Bruno Moulin Service de Néphrologie et Transplantation CHU … · 2018. 11. 20. · 1 Prise en...

1

Prise en charge de la Crise Rénale Sclérodermique

Bruno Moulin

Service de Néphrologie et Transplantation

CHU Strasbourg

Informations

Prochain CUEN National : Dialyse7-9 Juin 2015 - GressyDate limite d’inscription = 15 mai 2015www.cuen.fr

Site IR Est : login: estcuen

pwd : cuen2010

SCL-BM-Reims 220.02.15

2

Diplôme Inter-Universitaire

Rein et maladies systémiques par les Universités de Bordeaux, Reims, Paris V, Strasbourg.

Durée : 1 an

Période des enseignements :

Date de début des cours : Octobre 2014 Date de fin des cours : Juin 2015

Lieu : sur le WEB http://www.diu-malsysrein.org

Droits d'inscription :

Variables selon les universités

Renseignements et Inscriptions : * Bureau des DU, DIU et Capacités

Faculté de Médecine Strasbourg

4 rue Kirschleger

67085 STRASBOURG cedex [email protected] Tél : 03 68 85 34 75

--------------------

*Gestion des DIU

Faculté de Médecine de Bordeaux 146 rue Léo-Saignat –Campus de Carreire 33076 Bordeaux Cedex -

[email protected] Tél : 05 57 5714 10

--------------------

* Département FMC

Faculté de Médecine de Reims

Philippe Carré-51 rue Cognacq Jay

51095 Reims cedex

[email protected] Tél. : 03 26 91 37 47

--------------------

*Formation initiale

Faculté Médecine Paris Descartes Chantal Bellemare 24 rue du Fbg St Jacques 75014 Paris Tél. : 01 44 41 22 16 (ou 17) Mail : [email protected] *FMC

Directeurs du diplôme Pr Bruno Moulin (Strasbourg) Pr Pierre Merville (Bordeaux) Pr Philippe Rieu (Reims) Pr Dominique Joly (Paris V) Objectif de l’enseignement

Connaître les atteintes rénales des maladies systémiques Acquérir des méthodes diagnostiques et utilisation des examens

complémentaires Connaître le choix et les stratégies thérapeutiques des atteintes rénales

dans les maladies systémiques

Contenu de l’enseignement Bases physiopathologiques Description des atteintes rénales des maladies systémiques Stratégies thérapeutiques Cas cliniques interactifs Forum interactif : questions à l'enseignant

Conditions d'inscription Les médecins français ou étrangers Les étudiants inscrits en DES Les étudiants résidents

Organisation de l'enseignement 24 semaines de cours en ligne sur le web (1 semaine représente 4 h de cours, Total = 96 h) Tout au long de l’année, les étudiants peuvent poser des questions aux

enseignants via le forum Contrôle d'assiduité (connexion avec code personnel confidentiel)

Evaluation des connaissances 4 QCM de validation de la semaine avant le passage au cours de la semaine suivante= contrôle continu Examen de fin d'étude se déroulera en direct sur le web le jeudi 4 juin 2015 (60% de la note finale)

