*

Dose de RANK Ligand (mg/kg)

[RANK Ligand (mg/kg) soluble 2 fois/j pendant 10 jours]

*p<0,05

Souris âgées de 10 semaines

- Hormones- Facteurs de croissance- Cytokines

Formation osseuse

Adaptée de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Résorption osseuse inhibée

Formation, Fonction, et Survie des Ostéoclastes Inhibées

CFU-M Ostéoclasteavant fusion

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

Ostéoblastes

M-CSFRANKL

RANK

OPG

L’ostéoprotégérine, OPG, est l’inhibiteur naturel endogène du RANK Ligand

L‘OPG est un régulateur de la densitéosseuse

Bucay N et al. Genes Dev 1998 12: 1260–1268Bolon B, et al. Arthritis Rheum. 2002; 46: 3121-3135. Reprinted with permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.

Pas de changement de la DMO

Normal

X

Diminution de la DMO

OPG absent

Augmentation de la DMO

Excès d’OPG

Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176Li X, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S304.

RANK Ligand (ng/ml)

500

100

0

OPG (ng/ml)

No

mb

re d

’os

téo

cla

ste

s d

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ren

ciés

(A

40

5)

0.0

2.000

3.000

4.000

1.000

0.000

0.10 1.00 10.00 100.00 1000.00

L'OPG inhibe l’action du RANK Ligand

Culture de cellules de moelle osseuse marquées TRAP+

TRAP, tartrate-resistant acid phosphatase

M-CSF

M-CSF + RANK Ligand

La régulation de la résorption osseuse dépend de l’équilibre RANKL/OPG, protéines sécrétées par l’ostéoblaste

1 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: 490–495; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; 3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342

IL-1IL-1

TNF-TNF-

PTHPTH

PTHrPPTHrP

Glucocorticoïdes

GlucocorticoïdesVitamine D

Vitamine D

PGEPGE

22

IL-11IL-11IL-6IL-6

Régulations de l’expression du RANK Ligand

+

Ostéoblastes

Régulations de l’expression de l’OPG

PTHPTHPTHrPPTHrPGlucocortic

oïdes

Glucocorticoïdes

PGEPGE 22

-

TNF-TNF-

IL-1IL-1

Vitamine DVitamine DIL-11IL-11

OestrogènesOestrogènes+

RANK Ligand OPG

Dans le modèle de rat ovariectomisée, l’OPG prévientla perte osseuse corticale et trabéculaire

Ominsky M.S. JBMR 2008; 23(5):672-682

Images micro-CT représentatives de:

La 5ième vertèbre lombaire

Le fémur distal

Le col fémoral

Images 3D Région d’analyse (coupe frontale) SHAM + VEH OVX + VEH OVX + OPG

Propriétés pharmacologiques du denosumab

Anticorps monoclonal totalement humain; Isotype IgG2

Haute affinité pour le RANK ligand humain Haute spécificité pour le RANK ligand

– Pas d’interaction détectable avec le TNF-α, TNF-β, TRAIL, ou CD40L

Pas d’anticorps neutralisant détectés dans les essais cliniques à ce jour

DENOSUMABDENOSUMABDENDENsese OSOS hhUUmanman MMonoclonalonoclonal AAntintiBBodyody

Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand.

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Data on file, Amgen.

denosumab

100% Protéine murine

34% Protéine murine

5 - 10% Protéine murine

Potentiel d’immunogénicitéHaut

Murin HumaniséChimérique

Faible

Totalement Humain

100% Protéine humaine

Denosumab in OVX monkeys Trabecular turnover parameters were negatively correlated with bone strength in OVX monkeys

Data: Mean ± SE*p < 0.05 vs OVX-vehicle^p < 0.05 vs Sham-vehicle Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res 2007: (Suppl 1):Abstract

1082.

Peak load (L3-L4 vertebral body)

Mineralising surface(L2 vertebrae)

0

10

20

30

*

^ ^* *M

iner

alis

ing

su

rfac

e /

bo

ne

surf

ace

(%

)

Sham OVX Dmab Dmab 25 50


0

1000

2000

3000

4000 * *^ ^

Pea

k lo

ad (

N)

Dempster DW, Lindsay R. Lancet 1993;341:797-801.

