Bernard CHAMONTIN

SERVICE DE MEDECINE INTERNE ET HYPERTENSION ARTERIELLE

POLE CARDIOVASCULAIRE ET METABOLIQUE CHU RANGUEIL TOULOUSE - F

PEUT ON RECHERCHER

UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE ?

JW CONN 1955

CNCF

Paris 10 Octobre 2009

JW Conn, J Lab Clin Med 1955

Genetique, Classification, Risque cardiovasculaire

Dépistage de l‘hyperaldosteronisme primaire : Que savons-nous de la prévalence ? Chez quels patients rechercher l’HAP ? Le rapport aldostérone/rénine « RAR » et LE TDM surrénalien , pivot du diagnostic d’HAP

Le « RAR » : Quel seuil ? Quelles limites ? Le TDM surrénalien : Reconnaître l’adénome de CONN et l’Hyperplasie

Identification de l‘hyperaldosteronisme primaire : Quel test confirmatoire proposer ? Distinction APA et HAI Faut-il procéder au KT des veines surrénaliennes chez tous les patients « AVS » ?

Prise en charge thérapeutique d’un HAP : Que doit-on attendre de la chirurgie surrénalienne ? Peut-on prédire le bénéfice ?

PEUT ON RECHERCHER UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE ?

Expérience Française : SFHTA Groupe COMETE CONN Endocrine Society Clinical Practice Guideline JCEM 2008 ; 93 : 3266

DETERMINISME GENETIQUE DE L’ALDOSTERONEL’aldostérone synthase ,un système enzymatique complexe

Le CYP 11 B2 spécifique des minéralocorticoïdes est sensible à l’angiotensine II et au K+

Le CYP 11 B1 est plutôt spécifique des glucocorticoïdes ; l’ACTH stimule l’expression du CYP 11 B1

phénomène de zonation plus qu’une spécialisation2 types HAP familial

Type I « GRA » Type II lié au chromosome 7p22

Adénome producteur d’Aldostérone (APA)

Hyperaldostéronisme Idiopathique (HSB)

Hyperplasie Primaire unilatérale

Carcinome surrénalien

Hyperaldostéronisme Primaire Familial type I* – « GRA » - et II.

L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : CLASSIFICATION

LES DIFFERENTS SOUS TYPES

*Southern blot

L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE

STROKE / MI / FA ET HAP

Milliez P et al J Am Coll Cardiol. 2005 ;45 :1243-8.

R = 0,882p<0,01

0

5

10

15

19751980

19851990

19952000

% d’HAP parmi les patients référés pour HTA

Fiquet , Plouin et al., Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28:1083

Italie Etude Papy 2007

11.2%

4.8%

France Reseau Comete Conn

Rossi et al J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-300

DEPISTAGE DE L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE :

QUE SAVONS-NOUS DE LA PREVALENCE ?

9.6% des patients adréssés48% des patients avec Adénome17% des patients avec HAI

DEPISTAGE DE L ’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : CHEZ QUELS PATIENTS ?

HTA et Hypokaliémie

Rossi et al J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-300

GORDON RD Steroids 1995;60: 35-41

LE DEPISTAGE DE L ’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : CHEZ QUELS PATIENTS ?

kaliémie <3.6 mmol/l avec ou sans diurétique,

Kaliémie <= 3.9 mmol/l sans diurétique, mais sous IEC

hypertension sévère et/ou résistante

hypertension précoce, avant 40 ans (particulièrement chez la femme).

Rossi et al J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-300

SEVERITE DE L’HTA

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE

LE RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE « RAR » et LE TDM SURRENALIEN PIVOT DU DIAGNOSTIC D’HAP

La dissociation Rénine Aldostérone signe l’HAP :

Aldosterone plasmatique élevée ou normale

Rénine active basse RAR majoré

LE DEPISTAGE DE L’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : LE RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE

Seuil de Kaliémie : 3.9 mmol/l.Le « diagnostic classique » de l’HAP :

Aldostérone élevée (> 105 - 150 ng/l) Rénine active basse (< 7 - 10 ng/l)

Rapport Aldostérone sur Rénine-Aldostérone (pg/ml) / Rénine active (pg/ml) > 23*-Aldostérone (pmol/l) / Rénine active (mU/l) > 64-Aldostérone (ng/100 ml) / ARP (ng/ml/h) > 30°ou 40 °° -Aldostérone (pmol/l) / ARP (ng/ml/h) > 750°°°

* MASSIEN C., PLOUIN PF, Presse Med 1995°GANGULY A, NEJM 1998°°° LIM P.; Lancet 1999

°° HIRAMATSU K, Arch Int Med 1981° GORDON R., Lancet 1993,

LE DEPISTAGE DE L’HAP Rapport ALDO/RENINE : Quel seuil ? Quel % Adénome ?