Pas de session de rattrapage

20.02.15 SCL-BM-Reims 3

PROGRAMME DIU REIN et MALADIES de SYSTEME

1. Système immunitaire et pathogénie des maladies auto-immunes, auto-anticorps

2. Evaluation de la fonction rénale et mode de présentation maladies glomérulaires

3. Anatomo-pathologie Rénale (lésions élémentaires)

4. Modes d’action des immunosuppresseurs & leurs complications (CS inclus)

5. Lupus érythémateux aigu systémique : Physiopathologie - Diagnostic et manifestations rénales

6. Traitement du lupus

7. Syndrome des antiphospholipides

8. Vascularites des vaisseaux de moyen et gros calibre

9. ANCA et données récentes sur la physiopathologie des vascularites

10. Diagnostic, suivi et traitement des vascularites systémiques (GPA, PAM, Churg et Strauss)

11. Syndrome de Goodpasture

12. Syndrome de Gougerot-Sjögren

13. Sclérodermie systémique

14. Atteintes TI au cours des maladies système : Sarcoïdose, TINU, (hormis GS)

15. Purpura rhumatoïde

16. Rein et cryoglobulinémie

17. Atteinte rénale des infections virales (VHB, VHC,VIH, Hantan…)

18. Atteinte rénale des infections bactériennes

19. Atteintes rénales au cours des maladies rhumatismales et des maladies digestives inflammatoires chroniques

20. Amylose AA et autres amyloses (sauf AL)

21. Atteintes rénales des hémopathies et Amylose AL et MIDD

22. SHU-PTT

23. Echanges plasmatiques en néphrologie

24. Fibrose rétropéritonéale20.02.15 SCL-BM-Reims 4

3

SCLERODERMIE – Epidémiologie Classée dans les maladies de systèmes…

Auto-immune

Connectivite

Affecte surtout les femmes (x3)

Africains-américains (x2): plus jeunes, plus svt formes cutanées diffuses et fibrose pulmonaire

Entre 30 et 50 ans

Incidence annuelle : # 20/106 h

Prévalence : 240/106 h


Une maladie grave… Etiologie non connue

Aucun traitement curatif

Amélioration de la survie ces 30 dernières années 80 à 90% à 5 ans

70-80% à 10 ans


4

Pathophysiologie

Surproduction et accumulation de collagène et d’autres protéines de la matrice extracellulaire dans la peau et les autres organes

Prolifération intimale, obstruction progressive de la lumière vasculaire avec aspect en “bulbe d’oignon

Mécanisme avancé: autoanticorps contre le récepteur du PDGF, activation de l’expression du collagène

Modifications histologiques– petites artères arquées et interlobulaires et glomérules

IgM, complément and fibrinogène dans la paroi des Vx 7SCL-BM-Reims20.02.15

Sclérodermie systémiquePhysiopathologie (1)

Inflammation

Production de TGFβ (collagène, production matrice, inhibe les MPs), stimule les fibroblastes

synthèse de cTGF dans les fibroblastes

cTGF stimule sa propre production (surproduction de collagène)

Synthèse par les LT d’autres cytokines profibrosantes (IL4…) (CD8 IL4+ dans fibrose pulmonaire ++)

SCL-BM-Reims 8Charles C et al - Lancet. 2006; 367 : 1683

20.02.15

5

Sclérodermie systémiquePhysiopathologie (2)

Lésions vasculaires (Raynaud, Ulcères, Crise rénale, HTAP) Prolifération intimale par différentiation des CML en

myofibroblastes (rôle de l’endothéline et du PDGF)

Dysfonction endothéliale (ET1 inhibe PGI2)

TGFß cTGF PDGF prolifération ¢ endothéliale et VEGF

Excès de synthèse du collagène type I et III Facteur de transcription SP1 (fibroblastes) et TGF ß

contrôlent les gènes de COL1A1 et COL1A2 -(via SMAD3/4)

SCL-BM-Reims 9

Charles C et al - Lancet. 2006; 367 : 1683

20.02.15

Classification des Sclérodermies

Sclérodermie localisée Morphée en plaques Morphée généralisée Morphée bulleuse Sclérodermie linéaire Morphée “profonde”

Sclérodermie Systémique Sclérodermie cutanée limitée– CREST, Ac anti-centromère dans 60-80% Sclérodermie cutanée diffuse– anti-Scl-70 dans 40%, anti-RNA polymerase

dans 15% Sclérose Systemique sans sclérodermie – absence de lésions cutanées Sclérodermie induite (environnement) Syndrome de chevauchement Pré-sclerodermie

10SCL-BM-Reims20.02.15

6

Sclérodermie limitée (CREST syndrome)

CREST syndrome –

Calcinosis

Raynaud’s phenomenon

Esophageal dysmotility

Sclerodactyly

Telangiectasias

Atteinte cutanée ne dépassant pas les genoux et les coudes (peut inclure la face)

FIBROSE PULMONAIRE (10%)

ANTICENTROMERES (50 - 60%)


SCLERODERMIE CUTANEE DIFFUSE

ATTEINTE CUTANEE: TRONC, Mbs SUP et INF

RAYNAUD

GI

REIN (30%)