0

2

4

6

8

^*^

*

Ero

ded

su

rfac

e (

%)


Eroded surface(L2 vertebrae)

Remodelage intra-cortical et porosité Modèle de singe cynomolgus ovariectomisée

Biopsies des côtes (mois 6)

OVX-Veh

SHAM-Veh

25mg/kgDmab

50mg/kgDmab

Moyenne ± SE*P< 0.05 vs. OVX-Veh ^P< 0.05 vs. Sham-Veh

SHAM ControlOVX ControlOVX + 25 mg/kg DmabOVX + 50 mg/kg Dmab

Mois 6 Mois 12 Diaphyse TibiaBiopsies des côtes

0

1

2

3

10

60

110

160

210

*^*

^

*

*^*

^

*

*^

*^

*

Ha

ve

rsia

n B

FR

/ B

S

(m

3 /m

2 /yr)

0

1

2

3

4

5

*^*

^

*^*

^ ** **

Co

rtic

al

Po

ros

ity

(%

)

Mois 6 Mois 12 Diaphyse TibiaBiopsies des côtes

Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S72 ;

Gain osseux cortical sous Denosumab lié à des modifications de l’aire corticale et de la vBMD Modèle de singe cynomolgus ovariectomisée

Data: Mean ± SE*P< 0.05 vs. OVX-Veh ^P< 0.05 vs. Sham-Veh

SHAM ControlOVX ControlOVX + 25 mg/kg DMABOVX + 50 mg/kg DMAB

pQCT Tibial Diaphysis

Radial Cortical Area

0 3 6 9 12 15-4

-3

-2

-1

0

1*^

*

Months of Treatment

% C

han

ge

fro

m B

asel

ine Tibial Cortical Area

0 3 6 9 12 15-10

-8

-6

-4

-2

0

2**

**^

* *

Months of Treatment

**

Tibial Cortical vBMD

0 3 6 9 12 15-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

**

**^^

** **^^

**

**^^

^

Months of Treatment

Radial Cortical vBMD

0 3 6 9 12 15-5

-4

-3

-2

-1

0

1*

******

* *

^

*

^

Months of Treatment

% C

han

ge

fro

m B

asel

ine

Ominsky et al. J Bone Miner Res 2007 (Suppl 1) abstract 1082

Denosumab in OVX monkeys Denosumab increased femur neck strength in OVX monkeys at 16 months

Data: Mean ± SE*p < 0.05 vs OVX-vehicle ^p < 0.05 vs Sham-vehicle

ShamOVXDmab 25 mg/kgDmab 50 mg/kg


0

500

1000

1500

2000

**^

Fem

ur

nec

k p

eak

load

(N

)

0 10 20 30

1000

1500

2000

2500

r2 = 0.34

Tibia haversian labelled perimeter (%)

Fem

ur

nec

k p

eak

load

(N

)

Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res 2007: (Suppl 1):Abstract 1082.

*

****

*^*̂*̂

*̂ **̂*^

*^

*^ *

^*^

*^

* * **

**

Alendronate to denosumab in OVX monkeys

Transition from alendronate to denosumab further reduced biochemical markers of bone turnover

*p < 0.05 vs vehicle^p < 0.05 vs ALN Ominsky MS, et al. ECTS Congress 2009; Poster P483.

Vehicle

Vehicle

ALNResorption marker

0 3 6 9 120

1

2

3

4

Treatment (months)

Se

rum

CT

x (

ng

/ml)

-Dmab

ALN-Dmab

Dmab-Dmab

-ALN

-Vehicle

Formation marker

0 3 6 9 120

20

40

60

80

100

120

140

160

*^S

eru

m B

SA

P

(U/L

)

Treatment (months)

*^*

^*^ ^

**^

*^

Alendronate to denosumab in OVX monkeys

Denosumab further reduced bone remodelling with a superior increase in vertebral bone strength

Mean ± SEM; *p < 0.05 vs vehicle; ^p < 0.05 vs ALN

Mineralising surfaces (12 months)

Vehicle

VEH-Dmab

ALN ALN-Dmab

Dmab

** * *^M

S/ B

S (

%)

0

5

10

15

20

***

^*^

*^

*^*

*

Osteoclast surfaces (12 months)

Iliac Crest L2 VertebraeProximal Tibia*0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

** *^^

* *^^

* *^

*^

Oc.

S/ B

S (

%)

Peak load : L5-L6 vertebral trabecular core

**

0

100

200

300

Pea

k lo

ad (

N)

Vehic

le

Vehic

le to

Dm

abALN

ALN to D

mab

Dmab

Ominsky MS, et al. ECTS Congress 2009; Poster P483.

