La thérapeutique ciblée dans -...

La thérapeutique ciblée dans l’asthme

Pr Herrak.L

Service de Pneumologie, Chu Ibn Sina

Tétouan, 20 Mai 20161

Introduction

• Asthme: maladie chronique et hétérogène des voies aériennes.

• Physiopathologie complexe: inflammation chronique*** ( cascade inflammatoire)

• Le processus inflammatoire: différentes voies impliquant de nombreuses cytokines et médiateurs protéiques.

• Actuellement l’asthme est traité en fonction de niveau de contrôle ( la sévérité clinique et de la réponse au traitement), mais pas en fonction des mécanismes physiopathologiques.

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• En dépit des thérapeutiques existantes, les patients atteints d’asthme difficile présentent un risque élevé d’exacerbations sévères, parfois fatales, et peu d’options thérapeutiques sont disponibles à l’heure actuelle.

• À long terme, dans l’asthme sévère, l’objectif thérapeutique est le contrôle de la maladie mais surtout l’anticipation des risques futurs (exacerbations, handicap respiratoire, toxicité des traitements).

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Les clés de l’éfficacité:

– Cible située dans la voie physiopathologique considérée (Rôle important dans la physiopathologie de la maladie).

– Pouvoir identifier les patients concernés par cette voie visée.

• L’hétérogénéité de l’asthme peut être abordée sous l’angle de différents sous types de la maladie définis par des phénotypes (cliniques et inflammatoires) ou des endotypes (phénotypes établis sur des mécanismes physiopathologiques bien precis):

Fahy JV et al, ATS 2013, communication orale B7

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Phénotypes de l’asthme.Cliniques: • Âge de survenue ( précoce, tardif)• Nombre d’exacerbations: ( exacerbateurs fréquents, Admission en

USI )• Comorbidités (l’obésité: asthme très symptomatique et peu

inflammatoire)• Intolérance à l’aspirine• Exacerbation prémenstruelle • Rhinosinusite, RGO• Degré d’obstruction bronchique ( phénomènes de remodelage

bronchique):– Évaluation tomodensitométrique de modifications structurales– Exploration tissulaire : biopsies endobronchiques…– Arguments TH2/non TH2 : NO exhalé, numération des

éosinophiles dans les expectorations induites, le sang, le LBA, dans les biopsies bronchiques, IgE…

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• Inflammatoires:

Asthme éosinophilique: Plus fréquent (2/3) Activation TH2 et participation d’autres cellules inflammatoires

en particuliers les mastocytes et les basophiles)

Asthme neutrophilique: Plus sévère Nécessité de trés fortes doses de corticoides. Ne répondent pas ou peu aux corticoides ( épaississement de la

membrane basale et augmentation de MMP9, mettalloprotéaseimpliquée dans le remodelage)

Asthme pauci-cellulaire: dépourvu d’inflammation qui est très distale pour être accessible

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Obstruction VA

EosinophilesIgE

Réponse test allergènes cutanésFibrose sous épithéliale

Mastocytes dans l’épithélium

Obstruction VA

Pas d’éosinophilieIgE

Réponse test allergènescutanés

Pas de fibrose sous épithéliale

Asthme à profil Th2 Asthme à profil nonTH2

Woodruff et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:388-95.Dougherty et al. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053

• L’asthme à profil Th2 est sensible aux corticoïdes

• La sensibilité aux corticoïdes est moins bonne chez les patients ayant un asthme de profil non Th2

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Phénotype

mécanisme biologique commun

Endotype

Prise en charge personnalisée

Biothérapies= Thérapies ciblées

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• Intêrèt de développer des traitements biologiques (Biothérapiesciblés= thérapies ciblées) Ciblent une voie moléculaire précise (récepteur, cytokine, interleukine….) afin de:

réduire la fréquence des exacerbations, diminuer le recours aux corticoïdes inhalés et systémiques et exercer d’autres effets bénéfiques chez l’asthmatique.

• Non applicables à l’ensemble des asthmes .