FIBROSE PULMONAIRE (30-40%)

HTAP

MYOSITE

CŒUR (fibrose)

SCL70 (30-50%)

RNA POLYMERASE I et III

SCL-BM-Reims 12

MatucciMatucci--CerinicCerinic et al.et al. Arthritis Research & TherapyArthritis Research & Therapy 2007 2007 9(Suppl 2):S79(Suppl 2):S7

20.02.15

7

Femme, 60 ans - Histoire de la maladie :

Mai 2004: Oedèmes périphériques (bilan -), syndrome douloureux diffus, pigmentation du visage et de la face interne des cuisses.

Juin 2007: amaigrissement de 5 kg, sclérose distale, du visage, polyarthrite distale bilatérale et symétrique, myalgies, phénomène de Raynaud débutant…

AAN 1/80, capillaroscopie: ectasies vasculaires ; EFR: Nle. Scanner thoracique: quelques lésions réticulo-micronodulaires.

Dg de SS


Femme, 60 ans - Histoire de la maladie : Juillet 2008: Cortancyl 1 mg/kg/j.

PA = 130/80 mmHg – Créatinine = 80 µmol/L

15/08/08 H pour DE avec orthopnée depuis 3 jours ; céphalées, vomissements.

Examen clinique Poids 65 kg; T1 m 60, PA= 240/118, râles crépitants

en base droite.

Ralentissement psychomoteur.

Sclérose marquée. Rétraction modérée des doigts en flexion, ouverture buccale limitée à 30 mm, télangiectasies des paumes et du visage. Absence de trouble du transit.

20.02.15 SCL-BM-Reims 14

8

Questions posées

1. Diagnostic de l’HTA

2. Examens complémentaires à prescrire

3. Incidence de la CRS

4. Facteurs favorisants la survenue de la CRS

5. Physiopathologie et Ana-path Rénale

6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation

SCL-BM-Reims1520.02.15

Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


9

Crise rénale sclérodermique: L’hypertension le plus souvent au premier plan

HTA d’apparition brutale (>150/85mmHg)

Parfois sévère PAD> 120 mmHg (30%)

Encéphalopathie hypertensive:

Céphalées

Convulsions

Troubles visuels (rétinopathie)

Œdème pulmonaire


Quels examens complémentaires prescrivez vous ?


10

Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


Diagnostic de la CRS (PNDS 2008) Examens sanguins

Créatinine (DFGe), ionogramme, urée

Signes de MAT: schizocytes, réticulocytes, LDH, bilirubine, haptoglobine

Immuno : anti-RNA Polymerase III

Examens urinaires

Protéinurie des 24 heures

Sédiment urinaire

ANCA (si syndrome néphritique ou IR inexpliquée).

Échographie-Doppler rénal

Biopsie rénale


11

CRISE RÉNALE SCLÉRODERMIQUE : HTA ASSOCIÉE ÀDES SIGNES RÉNAUX ET HÉMATOLOGIQUES

Insuffisance Rénale Aiguë (absence d’autres facteurs expliquant l’IR) Protéinurie modérée

Hématurie microscopique

Biopsie rénale initialement contre-indiquée (HTA)

Anémie hémolytique (45%) (SHU)

Péricardite

Ac anti-RNA-polymérase III


Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


12

Incidence des CRS ?

1. 50%

2. 25%

3. 10%

4.

13

Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


Quels facteurs de risque chez notre patiente


14

Quels facteurs de risque chez notre patiente

1. Sclérodermie systémique diffuse

2. Evolution depuis moins de quatre ans

3. Corticothérapie à forte dose dans les semaines précédentes


SCL-BM-Reims 28

Facteurs prédictifs de la survenue de crise rénale

Atteinte cutanée diffuse

Progression rapide de l’atteinte cutanée

Durée d’évolution < 4 ans

Evènement cardiaque récentPéricarditeInsuffisance ventriculaire gauche

Anémie de survenue récente

Anticorps anti-ARN polymérase III

Traitement par Prednisone > 15mg/j dans les trois mois précédents

20.02.15

15

Des circonstances à risque:Délai: 75% dans les quatre 1ères années (médiane 7,5 mois)

Race: Sujets noirs ?