Kaplan NM, J. Hypertens. 2004 ; 22 : 863-869

Référence Patients (n) ARRProven APA

%

Referred patients

Gordon et al, 1994 199 30 2.5

Lim et al, 2000 495 27 0.4

Loh et al, 2000 350 20+PA>15 1.7

Raynier et al, 2000 216 36+PA>18 2.3

Rossi et al, 2002 1046 35 1.5

Mulatero et al, 2002 2160 50 1.6

Stowasser et al, 2003 Approx 300 30 5

23 [pg/ml /pg/ml] + aldostérone plasmatique couché 150 pg/ml 64 [pmol/mU] + aldostérone plasmatique couché

500 pmol/l

Propositions pour la pratique

LE DEPISTAGE ET LE DIAGNOSTIC DE L’HAP

Rapport ALDO/RENINE : Effets des antihypertenseurs

Rayner B , J Clin Pathol 2008 ; 61 :825-831

LE DEPISTAGE DE L’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE :

LES LIMITES DU RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE

Nécessité de définir un rapport A/R dans chaque centre en fonction des méthodes et des valeurs de référence locales

La variabilité de la rénine et de l’aldostérone Les faux positifs : sujets âgés .... Seulement 8% des patients référés à un

centre spécialisé avec un RAR « positif » sont à considérer….

Kaplan NM, J. Hypertens. 2004 ; 22 : 863-869

LE DIAGNOSTIC D’HAP- RECONNAÎTRE L’ADENOME DE CONNTDM SURRENALIEN

LE DIAGNOSTIC D’HAP- RECONNAÎTRE L’ADENOME DE CONNTDM SURRENALIEN

LE DIAGNOSTIC D’HAP- RECONNAÎTRE UNE HYPERPLASIE SURRENALIENNE

LES SITUATIONS où l’entité est difficile à préciser :

Nodule < 1 cm : microadénome ou hyperplasie macronodulaire ?

Hyperplasie unilatérale

Nodule et anomalies morphologiques controlatérales ...

Morphologie surrénalienne normale

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE

LE RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE « RAR » COMPATIBLE AVEC UN HAP

23 [pg/ml /pg/m ou 64 [pmol/mU]

+/- critére additionnel aldostérone plasmatique cou 150 pg/ml ou 500 pmol/lTDM SURRENALIEN : Anomalies morphologiques Uni ou bilatérale ?Aspect caracteristique d’ Adénome / Hyperplasie surrénalienne bilatérale

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

TEST CONFIRMATOIRE INDISPENSABLE LE DIAGNOSTIC D’ ADENOME DE CONN ET/OU D’« HAP CHIRURGICAL » RESTE A A ETABLIR

test postural : - en dehors de tout traitement- aldostérone plasmatique, et ARP ou Rénine active

en position couchée puis debout (après 2 ou 4 h)- augmentation de l’ aldostérone en position debout:

test de freination de l’ Aldostérone :- perfusion salée 2 l de NaCl en 4 h

- test au Captopril 50mg ou 1mg/kg

- test à la fludrocortisone 4 jours : 0.1mg fludrocortisone/j à 07.00 h Aldo/renine avt/après

IDENTIFICATION DE L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE - DISTINCTION APA HAI

Quels tests confirmatoires proposer ?

Réf Guidelines JCEM

LE DIAGNOSTIC D’HAP - DISTINCTION ADENOME HAIQuels tests confirmatoires proposer ?

Une perte de la réponse posturale proposée pour séparer l’adénome de l’hyperplasieMais évolution post-opératoire favorable possible malgré la présence d’une réponse posturale

°Stowasser J Hypertens 2003;21: 2149-57. °°Massien et al., Presse Med 1995;24:38.

LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAIQuels tests confirmatoires proposer ?