Inhibition du RANK Ligand dans l’ostéoporose post-ménopausiqueNouvelle perspective

Un nouveau mécanisme d’action:L’inhibition sélective du RANK Ligand

BP = bisphosphonates

BPBP

BP

Os

RANKL

RANK

OPG

denosumab

XOs

Précurseurs de l’ostéoclaste

BPLes BPs se lient à l’os sur les

sites de résorption

Les BPs entraînent la perte de la fonction de résorption des ostéoclastes, mais non

leur disparition…

Le denosumab inhibe la formation des ostéoclastes, leur fonction et leur survie

Blocagedu RANK Ligand

Alteration du trafic

vésiculaire

Perte de la

bordure en brosse

Accélération de

l’apoptose

Désorganisation du cytosquelette

STAND (Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab)2 :

Essai clinique de phase 3 comparant - La transition de l’Alendronate hebdomadaire vers Denosumab

- vs la poursuite de l’Alendronate

1. Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : 153-161 2. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2009 Jul 13. [Epub ahead of print]

Quel impact en pratique clinique?DMO - Marqueurs du remodelage osseux - Tolérance

DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus

Alendronate)1

Essai clinique de phase 3 chez des patientes initiant le tt anti-OP- Denosumab 60 mg sc / 6 mois

- Alendronate 70 mg hebdomadaire

DECIDE1

• Femmes ménopausées, “naïves” de Tt anti-OP

• T-score ≤ – 2.0 en site lombaire ou fémoral total

Schéma des étudesmulticentriques, randomisées en double-aveugle, double placebo

STAND2

• Femmes ménopausées Tt par ALN [ 70 mg/sem ] x ≥6 mois

• T-score ≤ –2.0 et ≥ – 4.0 en site lombaire ou fémoral total

Objectif principal: variation DMO hanche totale à 12 M


Denosumab 60 mg injection SC / 6 M

Placebo Oral hebdomadaire

Placebo injection SC / 6 M

Alendronate 70 mg Oral /sem

Apports en Calcium et Vitamine D

RANDOMISATION

FIN

de

TRAITEMENT

SCREENING

12 mois

Caractéristiques des patientes

DECIDE1 STAND2

Moyenne (DS) ou Médiane (Q1, Q3)

Alendronate70 mg / Sem

(N = 595)

Denosumab60 mg / 6 M

(N = 594)


(N = 251)


(N = 253)

Age, ans 64.6 (8.3) 64.1 (8.6) 68.2 (7.7) 66.9 (7.8)

Années depuis ménopause 17.8 (9.8) 16.5 (10.2) 19.9 (9.9) 18.8 (9.2)

T-score hanche totale –1.69 (0.81) –1.75 (0.79) –1.81 (0.74) –1.79 (0.82)

T-score lombaire –2.57 (0.75) –2.57 (0.75) –2.62 (0.79) –2.64 (0.75)

CTX-I sérique (ng/mL) 0.61 (0.47, 0.82) 0.66 (0.49, 0.87) 0.21 (0.13, 0.32) 0.19 (0.13, 0.29)

Ancienneté sous BPs N/A N/A 34.5 (15.5, 60.0) 36.0 (16.0, 60.0)

Ont terminé l’essai, n (%) 553 (92.9) 561 (94.4) 238 (94.8) 243 (96.0)

BPs : Bisphosphonates1. Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : 153-161 2. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2009 Jul 13. [Epub ahead of print]

% v

aria

tio

n D

MO

LS

Mea

n (

95%

CI)

Alendronate 70 mg hebdomadaireDenosumab 60 mg / 6 mois

1.0%*

Pourcentages de variation de la DMO à 12 mois aux sites étudiés: objectif principal

0

1

2

3

4

5

6

7

0

1

2

3

4

5

6

7STAND2DECIDE1

HancheTotale

*P ≤ 0.0011.1%*

0.6%*

0.6%*

1.0%*

RachisLombaire

1/3Radius

Col Fémoral

Trochanter

0.9%*

HancheTotale

*P ≤ 0.001

0.7% **

1.0% **

1.1% **1.2%*

RachisLombaire

1/3Radius

Col Fémoral

Trochanter

**P ≤ 0.0121


0.7% **

1.0% **

1.1% **1.2%*

RachisLombaire

1/3Radius

Col Fémoral

Trochanter

**P ≤ 0.0121

Alendronate

Denosumab

***

Se

rum

CT

X-I

(n

g/m

L)

Mois

BL 1 3 6 9 12

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

BL 1 3 6 9 12

STAND2DECIDE1

* **

** *

Ligne hachurée : limite inférieure des valeurs mesurées en préménopause (Université de Sheffield , Bone Marker Laboratory) – Valeurs Médianes

Barres = variation interquartile

*P ≤ 0.011. Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : 153-161 2. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2009 Jul 13. [Epub ahead of print]

Variation des CTX sériques à 12 mois:objectif secondaire

Inhibition du RANK Ligand dansl’ostéoporose post-ménopausiqueAction anti-fracturaire

NTx = N-télopeptide; uNTx = NTx urinaireBekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066