Froid: Hiver

Atteinte cutanée diffuse et de progression rapide Fortes doses de stéroïdes (> 10 mg/j) : OR = x24 (Texeira 2008)

ciclosporineAnti-RNA-polymérase 3 (25% de crise rénale vs 12%)

Grossesse ( éclampsie), post-partum

SCL-BM-Reims 29

Penn H. et al. QJM100:485-494, 2007Teixeira L, Mouthon L, et al Ann Rheum Dis 67:110-116, 2008

20.02.15

Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


16

Deux pièges: 1- la crise rénale sclérodermique normotensive

Suit la prise de corticoïdes

Associée à une micro-angiopathie thrombotique (2/3 des cas) intérêt du dosage de l’activité ADAMTS13

Pronostic plus réservé

SCL-BM-Reims 31

Helfrich DJ, Banner B, Steen VD, et al.: Normotensive renal failure in systemic sclerosis. ArthritisRheum 32:1128-1134, 1989Texeira et al; Ann Rheum Dis 2008

20.02.15

Deux pièges: 2- la crise rénale sclérodermique sans sclérodermie

Précède la survenue de l’atteinte cutanée

Depuis moins d’un an installation rapide des signes de la maladie : Raynaud, canal carpien, polyarthralgies, oedèmes


17

Cortex

Médulla

Bassinet

Uretère

Artère rénale

Veine rénale

Crise rénale sclérodermique : Où ?Crise rénale sclérodermique : Où ?Capsule fibreuse

Artères interlobulaires

Artères arquées

33SCL-BM-Reims

Sclérodermie

20.02.15

Crise sclérodermique rénaleIntérêt de la biopsie rénale (formes normotensives ++)

Thrombi fibrineux intima et nécrose fibrinoïde artériolaire et glomérulaire (MAT)

Prolifération myo-intimale avec dépôts de glycoprotéines et muco-P: aspect en bulbe d’oignon

Obstruction vasculaire

Nécrose tubulaire

SCL-BM-Reims 34

Après contrôle de l’HTA et des anomalies de l’hémostase

20.02.15

18

Crise sclérodermique rénaleHistologie

Biopsie rénale Thromboses intra-

glomérulaires

Nécrose fibrinoïde

Prolifération intimale en bulbe d’oignon

SCL-BM-Reims 35

Après contrôle de l’HTA et des anomalies de l’hémostase

20.02.15

Les autres atteintes rénales de la sclérodermie GN à croissants avec ANCA+(MPO)

GEM induite par la D-Pénicillamine

Toxicité rénale des AINS


19

Crise sclérodermique rénaleMécanismes

HTA

Rétention Hydro-Sodée

débit sanguin rénal et du DFG

Aggravation de l’ischémie rénale

Angiotensine II

rénine

Ischémie tissulaire

SCL-BM-Reims 37

Prolifération du tissu conjonctif + anomalies vasculaires (hyperplasie intimale, nécrose fibrinoïde, vasoconstriction)

20.02.15

Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


20

Traitement de la crise rénale sclérodermique

IEC (mortalité à 1 an 76% 15%)

à utiliser avec prudence

Risque ++ si rapide de PA ischémie rénale

Contrôle agressif mais progressif (Nicardipine) de la pression artérielle 120-130/70-80 mmHg

Eviter l’hypovolémie

ARA II (moins efficaces), anti-calciques, prostacyclines, nitrés, statines

Anti-Récepteur de l’endothéline (Bosentan)


Recommandations HAS 2008 – Prise en charge de la crise rénale sclérodermique


21

Pourquoi les Inhibiteurs des récepteurs à l’ET-1 dans la CRS

Rôle de l’ET-1 dans la physiopathologie de la ScS

Vasoconstricteur puissant

Initiation et maintient de la fibrose

Efficacité dans certaines complications vasculaires de la ScS: HTAP et UD

ET-1 exogène chez le rat

Augmentation des résistances vasculaires, diminution du débit de perfusion rénal par administration d’ET-1 King AJ The American journal of physiology. 1989

