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Risque Cardio-Vasculaire chez le Transplanté Rénal

Bruno MOULIN Service de Néphrologie et Transplantation

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Prise en charge du suivi du transplanté au long cours

►  32 000 transplantés (+ 3000 / an) ►  Facteurs de risque cardio-vasculaires ►  IRC (anémie, P-Ca, …) ►  Complications infectieuses ►  Détection des complications néoplasiques

RCV TR BM CUEN 2012

IS MRC

Progression IRC Dialyse Dysfonction chronique, comorbidités, toxicité IS Dialyse

Transplantation IRCT Perte de greffon

Retransplantation

Risq

ue de

mor

talité

ca

rdio-

vasc

ulaire

Temps

2

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2

Les événements Cardio-Vasculaires chez le transplanté rénal : une épidémiologie préoccupante

RCV TR BM CUEN 2012

3

Mortalité Cardiovasculaire chez le Transplanté Rénal

RCV TR BM CUEN 2012

4 Foley R et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl. 3):S112

10

1

0.1

0.01

0.001

lMor

talit

é an

nuel

le (%

)

Age (ans)

National Kidney Foundation Task Force

on cardiovascular disease

Population générale (1993) Transplantés de rein (1994-96)

25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84

Dialysés H

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3

5

Causes de mortalité chez les transplantés rénaux (1995-2005)

44%

26%

11%

19% MCV

Infections

Cancers

Autres

US Renal Data System: 1995-2005 Annual Data Report.

RCV TR BM CUEN 2012

Une situation qui s’améliore…(registre australien & néo-zélandais entre1980 and 2007)

► 2195 décès •  929 (42.3%) CV •  593 (27.0%)

tumorales, •  370 (16.7%)

infectieuses

RCV TR BM CUEN 2012

6 Reduction in Cardiovascular Death After Kidney Transplantation

Pilmore et al, Transplantation, 2010

Dialysés Décès CV = x 9

Liste d’attente décès CV= x3

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4

Observation

►  Janvier 2012, Mr X…, 55 ans, transplantation cadavérique ►  Contexte : IgA, BMI=33 Kg/m2, non diabétique, tabac (10cig/j), IDM (2008) ►  Avril 2012 (M3): Rejet corticosensible ►  Juin 2012 (M6): Créatininémie stable à 140µmol/l. HTA persistante

(170/100 mmHg). ►  IS :

•  Tacro : 12mg/j (T0 =8 ng/ml) •  Cortancyl : 10 mg/j •  MMF (Cellcept®) = 2g/j

►  Tabac (10 cig/j) ►  Lipides :

•  Cholestérol = 6,72 mmol/L (2,6 g/L) •  TG = 2,26 mmol/L (2g/L) - HDL = 1 mmol/L (0,4g/L) •  LDL c = 4,69mmol/L (1,75 g/L) RCV TR BM CUEN 2012

7

Questions

1.  Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)…?

2.  L’infarctus avant la greffe : une contre-indication ? 3.  Quel traitement approprié de l’HTA 4.  Le tabac: faut-il l’arrêter ? 5.  les lipides un facteur de risque à corriger ?

RCV TR BM CUEN 2012

8

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5

Q1- Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)…?

RCV TR BM CUEN 2012

9

Risque observé et attendu (Framingham) de cardiopathie ischémique après TxR

10

Old Young Old Young Old Young Old Young Diabetic Non-diabetic Diabetic Non-diabetic

Smoker Non-smoker

Expected survival (95% CI)

Actual survival

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

10-y

ear s

urviv

al wi

thou

t IHD

Kasiske JASN 2000 RCV TR BM CUEN 2012

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6

Pas d’amélioration 12 ans plus tard: Score de risque de Framingham et adjonction de nouveaux facteurs de RCV = persistance de la sous-estimation des ECV majeurs

► 956 patients (Toronto) suivis 10 ans

► 89 évts CV majeurs ► Score de Framingham + nvx

facteurs (DFGe, CRP, acide urique, ratio albumine/créatinine urinaire)

► Prédictibilité mise en défaut (Obs/SRF= 1,2 à 8)

RCV TR BM CUEN 2012

11 Silver et al, Transplantation 2011

A Cardiovascular Risk Calculator for Renal Transplant Recipients (Soveri, Transplantation 2012)

