BASES ET INTERET DU SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES MEDICAMENTS

ASPECTS TOXICOLOGIQUES

I .Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des médicaments

A. Pharmacologie : définition

C'est l'ensemble des activités se rattachant au devenir et aux effets des médicaments chez l'homme ainsi qu'à leur usage.

En pratique, cela consiste à administrer le médicament approprié à la bonne posologie pendant la bonne durée de traitement, avec un maximum d'effets thérapeutiques et pas, ou peu d'effets indésirables .

B. Rappels pharmacocinétique

La pharmacocinétique est l'étude du devenir du médicament.

C'est le véritable "parcours de santé" d'une substance qui doit atteindre une cible avant de disparaitre.

Le parcours de ce xénobiotique est semé d'embûches ou au contraires d'entrains.

Ce parcours nécessite le passage par certaines barrières et la diffusion dans certains liquides.

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La connaissance de la pharmacologie permet de connaître les modalités d'administration du médicament, c'est-à-dire :

La voie d'administration La dose Le rythme d'administration

Différents facteurs peuvent modifier la pharmacocinétique, comme :

L'âge. Un sujet âgé présente des insuffisances rénales ou hépatiques ou un nouveau-né qui présente une immaturité enzymatique.

Les pathologies particulières comme les insuffisances rénale ou hépatique diminuent l'élimination de la molécule

Un état particulier comme la grossesse ou l'obésité qui modifient le volume de distribution/ Les associations médicamenteuses avec les interactions pharmacocinétiques qui entraînent

une induction ou une inhibition enzymatique. On a aussi les interactions pharmacologiques.

C. Suivi thérapeutique Pharmacologique (STP)

1. Introduction

On est donc amené à réaliser la mesure de la concentration d'un médicament dans les fluides biologiques (sang surtout, mais aussi dans les urines ou le LCR, …)

Ceci permet de comprendre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du médicament chez chaque individu.

Cela permet aussi d'optimiser la pharmacothérapie en "maximisant" l'efficacité thérapeutique tout en minimisant les effets indésirables.

2. Principe et intérêt du STP

Le principe du STP repose sur une corrélation entre la concentration sanguine et l'efficacité clinique ou la toxicité établie.

L'intérêt du STP est que la pharmacocinétique du médicament présente une forte variabilité interindividuelle. Les posologies ne permettent pas de présumer de l'efficacité du traitement.

L'intérêt se trouve aussi dans les cas où l'efficacité clinique ou la toxicité du médicament sont différés ou difficiles à mesurer.

On l'utilise aussi quand les concentrations toxiques sont proches des concentrations thérapeutiques (marge thérapeutique étroite).

Le STP est réalisable s'il existe une analyse spécifique, sensible et réalisable dans des délais restreints pour le dosage du médicament.

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3. Corrélation concentration sanguine / efficacité clinique ou toxicité

On a une corrélation entre la concentration sanguine et l'efficacité / la toxicité.

4. Variabilité interindividuelle du médicament

Pour une même posologie on a des concentrations différentes. Donc les posologies ne permettent pas de présumer de l'efficacité du traitement. On n'a pas de relation dose-concentration.

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D. Zone thérapeutique

1. Définition

C'est la zone de concentration sanguine du médicament située entre la concentration la plus faible efficace pour empêcher la progression de la maladie et la concentration la plus faible entraînant des effets toxiques indésirables.

2. Détermination de la zone thérapeutique

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E. Variabilité : insuffisances rénales, hépatiques

Fonction rénale et hépatique normale

Dans le cas d'insuffisances rénales ou hépatiques on a une accumulation de la molécule due à une fonction rénale diminuée (médicament à élimination rénale) ou une fonction hépatique diminuée (médicament à élimination hépatique).

F. Paramètres nécessaires à l'interprétation du STP

1. Paramètres généraux

La date de début du traitement permet de connaître l'état d'équilibre

La zone thérapeutique est propre au médicament.

L'horaire d'administration et de prélèvement permet de connaître la Cmin et la Cmax. On peut aussi déterminer si le prélèvement s'est fait à un horaire correct permettant de déterminer Cmin et Cmax et donc avoir une interprétation possible.