Modèles d’IRA ischémique: efficacité des antagonistes des récepteurs ET-1 - Fogo AKidney Int. 1992

Chez l’homme

Augmentation de la perfusion rénale au cours de l’IRC - Goddard J Circulation. 2004

Surexpression sérique et tissulaire de l’ET-1 au cours de la CRS

Mehrenberger M Rev Med Interne. 2007

Kobayashi H Clin Rheumatol. 1999

Mouthon et al, Hum Pathol 20


Efficacité du traitementEvolutivité de la fonction rénale

•Débit de filtration glomérulaire (DFGe) à 6 et 12 mois

• Survie rénale (absence de dialyse

et DFG>15 ml/min/1,73m²) à 12 mois

•Survie globale à 12 mois

-Tolérance du traitement

Et

-Cinétique de taux d’ET-1-Cinétique des Ac Anti RNA pol III

Schéma de l’étude


22

Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


Crise sclérodermique rénaleEst-ce grave? Amélioration du pronostic vital depuis l’utilisation des

IEC1

Avant IEC survie à 1 an = ? 2

Après IEC survie à 5 ans = ? 3, 4

Pronostic rénal ? 3, 4

% des patients seront dialysés

% des dialysés ne seront jamais sevrés

1. Mouthon L, Clin Rev Allergy Immunol 20092. .Steen VD, Ann Intern Med 19903. Penn H, Qjm 20074 .Teixeira L, Ann NY Acad Sci 2007


23

Crise sclérodermique rénaleEst-ce grave? Amélioration du pronostic vital depuis l’utilisation des

IEC1

Avant IEC survie à 1 an 65% 3, 4

Pronostic rénal reste mauvais 3, 4

50% des patients seront dialysés

50% des dialysés ne seront jamais sevrés

= Urgence thérapeutique

1. Mouthon L, Clin Rev Allergy Immunol 20092. Steen VD, Ann Intern Med 19903. Penn H, Qjm 20074 .Teixeira L, Ann NY Acad Sci 2007


Évolution de la CRS

SCL-BM-Reims 46

n=51, 35%Non dialysés

n=25, 17%Dialysés

145 patients

Steen, Annals of Intern Med, 2000

Dialyse temporairen=34, 23%

Décédésn=23, 16%

20.02.15

24

Évolution de la CRS

SCL-BM-Reims 47

n=51, 35%Non dialysés

n=25, 17%Dialysés

145 patients

Steen, Annals of Intern Med, 2000

Dialyse temporairen=34, 23%

Décédésn=23, 16%

20.02.15

Pronostic de la CRS chez les patients dialysés

SCL-BM-Reims 48

Mouthon et al, Clin Rev Allergy & Immunology 200920.02.15

25

Facteurs de mauvais pronostic

Sexe masculin

Age >50 ans

Insuffisance cardiaque

Créatinine > 250 µmol/L au dg

Contrôle PA > 3j?

CRS normotensive

SCL-BM-Reims 49

Steen et al , Ann Med Intern 2000

20.02.15

Crise sclérodermique rénalePrévention

Surveillance ++

PA/mois, auto-mesure

Biologie/3-6 mois pendant les cinq 1ères années

Si HTA ou anomalie rénale (PBR ?)

Traitement immédiat

IEC

Éviter les stéroïdes


26

Crise sclérodermique rénale: Epuration-Extra-Rénale

► EER dans 50% des cas.► Aggrave le pronostic de la maladie

Récupération tardive possible dans près de la moitié des cas (6 mois à 2 ans, moyenne=8 mois) Dialyse

Poursuite des IEC

Contrôle optimal PA

Transplantation possible


Questions posées






6. Traitement

7. Pronostic

8. Transplantation


27

Question 6 : La patiente reste malheureusement dépendante de l’hémodialyse au long cours, elle vous interroge sur la possibilité d’une transplantation rénale, que lui répondez-vous ?


Question 6 : La patiente reste malheureusement dépendante de l’hémodialyse au long cours, elle vous interroge sur la possibilité d’une transplantation rénale, que lui répondez-vous ?