Placebo (n = 12)Denosumab 0.3 mg/kg (n = 6)Denosumab 1.0 mg/kg (n = 6)Denosumab 3.0 mg/kg (n = 7)

0

–50

50

–1001 3 5 90 2 4 6 7 8

Var

iati

on

uN

Tx/

créa

tin

ine

( %

méd

ian

+ E

T)

Mois d’étude

Etude chez les femmes ménopausées : diminution rapide, dose-dépendante et réversible du NTx urinairePhase 1

NTx urinaire

Placebo 60 mg / 6M

Mois d’étude

-6

-4

-2

2

4

0 12 24 36 48

0

6

8Hanche totale

*

Var

iati

on

de

DM

O (

% L

S M

ean

± S

E)

*P < 0.001 groupe denosumab vs placebo au mois 48.Miller PD, et al. Bone. 2008; 43(2):222-9

-5

-3

-1

1

3

-6

-4

-2

0

2

4

0 12 24 36 48

1/3 distal du radius

*

Effet sur la Densité Minérale Osseuse (DMO) après 4 ans d’administration continue de denosumab (60 mg / 6M) Phase 2

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

0 12 24 36 48

*

Rachis lombaireTraitement continu

60 mg / 6MTraitement continu

60 mg / 6MTraitement continu

60 mg / 6M

+12.7 % vs

placebo

6.1%1.7%

- 4.7%- 3.5%- 2.4%

+ 9.6 % vs

placebo

+ 6.4 % vs

placebo

10.3%

Reprise detraitement 60 mg / 6M

Arrêt detraitement

Variations de marqueurs du remodelage osseux après arrêt et reprise du traitementPhase 2

*

*

0 12 24 36 48-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

125CTx sérique

Var

iatio

n de

s m

arqu

eurs

(%

Méd

ian

[Q1,

Q3]

)

*

*

*P < 0.001 au mois 36 et P = 0.05 au mois 48 vs placebo

Mois18 21

Miller PD, et al. Bone. 2008; 43(2):222-9

210 mg / 6M AlendronatePlacebo 30 mg / 3M 60 mg / 6M (reprise)

210 mg / 6M dernière dose à 18 mois


Reprise detraitement 60 mg / 6M

Arrêt detraitement

BSAP

†

0 12 24 36 48-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

125

*

Mois18 21

*P = 0.008 au mois 36 vs placebo †P = 0.01 vs placebo.

FREEDOM: phase 3, étude pivotde prévention fracturaire

Critères d’inclusion• Femmes post-ménopausiques avec

ostéoporose(-4.0< T-score <-2.5)

• 60 à 90 ans

Critères d’exclusion• Toute fracture vertébrale sévère ou >2

fractures vertébrales modérées

N = 7808

RANDOMISATION

Denosumab 60mg SC / 6M

Placebo

36 mois

Critères d’analyse principaux:• Incidence de nouvelles fractures vertébrales • Profil de tolérance du denosumab

+ calcium (≥1000 mg) et vitamine D (≥400 IU)

Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months

Critères d’analyse secondaires:• Temps jusqu’à la 1ère fracture non-vertébrale• Temps jusqu’à la 1ère fracture de hanche

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65

Placebo Denosumab

Randomisées* 3906 3902

Age, années 72.3 (5.2) 72.3 (5.2)

T-score rachis lombaire -2.8 (0.7) -2.8 (0.7)

T-score hanche totale -1.9 (0.8) -1.9 (0.8)

T-score col fémoral -2.2 (0.7) -2.2 (0.7)

Fractures vertébrales prévalentes 23.4% 23.8%

*Patientes inclues dans l’analyse d’efficacité; les valeurs sont des moyennes (déviation standard) ou pourcentages

Caractéristiques des patientesPhase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire


8.0%

1.2%

6.5%

0.7%

Placebo

Denosumab 60 mg / 6M

68%(59%, 74%) P < 0,0001

7,2%

2,3%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Fractures vertébrales

Inci

den

ce f

ract

ura

ire

(%)

Réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales après 3 ans de traitement par le denosumabPhase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire


40%(3%, 63%)P = 0,0362

20%(5%, 33%)P = 0,010668%

(59%, 74%) P < 0,0001

7,2%

8,0%

1,2%

6,5%

0,7%

2,3%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9


Fractures non-vertébrales

Hanche

Inci

den

ce f

ract

ura

ire

(%)

Placebo


Réduction du risque de fractures après 3 ans de traitement par le denosumabPhase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire


FREEDOM

Effet du denosumab sur le risque de fractures cliniques sur 3 ans1

RRR: 69%

1,2%

RRR: 35%

RRR: 20%

[53 ; 80]***

20 [3 ; 34]*

[22 ; 45]***

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (critère d'évaluation secondaire inclus dans l'ajustement de la multiplicité), ***p ≤ 0,0001(1) Inclut les fractures vertébrales cliniques et les fractures non vertébrales.(2) Exclut les fractures des vertèbres, du crâne, du visage, de la mandibule, du métacarpe et des phalanges des doigts et des orteils.(3) Inclut le pelvis, le fémur distal, le tibia proximal, les côtes, l'humérus proximal, l'avant-bras et la hanche.(4) Inclut les fractures vertébrales cliniques, de la hanche, de l'avant-bras et de l'humérus, selon la définition de l'OMS.