• Réservées aux asthmes non contrôlés par les traitements habituels (ou si effets secondaires++)

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Asthme « sévère »

90% des asthmes: contrôlés « ou contrôlables » par des traitements conventionnels (CI +/- LABA)

10% : mal contrôlés malgré ces traitements:

Asthme résistant au traitement

Asthme sévère

Asthme cortico-dépendant

Asthme insuffisamment traité

Asthme difficile (ERS 1999)

Asthme réfractaire (ATS 2000)

Asthme difficile à contrôler La sévérité s’évalue dans le temps + + + avec une période

d’observation de 6 à 12 mois11

Contrôle: critères et scoreGINA 2009-2014

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Prise en charge basée sur l’évaluation de la sévérité résiduelleou contrôle de l’asthme (GINA 2009-2014)

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Innovations thérapeutiquesRecherche d’options thérapeutiques en palier 5

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15GINA 2016

• STEP 1: As-needed SABA with no controller (this is indicated only if symptoms are rare, there is no night waking due to asthma, no exacerbations in the last year, and normal FEV1).

Other options: regular low dose ICS for patients with exacerbation risks.

• STEP 2: Regular low dose ICS plus as-needed SABA

Other options: LTRA are less effective than ICS; ICS/LABA leads to faster improvement in symptoms and FEV1 than ICS alone but is more expensive and the exacerbation rate is similar. For purely seasonal allergic asthma, start ICS immediately and cease 4 weeks after end of exposure.

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Stepwise approach for adjusting treatment

• STEP 3: Low dose ICS/LABA either as maintenance treatment plus as-needed SABA, or as ICS/formoterol maintenance and reliever therapy For patients with ≥1 exacerbation in the last year, low dose BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever strategy is more effective than maintenance ICS/LABA with as-needed SABA. Other options: Medium dose ICS Children (6–11 years): Medium dose ICS. Other options: low dose ICS/LABA

• STEP 4: Low dose ICS/formoterol maintenance and reliever therapy, or medium dose ICS/LABA as maintenance plus as-needed SABA Other options: Add-on tiotropium by mist inhaler for patients ≥12 years with a history of exacerbations; high dose ICS/LABA, but more side-effects and little extra benefit; extra controller, e.g. LTRA or slow-release theophylline (adults) Children (6–11 years): Refer for expert assessment and advice.

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• STEP 5: Refer for expert investigation and add-on treatment

Add-on treatments include tiotropium by mist inhaler for patients with a history of exacerbations (age ≥12 years), omalizumab (anti-IgE) for severe allergic asthma, and mepolizumab (anti-IL5) for severe eosinophilic asthma (age≥12 years). Sputum-guided treatment, if available, improvesoutcomes.

Other options: Some patients may benefit from low dose OCS but long-term systemic side-effects occur.

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Les thérapeutiques ciblées dansl’asthme: pour quels patients ?

• Asthme difficile à contrôler***:– Corticothérapie par définition insuffisante pour maintenir le

contrôle ou a doses élevées (effets secondaires)– Thérapeutiques ciblées déja présentes dans les

recommandations GINA (Omalizumab, Mepolisumab)

• Asthme léger à moderé ?– Corticothérapie: traitement de première ligne

– Mais:• pas d’effet curatif (rechute a l’arrêt)• Forte inobservance• Effets secondaires a long terme

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EH BEL et coll. Thorax 2011ERS/ATS Guidelines 2014

Mécanismes physiopathologiques

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Asthme difficile à contrôler: Remodelage bronchique

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Kenneth R. Can Respir J. 2006; 13(Suppl B): 10B–20B.22


Surexpression des cellules épithéliales

Epaississement du muscle bronchique

Activation des cellules dendritiques

+++

IL5

IL4

TNF α

+++

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•Modulation de la voie des lymphocytesTH2, Il-4 et Il-13.•Le retour des éosinophiles et de l’anti-IL5 •Le blocage de l’IL-9 dans l’asthme non contrôlé •La voie du CCR3 •Cibler largement les lymphocytes T en utilisant des immunosuppresseurs •Stratégies dirigées contre les voies de type non TH2 •Les antagonistes du TNF- alpha•Thérapies dirigées contre les neutrophiles•Intérêt de cibler l’épithélium bronchique et les cellules musculaires lisses.

