Thérapie ciblée cancer du sein HER2+

15èmes Journées Nationales SOFOG

Lille, 26 Septembre 2019

Lissandra Dal Lago, MD, PhDInstitut Jules Bordet, BE

Introduction

• 40% des cas des cancers du sein sont chez les femmes âgés 65+ et 20% femmes âgés 75 +

• 10-15% des patients 65+ ont une diagnostique d’un cancer du sein HER2 amplifié

• La thérapie ciblée anti-HER2 en combinaison avec la chimiothérapie ont démontré une amélioration de la survie

• Les études cliniques: que 16% des patients +60 ans, « fit »

Cas clinique métastatiqueMme ML, 82 ans

• Masse sein D 30mm avec M+ pulmonaires et hépatiques.

• Biopsie: carcinome canalaire invasif, grade 2, Ki67 50%, RH neg, HER2 amplifié (T2NxM1)

• Comorbidités: hypertension, polyarthrose, RGO, neuropathie sensitive origine X

• ECOG PS=2-3

• G8: 12/17

• CGA: fragile pour chutes (>1 /1an), ostéoporose, <mobilité (Time Up&Go test 19s)

CARG score

Hurria et al 2011, 2016

Loibl S et al, Lancet Oncol, 2017

Voie de signalization HER2

Biblocage HER2+ 1ère ligne: Etude CLEOPATRA

Cancer du sein M+ HER2-positive 1ère ligne

• IHC 3+ or IHC 2+ and FISH/CISH+• Maladie mésurable• ECOG PS 0/1• Pas de M+ cérébrale

Trastuzumab (8 mg/kg→6 mg/kg)Docetaxel (75 mg/m2)

Placeboq3 sem

Trastuzumab (8 mg/kg→6 mg/kg)Docetaxel (75 mg/m2)

Pertuzumab (840→420 mg) Q3 sem

R

Variables de stratification

• Type de traitement adjuvant

• Région (Asia, Europe, North America, or South America)

Baselga J et al, New Engl J Med 2012 Swain SM et al, Lancet Oncol 2013

Swain SM et al, New Engl J Med 2015

N=808

Sub-analyse de l’étude CLEOPATRA :<65, >=65, <75 et >=75 (n=127)

- bénéfice thérapeutique similaire - plus de réduction de doses de docétaxel- réduction des nombre de cycles de docétaxel- augmentation diarrhées (19% vs 8%), inappétence, fatigue et vomissement

Miles D, 2013; Swain SM, 2017

Pertuzumab+trastuzumab (PH) plus CT metronomique (PHM) pour les patients âgés HER2+ métastatique

N= 80 (open-label, randomisé,

phase II study)

Patients ≥ 70y or

≥ 60 avec perturbation IADL ou Index

Charlson >2

HER-2 (+) M+

Pas de CT pour la maladie M+

T-DM1 3.6 mg/kg iv q3sem

(optionnel)

Pertuzumab 420 mg, iv, q3sem

Trastuzumab 6 mg/kg, iv, q3sem

CT métronomique(cyclophosphamide

50 mg/d po)

Endpoint primaire:

PFS a 6 mois (hypothèse nulle: PFS similaire entre les 2 bras)

Endpoints sécondaires:

La survie globale, le taux de réponse au traitement, taux de survie en absence de cancer du sein, toxicités, évaluation geriatrique, QoL

Pertuzumab 420 mg, iv, q3sem

Trastuzumab 6 mg/kg, iv, q3sem

Progression

Wildiers et al, Lancet Oncol, 2018

EORTC 75111 vs CLEOPATRA

Modified from poster discussion Aleix Prat, SABCS, 2017; Olwen Hahn at 2019 ASCO Annual Meeting; Wildiers, 2018

Trastuzumab + Cyclophosphamide+Pertuzumab Trastuzumab+ T-DM1

(TP) Pertuzumab (CTP) (following CTP)____________________________________________44% 53% 13%5.6 12.7 5.0

ORR 11%PFS 7.1 months

Wildiers et al (n=80; Lancet Oncol, 2018)