Toute fracture

clinique(1)

Fracture vertébrale clinique

Fracture non vertébrale Majeure(3)

Fracture ostéoporotique

majeure(4)

1. Résumé des Caractéristiques Produit

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pro

po

rtio

n d

e fe

mm

es a

vec

un

e fr

act

ure

1010,2%

7,2%

2,6%

0,8%

6,4%

5,2%5,3%

8,0%

RRR: 30%[19 ; 41]***

PlaceboDenosumab

Risque absolu 2,9%

Risque absolu 1,8%

1,2%

[1,6 ; 4,2]

[1,2 ; 2,4]

Risque absolu 1,5% [1,2 ; 2,2]

Risque absolu 2,7% [1,6 ; 3,9]

Denosumab et risque de nouvelles fractures vertébrales année par année Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

Analyse en Intention de Traitement Le pourcentage de nouvelles fractures vertébrales a été calculé sur la base du nombre de patientes avec une radiographie rachis à l’inclusion et au moins un

examen après. Adapté de Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65

65%P < 0.001

78%P < 0.001

61%P < 0.001

PlaceboDenosumab

2,2%

3,1% 3,1%

0,9%0,7%

1,1%

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

3,5%

Année 1 Année 2 Année 3

Inc

ide

nc

e (

%)

Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221

Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311

Risque de fractures de hanche réduit de 40% (95% IC: 0.37, 0.97)

Nombre de patientes à risque

Cu

mu

lati

ve I

nci

den

ce (

%)

Month0 6 12 24

0.018 30 36

0.4

0.8

1.2

0.7%*

1.2%

Placebo


40%†

†

Denosumab et temps jusqu’à la première fracture de hanche sur 36 mois Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

*P = 0.04Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65

Analyses supplémentaires des groupes à risque fracturaire plus élevéPhase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

Analyses pré-spécifiées chez les patientes ayant ≥ 2 des 3 critères suivant (45% de la population totale):

– Age > 70 ans

– T-score ≤ -3,0 au rachis lombaire, hanche totale ou col fémoral

– Fracture vertébrale prévalente à l’inclusion

Analyses en post-hoc– Chez les patientes avec ≥ 2 fractures vertébrales prévalentes et/ou ≥ 1

fracture vertébrale prévalente modérée ou sévère

– Chez les patientes avec un T-score au col fémoral à l’inclusion ≤ -2,5

– Chez les patientes ≥ 75 ans

Boonen S, et al. ASBMR 2009

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

≥ 2 fractures vertébrales prévalentes et/ou ≥ 1 fracture vertébrale prévalente modérée ou sévère

Risque haut Risque bas Risque haut Risque bas

Interaction, p: 0,17740,6041

65%(53%, 74%)P < 0,0001

55%(31%, 71%)P = 0,0002

Population totale

68%(59%, 74%) P < 0,0001

72%(63%, 79%)P < 0,0001

71%(55%, 81%)P < 0,0001

Réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes à risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

PlaceboDenosumab

Inci

den

ce

frac

tura

ire

(%)

Groupe pré-spécifié:

Age > 70 ansT-score ≤ -3,0

Fx vertébrale prévalente


Age ≥ 75 ans

Interaction, p: 0,07140,50740,6601

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

40%(3%, 63%)P = 0,0362

48%(9%, 71%)P = 0,0208

62%(22%, 82%)P = 0,0065

47%(8%, 70%)P = 0,0227

43%(-89%, 76%)P = 0,4478

17%(-171%, 75%)

P = 0,7538

6%(-85%, 53%)P = 0,8490

Réduction du risque des fractures de hanche chez les patientes à risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

PlaceboDenosumab T-score col fémoral ≤ -2,5

à l’inclusion

Population totale

Risque haut Risque bas Risque haut Risque bas Risque haut Risque bas

Inci

den

ce

frac

tura

ire

(%)




Efficacité du denosumab en fonction des facteurs de risquePhase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

ASBMR 2009 - D’après Cummings S. et al., San Francisco, États-Unis, abstr. FR0385et Eastell R. et al., Sheeld, Royaume-Uni, abstr. FR03857, actualisés