De l’inflammation aux modifications structurales des voies aériennes:

nouveaux concepts et nouvelles cibles.

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Implications thérapeutiques

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Anticorps anti IgE

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+++

IL5

IL4

TNF α

+++

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Anticorps anti IgE: Omalizumab

Indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme:

•asthme allergique persistant sévère non controlé par un traitement optimal.

•test cutané positif ou élévation IgE à un pneumallergène perannuel

•malgré un traitement quotidien par un CSI à forte dose et un BMLDA, présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS<80% de la théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.

• Evaluation après 16 semaines

Richard A Diaz, NICE 2013 28

Masoli M, ERS Poster P226 30

• L’essai « Innovate » : réduction des exacerbations sévères, diminution des recours aux urgences, diminution de la consommation de corticostéroïdes et amélioration de la qualité de vie.

• Dans une étude, les effets positifs de l’omalizumab pouvaient persister jusqu’à trois ans après son arrêt, par diminution de réactivité des basophiles persistante après l’arrêt du traitement.

• L’omalizumab pourrait être utile chez les patients avec un asthme sévère non atopique.

Kenneth R. Can Respir J. 2006; 13(Suppl B): 10B–20B.32

Anticorps anti IgE: Quilizumab

• Le quilizumab se fixe sur le domaine M1 fixant les IgE

• Ce domaine n’est exprimé que par les cellules lymphocytaires Bproduisant des anticorps de type IgE

• Etude de phase II, administré contre placebo (14 / 15) en uneinjection intraveineuse mensuelle, trois mois de suite

• La population testée était composée d’asthmatiques légers sansdéficit ventilatoire obstructif de base.

• Inhibition de la production des IgE et une réponse clinique (bronchospasme précoce et tardif à l’exposition de l’allergène) :significativement atténuées

Bateman ED, J Allergy Clin Immunol 2011Vogelberg C, Am J Respir Crit Care Med 201233

Anti-cytokines

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Peter J. The Journal of Clinical Investigation, 2012

asthme

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IL 13 :développement de l’HRB induite par une provocation allergènique,

fibrose et hypersécrétion de mucus

Anticorps anti IL 13

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Anticorps anti IL 13: Lebrikizumab

• 1er essai en 2011: résultats mitigés• 2ème étude, 2012: réduction significative des exacerbations:

• 218 patients asthmatiques non contrôlés malgré CI,• 6 injections à 4 semaines d’intervalle, puis suivi de 12 semaines

(au total, 36 semaines).

• 22 exacerbations dans le groupe traité• 48 dans le groupe placebo (p=0,03)• meilleurs résultats chez les patients dont le taux de

periostine était élevé (61% d’amélioration vs 43).

• On n’a pas noté d’effet sur le VEMS ou sur le contrôle de la maladie. La tolérance était bonne sauf une fréquence plus élevée d’infections.

Corren J, N Engl J Med 2011McClintock D, Am J Respir Crit Care Med 201238

La périostine dans l’asthme ?

Un des composants de la fibrose sous

épitheliale dans l’asthme.

• Induite par IL-13 et IL-4

• Directement corrélée a l’expression de

l’IL-13

• Surexprimée de manière sélective dans les

cellules épitheliales bronchiques des

asthmatiques

• effet direct sur l’élasticité du collagène

Sidhu SS, Proc Natl Acad Sci USA, 2010.39

Les taux plasmatiques de périostine sont un biomarqueur de l’éosinophilie (profil Th2) dans les asthmes modérés à sévères

Des inhibiteurs des cytokines Th2 devraient être disponibles prochainement, comme le lebrikizumab (un anticorps anti-IL13) qui s’est montré efficace chez les patients ayant une périostine plasmatique élevée

ATS 2013 – D'après Fahy JV et al.,communication orale B7

Sen

sib

ilit

é

Spécificité

Périostine

FeNO

Eosinophilie

IgE

Anticorps anti IL 13: Tralokinumab

• 192 asthmatiques modérés à sévères, non contrôlés• 13 semaines de TT• 3 doses: 150, 300 et 600 mg vs placebo• une injection SC / 2 semaines.