Réponse :

La possibilité d’une récupération partielle de la fonction rénaledans les 18 à 24 mois suivant la crise n’est pas exclue.

La poursuite des IEC est nécessaire pour contrôler la pressionartérielle et favoriser le remodelage vasculaire.

Après ce délai, l’inscription est envisageable si aucune contre-indication n’est posée après un bilan pré-greffe complet

La transplantation rénale améliore le pronostic global de surviedes patients même si la survie des greffons est moins bonneque dans les autres indications de transplantation rénale.


28

Transplantation

Après 2 ans de dialyse

Résultats satisfaisants (idem diabète)

Essayer d’éviter les anticalcineurines ?

Rôle délétère de stéroïdes ?

Poursuivre les IEC


Survie patient (UNOS)

SCL-BM-Reims 56Gibney, AJT 2004

n=142

n=116

258 patients. 1985-200220.02.15

29

TransplantationDonnées du registre UNOS

SCL-BM-Reims 57

Pham, AJT 2005

N=260 - 1987-2004

Survie greffon1 an: 79%5 ans: 65%10 ans: 27%

20.02.15

Sclérodermie

34 patients

Âge au diagnostic 45.8 ans (17.8-62.5)

Atteinte Dermatologique 29 (85.3%)

Atteinte Cardiaque 14 (41.2%)

Atteinte Rhumatologique 11 (32.3%)

Atteinte Digestive 19 (55.9%)

Atteinte Pulmonaire 15 (44.1%)

Auto Anticorps

FAN 16 + / 20 (80%)

Ac Anti Centromères 6+ / 13 (46%)

Ac Anti Scl 70 6+ / 20 (30%)

Ac Anti ARN Polymérase III 1+ / 11 (9.1%)

20.02.15 SCL-BM-Reims 58D. Bertrand, SN 2014

30

0

,2

,4

,6

,8

1

Surv

ie C

um

.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Temps

Survie

1 an 3 ans 5 ans 10 ans

100% 93.8

% 85.7% 77.1

%


Survie rénale (censurée pour le décès)

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

Cu

m.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Temps

1 an 3 ans 5 ans 10 ans

93.6% 89.4

%73.3%

97.2%


31

Survie patient

Etude Période Population (n=)

Survie

à 1 an

Survie à 3 ans

Survie à 5 ans

Survie à 10 ans

France 1987 -2013

36 100% 93.8% 85.7% 77.1%

USA(Pham,AJT, 2005)

1987 - 2004 260 89.8% 81.1% 72.7% 53.7%

France(REIN SCL Dialyse)

2001-2013 98 75% 55% 32% -

France(REIN tous Dialyse)

2002-2011 63311 83% 64% 51% -


DELAI_DC

2520151050

Cu

m S

urv

iva

l

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Cohorte française: 21 patients transplantés entre 1999 et 2008

95% à 1 an, 2 ans et 3 ans

88% à 5 et 10 ans

66% à 12 ans

44% à 15 et 20 ans

Survie patient

62SCL-BM-ReimsDELAI_HD

181614121086420

Cu

m S

urv

iva

l

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Surviegreffon

95% à 1 an et 2 ans

90% à 3 ans

84% à 5 ans

61% à 10 ans

31% à 15 ans

► Traitements: anticalcineurines, MMF, Cs

3 récidives

(Ott et coll, 2011 soumission en cours)

BM1

Diapositive 62

BM1 Bruno MOULIN; 19/02/2015

32

Transplantation rénale après CRS: Messages

Réel bénéfice de la transplantation rénale quand elle est possible

Pas d’aggravation de la maladie sous traitement immunosuppresseur

Survie patient et greffons comparables à celles des autres maladies de système (ex Lupus)

SCL-BM-Reims 63

Pour conclure

1. La crise rénale de la sclérodermie est devenue « rare »

2. La détection des facteurs de risque permet d’identifier les sujets exposés

3. La surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale permet de diagnostiquer une CRS débutante

4. Les moyens thérapeutiques sont efficaces

5. La transplantation rénale est possible

SCL-BM-Reims 64

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