Réduction des fractures selon le niveau de remodelage

Quartiles du CTX à l’inclusion (ng/ml)

0

2

4

6

8

10

12

14

Inci

de

nce

à 3

6 m

ois

(%

)

p = 0,0009 p = 0,0002

p < 0,0001

p = 0,0002

< 0,381 0,381-0,536 0,537-0,717 > 0,718

6,7 %

3,2 %

6,9 %

3,1 %

9,9 %

1,4 %

4,9 %

1,8 %

Fractures non vertébrales

< 0,381 0,381-0,536 0,537-0,717 > 0,7180

2

4

6

8

10

11

Inci

de

nce

à 3

6 m

ois

(%

)

p = 0,89

p = 0,06

p = 0,37p = 0,06

7,5 % 7,2 %

9,7 %

7,3 % 7,5 %

6,7 %7,2 %

5,2 %

Placebo Denosumab

891 884 898 917 895 937 914 887

51 % 55 % 86 % 64 %

2 % 26 %

15 % 30 %

937 944 950 951 938 972 956 936


Quartiles du CTX à l’inclusion (ng/ml)

Tolérance (1) Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

n (%) Placebo

(n = 3 876)


(n = 3 886)Valeur P

Tous les EI 3 607 (93,1) 3 605 (92,8) 0,91

EI graves 972 (25,1) 1 004 (25,8) 0,61

Décès 90 (2,3) 70 (1,8) 0,08

EI à l’origine de la sortie de l’étude 81 (2,1) 93 (2,4) 0,39

EI entraînant l’arrêt du médicament 202 (5,2) 192 (4,9) 0,55

EI = Effets indésirables

Adapté de Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65

n (%) Placebo(n = 3 876)

Denosumab60 mg / 6M(n = 3 886)

EI

Infection 2 108 (54,4) 2 055 (52,9)

Néoplasies 166 (4,3) 187 (4,8)

Réaction au site d’injection 26 (0,7) 33 (0,8)

Hypocalcémie clinique 3 (0,1) 0 (0)

Consolidation fracturaire retardée 4 (0,1) 2 (0,05)

Fracture fémorale atypique 3 (0,1) 0 (0)

Fracture humérale (non union) 1 (0,03) 0 (0)

Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) 0 (0) 0 (0)

Effets indésirables avec une incidence 2% et un P 0,05

Eczema 65 (1,7) 118 (3,0)

Chute* 219 (5,7) 175 (4,5)

Flatulence 53 (1,4) 84 (2,2)*Excluant les chutes survenant le jour de la fracture



n (%) Placebo

(n = 3 876)


(n = 3 886)Valeur P

EI graves

Néoplasie 125 (3,2) 144 (3,7) 0,28

Infection 133 (3,4) 159 (4,1) 0,14 Evénement Cardiovasculaire 178 (4,6) 186 (4,8) 0,74 AVC 54 (1,4) 56 (1,4) 0,89

Coronaropathie 39 (1,0) 47 (1,2) 0,41

Vasculaire périphérique 30 (0,8) 31 (0,8) 0,93

Fibrillation auriculaire 29 (0,7) 29 (0,7) 0,98

EI graves avec une incidence 0.1% et un P 0.01

Cellulites (incluant érysipèles) 1 (< 0,1) 12 (0,3) 0,002

Commotion cérébrale 11 (0,3) 1 (< 0,1) 0,004



Conclusions

Le denosumab agit en inhibant spécifiquement le RANKL, régulateur de la différenciation, fonction et survie des ostéoclastes

Une injection sous-cutanée tous les 6 mois pendant 3 ans de denosumab a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales de 68%, celui des fractures de hanche de 40% et celui des fractures périphériques de 20%

Le denosumab a été bien toléré

Le denosumab représente une nouvelle voie prometteuse dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

Back up

DMO: reflète la densité minérale osseuse surfacique mesurée par un scanner DEXAvBMC: reflète le contenu minéral osseux par unité de volume mesurée par pQCT

Après 16 mois de traitement

vBMC total (métaphyse du radius)

–15

–10

–5

0

5

*^ *^

DMO(1/3 distal du radius)

–15

–10

–5

0

5**

Var

iati

on

vs

bas

elin

e (%

)

vBMC cortical (diaphyse du radius)

–15

–10

–5

0

5*^

*^

*

Sham-Veh OVX-Veh OVX-25 mg/kg denosumab OVX-50 mg/kg denosumab

n = 14–20/groupe.*P < 0.05 vs OVX-V; ^P < 0.05 vs sham-V.