• Amélioration modeste, mais significative et persistante, sur le VEMS et l’utilisation des médicaments de secours

• Pas d’amélioration de l’ACQ, qui était l’objectif principal de l’étude

• Tolérance bonne

Piper E, Am J Respir Crit Care Med 2012Piper E, Eur Respir J 201242

Anticorps anti IL4

IL4: essentielle à la production d’IgE

induction des récepteurs des IgE sur les mastocytes, macrophages, lymphocytes B...

oriente la différenciation des Th0 en Th2

développement de l’HRB induite par une provocation allergènique

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Anticorps anti IL4-13: Dupilumab

Wenzel, NEJM, 2013

* L’IL-4 et L’IL-13 : rôle distinct et important dans l’activation de la production d’IgE par les lymphocytes B.* Leur blocage: effet favorable dans le sous-groupe d’asthmatiques éosinophiliques.•le blocage de l’IL-13 améliorait le VEMS à 12 semaines chez des patients asthmatiques partiellement contrôlés, d’autant plus que la concentration d’IL-13 était initialement élevée. • Réduction des exacerbations.

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asthme

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Anticorps anti-IL5

3 molecules testées:

• Mépolizumab: * ↘ du nombre d’exacerbations dans l’asthme éosinophilique réfractaire et l’asthme éosinophiliquecortico-dépendant, avec une bonne tolérance.( Etude DREAM)

• Reslizumab: effet positif sur le contrôle de l’asthme évalué par le score ACQ, surtout chez les patients avec une polyposerhinosinusienne.

• Benralizumab, anticorps dirigé contre le récepteur IL-5R alpha, bien toléré, semble être plus efficace que les anticorps monoclonaux anti-IL-5.

Pavord I D, The Lancet 2012

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Etude DREAM:

•621 asthmatiques sévères, 81 centres, 13 pays

•3 doses de mepolizumab (75 mg, 250 mg, ou 750 mg) vs placebo / mois, 12 mois

• Total 13 IV à 4 semaines d'intervalle.

•Après 1 année de TT, réduction exacerbations (50%)

Pavord I D, The Lancet 201247

Anticorps anti IL 5: Benralizumab

• Etude phase 2: 110 patients, dose IV unique en + du TT classique: Diminution du nombre d’exacerbations et d’hospitalisations durant les 24 semaines suivantes

• Pas de modifications de la qualité de vie, de la fonction respiratoire et des scores de contrôle de l’asthme

– Réduction du taux d’exacerbation chez les patients avec éosinophilie sanguine > 300/ml

Castro M et coll. Lancet Respir Med 2014

Brightling CE Lancet Respir Med 2014

• Administration unique après une hospitalisation aux urgences pour exacerbation (1 injection IV unique retarde le délai de survenue des exacerbations suivantes)

Nowak RM. Am J Emerg Med 2014

Mol no NA, Am J Respir Crit Care Med 2012

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Reslizumab

• Essai dans la polypose nasale: efficacité pour les patients avec Il-5 augmente dans les sécrétions nasales

Gevaert P JACI 2006

• Asthme non contrôlé avec eosinophilie dans l’expectoration >3%:

Efficacité sur ACQ (contrôle) chez les asthmes avec PNSCastro M Am J Respi Crit Care Med 2011

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asthme

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Le blocage de l’IL-9 dans l’asthme non contrôlé

• L’IL-9, chez l’animal, joue un rôle important dans le recrutement et la prolifération des mastocytes dans les voies aériennes, ceux-ci ayant un rôle crucial non seulement dans la bronchoconstrictionmais aussi dans l’entretien de l’inflammation bronchique.

•Bloquer la voie de l’IL-9 pourrait constituer une nouvelle modalité thérapeutique dans l’asthme.

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Cibler largement les lymphocytes T: Les immunosuppresseurs

• La Ciclosporine et le Tacrolimus: effet bénéfique sur les

symptômes de l’asthme (essai ouvert).

• Méthotrexate :bénéfice très faible et insuffisant , effets indésirables potentiels.

• Effets indésirables potentiels limitent son utilisation.

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+++

IL5

IL4

TNF α

+++

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Les antagonistes du TNF- alpha

Résultats prometteurs.L’infliximab (testé en 2006 ): amèlioration de la fonction respiratoire, des symptômes et le niveau d’hyperréactivité bronchique après 12 semaines chez 17 sujets.Problèmes de tolérance.