► Cohorte ALERT (1009 patients)

RCV TR BM CUEN 2012

12

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Facteurs de risque cardio-vasculaire après transplantation

RCV TR BM CUEN 2012

Reins propresRécidive de néphropathie

Rejet aigu ou chroniqueSténose artère greffon

HTA

Tabagisme

ATCD familiaux

Hyperlipidémie! Cholestérol T et LDL

Age, sexe

Insuffisance rénaleDiabète

Obésité

Le Risque CardiovasculaireLe Risque Cardiovasculaire du Transplant du Transplantéé R Réénalnal

Artériopathie périphérique

► FRCV ADDITIONNELS •  Stress oxydant, Homocystéine,

LDLox, ADMA … •  Dysfonction endothéliale •  Protéinurie •  Anémie •  CMV •  Episodes de RA •  Corticostéroïdes, Anticalcineurines

13

Questions

1.  Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)…?

2.  L’infarctus avant la greffe : une contre-indication ? 3.  Quel traitement approprié de l’HTA 4.  Le tabac: faut-il l’arrêter ? 5.  les lipides un facteur de risque à corriger ?

RCV TR BM CUEN 2012

14

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RCV TR BM CUEN 2012

« L’infarctus » est-ce grave docteur ?

UNOS 1995-2002 53 927 LA

RRR = 17%

mois sur LA ou après TR 24

Incide

nce c

umulé

e d’ID

M

0 12 36

Kasiske et al, JASN 2006

RR=3.57 RR=

2.81

2 728 pts - IDM ou CI avant greffe

Liste d’attente TR < 3 mois TR > 3 mois 15

Prévenir le risque cardio-vasculaire c’est d’abord évaluer et prendre en charge la cardiopathie ischémique avant la greffe…

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Risque faible < 50 ans Non diabétique Pas d’anomalie ECG Pas d’ATCD cardiaque

Risque intermédiaire

Risque élevé Suspicion clinique, ECG, Echo •  ≥ 2 FDR •  Diabète

Test fonctionnel négatif

Test fonctionnel positif

Contre-indication à la Transplantation

Revascularisation

Transplantation Rénale

Coronarographie

Echo dobu ou scintigraphie

Anormale Normale

Pas de revascularisation

Echo dobu ou scintigraphie optionnelles

17

RCV TR BM CUEN 2012

Questions

1.  Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)…?

2.  L’infarctus avant la greffe : une contre-indication ? 3.  Quel traitement approprié de l’HTA 4.  Le tabac: faut-il l’arrêter ? 5.  les lipides un facteur de risque à corriger ?

RCV TR BM CUEN 2012

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10

RCV TR BM CUEN 2012

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Prévalence de l’HTA chez le transplanté rénal (1an après la TR) ≥ 60-80 %

1 1,16 1,37

1,57 1,63

2,06

Opelz et al. Kidney Int 1998; 53: 217

TR (greffons cadavériques) 1987-95 (n=29 751)

PA Systolique (à 1 an)

Risque relatif de perte du greffon

Prévalence selon sévérité

20

HTA du Transplanté   Fréquente : > 80%   HTA Pré-greffe   Anomalies parenchymateuses du greffon

 Greffon « vasculaire » ++  Dysfonction chronique d’allogreffe ++  Récidive de la néphropathie

  Traitement Immunosuppresseur   Corticostéroïdes   Ciclosporine - Tacrolimus

  Sténose de l’artère du greffon   Reins natifs

RCV TR BM CUEN 2012

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RCV TR BM CUEN 2012 21

Q- Quelle prise en charge proposez-vous ?

1.  J’attends et je reprends la PA à la prochaine Cs 2.  Je prescris une MAPA 3.  Je prescris un anti-calcique DHP ? 4.  Je prescris une association diurétique–IEC

(ARA2) 5.  Ma cible de traitement est 125/75, 130/80;

140/90 mmHg ?