Prévention de perte osseuse au radius:os trabéculaire et cortical Modèle de singe cynomolgus ovariectomisée

Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S72. Abstract 1272 et oral.

© 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute.

Denosumab Is Being Investigated in an Extensive Clinical Development Program

Treatment of PMO (n = 7808)

Prevention of PMO (n = 332)

HALT Breast (n = 252)

HALT Prostate (n = 1468)

Phase 2: Rheumatoid Arthritis (n = 210)

Postmenopausal Osteoporosis

(Key Registration Studies)

Breast SRE (n = 1400)

Oncology

Prostate SRE (n = 1700)

Metastasis Prevention (n = 1266)

Multiple Myeloma (n = 100)

Giant Cell Tumor (n = 25)

Solid Tumor SRE (n = 1576)

Pilot Dmab vs Alendronate (n = 247)

Bisphosphonate Transition (n = 504)

Additional Studies

Dmab vs Alendronate (n = 1189)

Phase 2: PMO (n = 412)

>8,500 subjects

>7,500 subjects

>2,000 subjects

POSSIBLE US (n=6000)

POSSIBLE EU (n=3000)

DAPS US (n=250)


HALT Prostate Cancer Study Design

RANDOMIZATION

36 months

Placebo

Denosumab SC 60 mg Q6M

Study End

All subjects received daily calcium (≥ 1 g) and vitamin D (≥ 400 IU) supplementation

N = 1468

n = 734

n = 734

• International, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study

SCREENING

Key Exclusion criteria:• Concurrent systemic anti-neoplastic

therapy or radiotherapy• PSA 5 ng/mL after being on ADT 1

month• BMD T-score at lumbar spine, total hip, or

femoral neck <-4.0

Key Inclusion Criteria:• Men with non-metastatic, prostate cancer receiving

continuous ADT or post orchiectomy• Stratified by Age (<70 yr vs ≥ 70 yr)

Men <70 years old were required to have a history of osteoporotic fracture or baseline BMD T‑score < ‑1.0 at the lumbar spine, total hip, or femoral neck

• Prior ADT duration (≤ 6 mo vs >6 mo)

HALT Study 20040138

24 months

Primary

End-pointLS-

BMD

Smith, MR et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8): 745-755


Baseline Characteristics

CharacteristicPlacebo(N = 734)

Denosumab(N = 734)

Mean age, years (SD) 75.5 (7.1) 75.3 (7.0)

<70, n (%) 125 (17.0) 124 (16.9)

≥70, n (%) 609 (83.0) 610 (83.1)

White, n (%) 609 (83.0) 615 (83.8)

Prevalent vertebral fracture, n (%) 174 (23.7) 155 (21.1)

Calculated median ADT duration at study entry, months

20.4 20.8

ADT 6 months, n (%) 23.8 23.8

ADT > 6 months, n (%) 76.2 76.2

Median PSA, ng/mL 0.15 0.13

Median total testosterone, (nmol/L) 0.28 0.28

Median sCTX (ng/mL) 0.61 0.62

HALT Study 20040138



Baseline T-Scores at Key Sites

Mean T-score (SD)Placebo(N = 734)

Denosumab(N = 734)

Lumbar Spine -0.41 ± 1.80 -0.31 ± 1.78

Femoral Neck -1.42 ± 0.91 -1.41 ± 0.86

Total Hip -0.88 ± 1.03 -0.87 ± 1.00

• <15% of subjects were osteoporotic at any site

HALT Study 20040138



Effect of Denosumab on Lumbar Spine BMD Over 36 Months

* P< 0.0001 vs Placebo

** *

**

*

Study Month

Per

cent

age

Cha

nge

Fro

m B

asel

ine

(± 9

5% C

I)

6.7% differenceat 24 months

-4

-2

0

2

4

6

8

10

BL 1 3 6 12 24 36

Placebo (N = 734)Denosumab (N = 734)

HALT Study 20040138



Effect of Denosumab on BMD at the Total Hip and Femoral Neck

-6-5-4-3-2-1012345

BL1 3 6 12 24 36Per

cent

age

Cha

nge

Fro

m B

asel

ine

(±95

% C

I)

Study Month

Femoral Neck BMD

Placebo (N = 734)Denosumab (N = 734)

3.9% differenceat 24 months

**

***

*

* P < 0.0001 vs Placebo

4.8% differenceat 24 months*

** *

* *Placebo (N = 734)Denosumab (N = 734)

-6-5-4-3-2-1012345

BL1 3 6 12 24 36Per

cent

age

Cha

nge

Fro

m B

asel

ine

(±95

% C

I)

Study Month

Total Hip BMD

HALT Study 20040138



Effect of Denosumab on New Vertebral Fracture

62% Reduction in Subject Incidence of New Vertebral Fracture Over 36 Months (Adjusted P = 0.0125)