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+++

IL5

IL4

TNF α

+++

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Thérapies dirigées contre les neutrophiles

• L’anti CXCR2: Le CXCR2 est un des récepteurs de l’IL-8 exprimé par les neutrophiles et les cellules de structure.

• Il participe au chimiotactisme conduisant à l’afflux de neutrophiles vers les voies aériennes.

• Par conséquent, l’inhibition du CXCR2 pourrait constituer une approche thérapeutique dans l’asthme sévère non éosinophilique

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Nouveaux corticoïdes • Nouveaux corticoïdes plus efficaces et mieux tolérés

(dissociation entre effet anti-inflammatoire et fréinationhypophysaire)

• Ciclosénide : moins d’effets secondaires systémiques caractivé au niveau du poumon

Nave R. Clin Pharmacokinet 2009

Kaliner M A, Annals of AAI, 200761

Bronchodilatateurs à longue durée d’action :

1/ LABA: Molécules à très longue durée d’action (1 prise par jour) et mieux tolérées.

• Indacatérol : aussi indiqué dans la BPCO, en une seule dose par jour

• Carmoterol, vilanterol, olodaterol : testés en combinaison avec des corticoïdes inhalés : fluticasone/vilanterol , mometasone/indacaterol

Cazzola M, Br J Pharmacol 2011

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2/ LAMA: Tiotropium et exacerbations

Etude internationale (15 pays), en double aveugle contre placebo,incluant 912 adultes.

Critères d’inclusion:

•Plus de 18 ans, asthme diagnostiqué avant l’âge de 40 ans, et nonfumeurs dans l’année qui précède.

•Asthmatiques qui prenaient au moins 800 microg d’équivalentbudésonide avec un LABA.

•Au moins une exacerbation dans l’année qui précédait.

• Le VEMS post-bêta-2 devait être altéré (≤ 80%).

Ham K et al. Poster ERS 2012 1796 63

Critère principal:

•Survenue d’une exacerbation au cours des 48 semaines desuivi (définie comme la nécessité d’introduire, ou d’au moinsdoubler la dose de corticoïdes oraux pendant au moins 3 jours).

•Les patients étaient répartis en deux bras : tiotropium (456patients) et placebo (456 patients).

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Résultats

• Diminution significative du risque d’exacerbation de 21 %avec augmentation du temps avant la premièreexacerbation.

• Profil de sécurité bon dans cette étude.

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Dissocier anomalies de la structure bronchique et inflammation

• une proportion significative de patients restent non contrôlés malgré une prise en charge « anti-inflammatoire » optimale.

• Le rôle de l’épithélium, du muscle lisse et de la sécrétion de mucus dans l’asthme sévère sont des éléments à prendre en considération dans l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques.

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+++

IL5

IL4

TNF α

+++

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Inhibiteurs des tyrosine kinase

1/ Nouveaux traitements: Imatinib

Berlin AJRCCM 200768

2/ Nouveaux traitements: Masitinib

Humbert M et al. Allergy 2009

Variation de l’ACQ (0–7 items), en fonction du traitement par masitinib sur 16 semaines.Les patients traités par masitinibprésentent une amélioration significative de l’ACQ.

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Thermoplastie Bronchique:thérapeutique ciblée sur le muscle lisse

bronchique

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• Hétérogeinité phénotypique et la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’asthme : nouvelles perspectives thérapeutiques qui restent difficiles à promouvoir.

• Démarche de soin personnalisée.

• Thérapies ciblées: Asthme difficile à contrôler .

• Evolution possible des concepts de prise en charge de l’asthme à tous les stades

• L’essor des anticorps monoclonaux humanisés a permis de tester des voies immunologiques alternatives.

Conclusion

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• Des études sont en cours pour démontrer leur efficacité et leur bonne tolérance mais aussi leur impact sur l’histoire naturelle de la maladie.

• Enfin, le développement de ces nouvelles thérapies doit et devra se faire avec le souci constant d’un rapport coût/efficacité favorable

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Merci pour votre attention

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