HTA un diagnostic sous-estimé : l’intérêt de la MAPA pour détecter les « reverse-dippers »

RCV TR BM CUEN 2012

22 Wadei, JASN 2007

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ANAES. Prise en charge des patients adultes atteints d ’hypertension artérielle essentielle (Avril 2000). JNCVII Report. JAMA. 2003;289:2560-2572. ESH Guidelines. J.of Hypertens. 2003;21:1011-1053. HAS 2005

Sujet hypertendu < 140/90 mmHg

En cas de diabète associé

 En cas d’insuffisance rénale associée et/ou de protéinurie >1g/24heures  Transplanté rénal

JNCVII ESH ANAES 2004 HAS 2005 KDIGO 2009

23

RCV TR BM CUEN 2012

HTA du transplanté : IEC/ARA2 améliorent-ils la survie patient/greffon

RCV TR BM CUEN 2012

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Heinze, JASN 2006 Opelz, JASN 2006

OUI NON

Patients

Greffons

2031 pts (Vienne) Cohorte CTS

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Anticalciques vs IEC : fonction du greffon

► Messages : •  IEC/ARA2 pour PU >1g/j •  Anticalciques pour prévenir NTC des anticalcineurines

(début greffe) - Attention aux interactions métaboliques

AntiCa IEC

25

RCV TR BM CUEN 2012

Cross Transplantation 2009

HTA du transplanté : Modifier l’immunosuppression ? Arrêt des stéroïdes

► 386 Tx randomisés pour : ► Arrêt Cs J7 (191) vs maintien Cs

(5mg/j) (195) ► Aucune différence sur la PA à long

terme

RCV TR BM CUEN 2012

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Woddle et al Ann Surg 2008

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HTA du transplanté : Modifier l’immunosuppression ? Arrêt de la CsA

Switch anti-mTOR ► 525 TR - SRL-CsA-Cs ► Randomisation à M3 ► SRL-Cs vs CsA-Cs

RCV TR BM CUEN 2012

27 Johnson Transplantation 2001

0 10 20 30

PRE-

RAND

OMIS

ATI

ON

SRL-

CsA-

Cst

SRL-

Cst

HYPERTENDUS M12 (%)

Régression de l’HVG : la piste des PSI

RCV TR BM CUEN 2012

28

Groupe EVL + CsA dose R

Groupe CsA dose Std

► 30 TR stables Non-D ► HVG (écho) ► Randomisés ► G1 - contrôle CsA dose

standard = 20 Tx ► G2 - Everolimus + CsA

dose réduite =10 Tx

Paoletti, Transplantation 2012

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Questions

1.  Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)…?

2.  L’infarctus avant la greffe : une contre-indication ? 3.  Quel traitement approprié de l’HTA 4.  Le tabac: faut-il l’arrêter ? 5.  les lipides un facteur de risque à corriger ?

RCV TR BM CUEN 2012

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Effet de l’arrêt du tabagisme: A encourager dès la consultation pré-greffe

RCV TR BM CUEN 2012

30 Sung, Tx 2001;71:1752-1757

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Questions

1.  Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)…?

2.  L’infarctus avant la greffe : une contre-indication ? 3.  Quel traitement approprié de l’HTA 4.  Le tabac: faut-il l’arrêter ? 5.  Les lipides un facteur de risque à corriger ?

RCV TR BM CUEN 2012

31

Profil lipidique en Transplantation Rénale

Prévalence ► Cholestérol ↑ 60%

► LDL-c ↑ 60%

► TG ↑ 35%

► Lp (a) ↑ 25%

► HDL-c ↓ >15% ► Non-HDL-c ↑ 20-50%

32

Hyperlipidémie post-transplantation :prévalence à 2 ans

50

40

30

20

10

0

n=429

63%

60 130 200 270Low-density lipoprotein (mg/dL)

Num

ber

of p

atie

nts

Low-density lipoprotein

RCV TR BM CUEN 2012

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Hypercholesterolemia—Independent Risk Factor for Graft Loss

RCV TR BM CUEN 2012 33

0 10 20 30 40 50 60 70

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years

Graft Loss, cholesterol >250 mg/dL Graft loss, cholesterol <250 mg/dL

Wissing KM, et al. Transplantation. 2000;70:464-472.

Causes de l’hyperlipidémie post-transplantation

► Corticostéroides++

► Ciclosporine++

► Sirolimus+++

► Insuffisance rénale+

► Protéinurie++

RCV TR BM CUEN 2012

 Diurétiques/b-bloquants

 Surpoids

 Age

 Diabète +

 Hyperlipidémie prétransplantation ++

34

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18

Effets des agents IS sur les facteurs de RCV après TR

AZA ou MMF

CS CICLO TACRO Anti-mTOR

HTA - ↑↑ ↑↑ ↑ -

DYSLIPIDÉMIE - ↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑↑

DIABÈTE - ↑ ↑ ↑ ↑↑ -

35 RCV TR BM CUEN 2012

RCV TR BM CUEN 2012 36

Q- Quelle prise en charge proposez-vous ?