Freination Aldostérone par perfusion NaCl ( SAL)

ALDO POST SAL ng/l

P<0.001 NS

J Hypertens 2007;25:1433-1442

Seuil Aldostérone post SAL

à 6.75 ng/l, pour Adénome

à 6.91ng/l pour HAI

Se 82.6% Spe 75.1%

Seuil Aldostérone post CAPT

à 13.9ng/l

Se 69.6% Spe 74%

Courbes ROC : pas de différence significative

LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAIQuels tests confirmatoires proposer ?

ROSSI et al Hypertension 2007;50:424-431J Hypertens 2007;25:1433-42

Freination Aldosterone par Sel ou Captopril

LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAI

Cathétérisme succès 94%, VSRG >VSD Complications 1%

AUS Stowasser et al, J. Hypertens. 1998 et 2003 I Rossi et al JCEM 2001

F Plouin et al 2001 – JHTA 2008

ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT)

SCAN

% DE PATIENTS avec APA SELON AVS

Etude PAPY 2006

LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAI

CRITERES AVS EN FAVEUR DE L’APA

VALIDATION DU KT : Cortisol VS/VCI > 2

LATERALISATION SECRETION ALDOSTERONE

Gradient A/C > 5*

ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT)

* 4 : 1 proposé par les récentes recommandations 2008 JCEM 2008 ; 93 : 3266

ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT)

Aldosterone (A)

Cortisol (C)

Exemple : latéralisation gauche de la sécrétion d’Aldosterone

VSD SRG [A/C vsg] / [A/C vsd]

Rapport 2.4 29 12.2 Cvsg/Cvci : 5.1

38 études, 950 patients

Definition de la Concordance TDM/IRM surrénales et AVS • Latéralisation AVS et Anomalies TDM/IRM, du même côté• Symétrie de sécrétion AVS et Anomalies TDM/IRM bilatérales

Résultats :• Non concordance TDM/IRM et AVS 37,8 % des patients• Décision en référence à TDM/IRM

Surrénalectomie inappropriée 14,6 % [AVS en faveur d’une sécrétion bilatérale]

Surrénalectomie récusée inappropriée 19,6 %[AVS en faveur d’une latéralisation de sécrétion]

Surrénalectomie ‘’du mauvais côté’’ 3.9%[AVS en faveur d’une latéralisation de sécrétion controlatérale

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE CHIRURGICAL : ADENOME vs HAI

Kempers MJE, Lenders JWM, Ann. Intern Med 2009;151:329-357

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE CHIRURGICAL

L’ENJEU : LA PREDICTION DU SUCCES CHIRURGICAL

Rapport aldostérone/rénine NON

Stimulation posturale de l’aldostérone NON

Test de freination CAPT/SAL NON

Latéralisation de la sécrétion d’aldostérone (AVS)

OUI

Age < 55 ans OUI

Réponse Spironolactone OUI

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DE L’HAP BENEFICE DE LA CHIRURGIE – Etudes retrospectives

FREQUENCE DU SUCCES CHIRURGICAL : GUERISON OU AMELIORATION DE L’HTA

LA CORRECTION DE LA KALIEMIE EST LA REGLE

D’après Plouin PF, COMETE network , Nephrol Dial Transplant 2004

52%

L’expérience Française : la Cohorte SFHTA COMETE-Conn Etude prospective - Résultats tensionnels et biologiques

RépondeursMAPA<135/85

Kaliémienormale

24%

Guérison HAP

88% 93%

Guéris AméliorésBénéfice

32% 46%

78%

Critères AHA (mesure clinique)

n=89

SFHTA Groupe COMETE CONN

Hypertension Artérielle + kaliémie < 3.9 mmol/l

potassium urinaire > 20 mmol/24 h

Rapport Aldostérone sur Rénine > 23 (rénine active)

> 30 (ARP) ou 64 pmol/mU

Scanner Surrénalien

Test Postural / Test de freination* Aldostérone Veines Surrénaliennes AVS°°

Adénome

Hyperplasie Bilatérale

Normalou Ambigu°°

HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE ALGORITHME DECISIONNEL POUR LE DIAGNOSTIC

*tests dynamiques selon équipes

HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE ALGORITHME DECISIONNEL POUR LE TRAITEMENT

Chirurgie

KT surrénal

latéralisé

oui

non

Ttstandard

oui

Southern blot

chimère

oui

non

Ttstandard

DXM

Oui*

nonâge ≤55ou HTR

Non

*non

HTAfamiliale

non

Spironolactone

tumeurunilat.≥1 cm

* Confirmation par tests dynamiques selon équipes D’APRES PF PLOUIN

GROUPE COMETE CONN