Docetaxel + Docetaxel+Trastuzumab Trastuzumab+

Pertuzumab________________________

69.3% 80.2%

12.4 18.5

ORR 10,9%PFS 6.1 months

• Lower median PFS with CTP than in taxane+TP (12.7 vs 18.5 months)• Adding cyclophosphamide achieves a similar magnitude of clinical benefit as pertuzumabon top of taxane + trastuzumab• T-DM1 might help prolong progression in second-line in this older patient population• More clinical trials are needed in older and/or frail patients

CLEOPATRA (n=808; NEJM, 2015)

N= 4,805

APHINITY Trial

von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017

Median follow-up 44.5 months

∆ 1.8%∆ 3.2%

Node-positive Subgroup

von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017

Thérapie néoadjuvante

Étude NeoSphere (dual T+P): jusqu’à 27% pCR

Étude KRISTINE (CT standard +P vs T-DM1 + P): 55% et 44% pCR > sous-groupe bénéfice sans CT?

Trastuzumab-DM1 (T-DM1) 2ème ligne: Étude EMILIA

• Variables de stratification: region, schema chimio précedents, présence de maladie viscerale

• End points primaires: PFS, survie, and securité du traitement

• End points secondaires: PFS by investigator, réponse, duration de la réponse

1:1

HER2+ (central)

LABC or MBC

(N=980)

• Taxane et

trastuzumab 1ère

ligne

• Progression en 1ère

ligne ou jusqu’a

6mois du traitement

adjuvant

T-DM1

3.6 mg/kg q3sem IV

Capecitabine1000 mg/m2 oral bid, jours 1–14, q3sem

+

Lapatinib 1250 mg/jour per os qd

Verma S et al, New Engl J Med 2012

Median (mos) No. events

Cap + Lap 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.65 (95% CI, 0.55-0.77)

P<0.0001

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk by independent review:

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Pro

po

rtio

n p

rog

ress

ion

-fre

e

Time (mos)

Verma S et al, New Engl J Med 2012

Survie libre de progression (PFS)

Trastuzumab-DM1 (T-DM1) 2ème ligne: étude EMILIA

Bénefice PFS and OS aussi après ≥ 2 lignes de

traitement (tax/lap/trast) (TH3RESA Trial)

T-DM1 sub-analyse >65ans:

- > G3-4 événements indésirables (n=122)- Etude Kamilla (n=373): > interruption de traitements et évènements indésirables G3-4 (anémie, fatigue, diminution de l’appétit, thrombopénie, hémorragie)- Diminution discrète de la FEVG (n=1961)- EORTC75111: 48% évènements indésirables G3-5 (n=29)

Diéras V, 2014; Barrios CH, 2015; Ponde N, 2018; Wildiers H, 2018

Post-neoadjuvant TDM1: KATHERINE

• Early HER2+ breast cancer patients

• Pertuzumab use was allowed

• Residual disease after neoadjuvant treatment with chemotherapy and trastuzumab

R1:1

N=1.486

T-DM13.6mg/kg IV Q3W

14 cycles

Trastuzumab6 mg/kg IV Q3W

14 cycles

Radiation and endocrine treatment were administered according to local guidelines

von Minckwitz et al, NEJM 2018

Duration trastuzumab adjuvant

• Persephone (6mois non-inferieur a 1 an)

• SOLD and SHORT-HER (9sem vs 1an) - non-inf n’a pas été démontrée

• Diminution de la toxicité cardiaque avec diminution de la duration du traitement adjuvant

Brain et al, 2019

Cancer du sein HER2-amplifié: 5 medicaments approuvés

Gene encoding HER2

1985 1998 2005 2007 2012 2013 2014 2017 2019

Trastuzumabmaladie M+

Biblocage HER2+ (L + T) sans bénéfice en adjuvantP+T+ docetaxel

maladie M+

Trastuzumab Adjuvant

T-DM1 pour la maladie

résiduelle post-neoadj

lapatinib + capecitabinemaladie M+

P+T bénéfice en adjuvT-DM1 MBC

Neratinib adj pour la maladie résiduelle

P: pertuzumabT: trastuzumab