1.  La cible de LDL cholestérol doit être < à 1,3g/L chez le transplanté rénal

2.  Les statines sont recommandées en première intention 3.  Certaines statines n’ont pas d’interaction avec les

anticalcineurines 4.  Le traitement par statines a prouvé son efficacité dans la

prévention des événements cardio-vaculaires chez le transplanté rénal

5.  Les statines préviennent le rejet chez le transplanté rénal

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19

RCV TR BM CUEN 2012 37

Q- Quelles modalités de traitement hypolipémaint proposez-vous ?

1.  Contrôle dans 6 mois 2.  Prescription d’ une statine seule 3.  Prescription d’une statine associée à un

fibrate (TG) 4.  La cible de LDL est < 1,3 g/l 5.  La cible de LDL est < 1 g/l

Bénéfice des Statines chez le TR: Etude ALERT

►  2102 pts TxR ►  T Cholestérol = 4-9 mmol/L ►  Fluvastatine (40 mg) vs PBO ►  Suivi = 5 ans ►  Critère principal : Survenue

Décès Cardiaque, IdM non fatal, Angioplastie coronaire

►  ITT ►  Réduction du CT = -25% puis

-32% (80mg)

RCV TR BM CUEN 2012

ALERT Study: Holdaas et al, Lancet 2003; 361: 2024-2031 38

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Objectifs de LDL-c

►  Recommandations sur la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique AFSSAPS 2005 39

LDL-Cholestérol Absence de FdR < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) 1 F de Risque < 1,90 g/l (4,9 mmol/l)

2 F de Risque < 1,60 g/l (4,1 mmol/l)

> 2 F de Risque < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)

ATCD de maladie CV avérée ou risque équivalent

< 1 g/l (2,6 mmol/l)

RCV TR BM CUEN 2012

KDIGO/HAS

•  Cible = <1,3g/L (<1g/L si RCV élevé)

•  Statines

Statines

40

Statines métabolisées par CYT P450

Statine non métabolisée par CYT P450

2C9 3A4

Atorvastatine (AUCx6)* Simvastatine (AUCx3-8)* (CyA, FK, érythromycine Fluconazole, ranitidine, pamplemousse)

Fluvastatine (AUCx2) (Amiodarone Cotrimoxasole, GEMFIBROZIL)

Pravastatine (AUCx5)*

*AUC=AUC statine (interaction avec CsA) RCV TR BM CUEN 2012

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21

Fonction du greffon ► Cohorte ALERT

RCV TR BM CUEN 2012

41 Fellstrom AJT 2005

Facteurs de risque non traditionnels…

RCV TR BM CUEN 2012

42

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22

Bostom A G et al. Circulation 2011;123:1763-1770

Un apport en acide folique ne diminue le RCV après transplantation rénale (Etude Favorit 2011)

43

RCV TR BM CUEN 2012

Amélioration du profil CV après élimination de l’ACN (BENEFIT)

RCV TR BM CUEN 2012

44

HTA

NODAT

LIPIDES

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Interventions cardio-vasculaires

► Les patients IRC moins susceptibles d’êtres traités par les protocoles CV (ex BASIC) après IDM (Cox, Circulation 2010, Szummer KI 2011)

► 75% des transplantés avec ATCD CV sans statine ou AAP (Pilmore et al Transplantation 2011)

► AAP associé diminution de 27% des ECVM (Pilmore, Transplantation 2011)

RCV TR BM CUEN 2012

45

Szummer, KI (2011) 79, 997–1004

Prescription de statines chez les survivants d’IDM

Pilmore, H et al Transplantation. 91(5):542-551, March 15, 2011. 4

Sous-utilisation des médicaments à visée CV après TR ►  Cohorte PORT : 14 236 TR patients (10 centres à 4 et 12 mois

post-transplant)

RCV TR BM CUEN 2012

ATCD d’IDM/ Revascularisation

46

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24

Conclusions

RCV TR BM CUEN 2012

47

Le plus difficile !!