Per

cen

tag

e o

f S

ubje

cts

(%)

0

2

4

6

1.9% 0.3%

Month 12

3.3% 1.0%

Month 24

3.9% 1.5%

Month 36

Placebo (N = 673) Denosumab (N = 679)

RR 0.15P = 0.004

RR 0.31P = 0.004

RR 0.38P = 0.006

Subject incidence 26 1013 2 22 7

HALT Study 20040138



Summary of Adverse Events Over 36 MonthsPlacebo(N = 725)

n (%)

Denosumab(N = 731)

n (%)

Adverse events regardless of relationship

All 627 (86.5) 638 (87.3)

Serious 222 (30.6) 253 (34.6)

Fatal 46 (6.3) 44 (6.0)

Leading to study discontinuation 44 (6.1) 51 (7.0)

Leading to investigational product discontinuation 47 (6.5) 49 (6.7)

CTCAE Grade 3, 4, or 5 244 (33.7) 269 (36.8)

Adverse events considered potentially related to investigational product

All 65 (9.0) 62 (8.5)

Serious 4 (0.6) 3 (0.4)

Fatal 1 (0.1) 0 (0.0)

Leading to study discontinuation 1 (0.1) 5 (0.7)

Leading to investigational product discontinuation 2 (0.3) 5 (0.7)

CTCAE Grade 3, 4, or 5 7 (1.0) 7 (1.0)

HALT Study 20040138


Tolérance (1)

Toutes les valeurs de p sont non significatives * STAND : 5 fractures cliniques observées pendant la phase de recrutement

DECIDE1 STAND2

Effets Alendronate70 mg / Sem

(N = 586)

Denosumab60 mg / 6M(N = 593)


(N = 249)

Denosumab60 mg / 6M(N = 253)

Tout effet secondaire (%) 82 81 79 78

Effets secondaires conduisant à l’arrêt du traitement (%)

2 1 0.8 1

Différents effets d’intérêt (%)

Fractures * 3 4 2 3

Tr. gastro-intestinaux 29 28 24 23

Infections 35 37 37 44

Tumeurs (bénignes ou malignes) 3 4 4 4


Valeurs de p non significatives pour tous les items

DECIDE1 STAND2

Effets Alendronate70 mg / Sem

(N = 586)


(N = 593)


(N = 249)


(N = 253)

Effets secondaires graves (%) 6 6 6 6

Décès (%) 0.2 0.2 0 0.4

Principaux effets secondaires graves (%)

Infections 1 2 1 0.4

Tumeurs (bénignes ou malignes)

1 1 1 1

Tolérance (2)


Densité Minérale Osseuse (DMO) à l’arrêt du traitement par le denosumab et après réintroduction du traitementPhase 2

210 mg / 6M AlendronatePlacebo 30 mg / 3M 60 mg / 6M (reprise)

Rachis lombaire



Mois

Reprise de Traitement60 mg / 6M

Arrêt de traitement

0 12 24 36 48-6

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

-4

Var

iati

on

de

DM

O (

% L

S M

ean

± S

E)

18 21

Miller PD, et al. Bone. 2008; 43(2):222-9

Hanche totale

Reprise de traitement 60 mg / 6M

Arrêt de traitement

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

0 12 24 36 48

Mois18 21

Denosumab et temps jusqu’à la première fracture non-vertébrale sur 36 mois Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

Risque des Fx non-vertébrales réduit de 20% (95% IC: 0.67, 0.95)

*P = 0.01Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65

Placebo, n 3,906 3,750 3,578 3,410 3,264 3,121 3,009

Denosumab, n 3,902 3,759 3,594 3,453 3,337 3,228 3,130

Nombre de patientes à risque

Placebo


Cu

mu

lati

ve I

nci

den

ce (

%)

Month

0 6 12 240

2

4

6

8

18 30 36

6.5%*

8.0%20%

†

†

0

2

4

6

8

10

12

14

T-score col fémoral ≤ -2,5à l’inclusion

20% (5%, 33%) P = 0,0106

12%(-11%, 30%)P = 0,2901

32%(11%, 47%)P = 0,0037

3%(-23%, 24%)P = 0,7903

Interaction, p: 0,02290,1525

Réduction du risque des fractures non-vertébrales chez les patientes à risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire

Population totale

Risque haut Risque bas

35%(17%, 49%)P = 0,0006

Risque haut Risque bas


Inci

den

ce

frac

tura

ire

(%)

PlaceboDenosumab




De la physiologie osseuse à linhibition du RANKL: nouvelle approche ciblée dans lostéoporose...

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