La posologie permet de mieux orienter la dose

2. Calcul de l'AUC

L'AUC (Aera Under Cover) est l'aire sous la courbe.

L'estimation de l'aire sous la courbe des concentrations se fait en fonction du temps. Les études ont montré une corrélation entre l'AUC et l'efficacité.

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G. Indications du STP

Ce sont :

La suspicion d'inefficacité du traitement La suspicion de toxicité ou d'effets indésirables Le contrôle de l'observance Le contrôle d'activité à l'instauration du traitement ou lors d'un changement de posologie.

Le résultat ne peut être pris en compte pour adapter la posologie que si les conditions de réalisation du dosage ont été respectées pour garantir la fiabilité du résultat.

En pratique, on va faire du STP :

Lors de la mise en route du traitement pour déterminer l'état d'équilibre Pour le contrôle systématique Lors de résultats thérapeutiques non atteints Quand on a l'apparition d'effets indésirables susceptibles d'êtres liés au médicament Dans certaines pathologies particulières comme l'insuffisance rénale ou hépatique lors du

traitement Lors de l'ajout de molécule susceptible d'engendrer un infarctus du myocarde

III. Exemples de STP en pratique clinique

A. Médicament nécessitant un STP

Ils sont mentionnés dans le RCP ou reconnu par les sociétés savantes.

Les classes mentionnées ou reconnues sont :

Les antibiotiques (aminosides, glycopeptides, β-lactamines) Les antifongiques Les antiépileptiques Les immunosuppresseurs Les antidépresseurs et neuroleptiques Les anticancéreux

Ce sont tous les médicaments pour lesquels le STP est une aide à l'optimisation du traitement.

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B. 1 er exemple : STP des aminosides

1. Généralités

Ce sont des antibiotiques bactéricides utilisés essentiellement en milieu hospitalier dans le traitement des infections sévères.

Le souci de ces aminosides c'est qu'ils sont toxiques à cause de l'accumulation de la molécule au niveau de l'oreille interne et du cortex rénal.

On va réaliser le STP pour :

Vérifier l'efficacité et la toxicité liées aux concentrations. L'efficacité sera due à une Cmax élevée. La toxicité sera due à une Cmin trop élevée (traduisant une accumulation cellulaire).

Mesurer une variabilité pharmacocinétique intra- et interindividuelle +++ au niveau du volume de distribution et de l'élimination rénale qui est variable.

Réaliser une adaptation de la posologie à la sensibilité du germe isolé.

2. STP des aminosides en pratique : exemple de l'amikacine

On prélève du sang que l'on centrifuge pour avoir du sérum.

On dose la Cmax dès les premières injections. En effet, le traitement est court et on a une efficacité immédiate. L'état d'équilibre est atteint 1-3h après si le patient est normo-rénal. La Cmax est atteinte après le début de la perfusion.

La Cmin est mesurée régulièrement, juste avant l'administration suivante.

On aura un risque de faible efficacité chez les patients qui ont un volume de distribution augmenté (ascite, œdème, nouveau-né, brûlés).

On aura aussi un risque de toxicité si on a une baisse de l'élimination (insuffisance rénale, patients âgés, prématurés).

On aura une instabilité pharmacocinétique, surtout en réanimation.

La STP est donc réalisé systématiquement.

On pourra réaliser une adaptation posologique par l'espacement des perfusions ou augmentation de la dose unitaire

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C. 2 ème exemple : STP du tacrolimus

1. Généralités

C'est un immunosuppresseur utilisé dans le traitement et le rejet aigu de greffe d'organe.

On réalise le STP car :

Il est obligatoire car présent dans les RCP (AMM). C'est un médicament à zone thérapeutique étroite néphrotique, neurotoxique et

diabétogène. Il présente une grande variabilité pharmacocinétique inter et intra individuelle. Ce médicament présente de nombreuses interactions médicamenteuses. On a une bonne relation entre concentration et efficacité et concentration et toxicité. On a l'absence d'effet clinique précoce mesurable.

2. STP du tracolimus en pratique

Ce médicament s'accumule dans les hématies, on fera donc le test sur le sang total (tube EDTA).

L'état d'équilibre se fera entre 3 et 10 jours. On réalisera donc ce test après le début du traitement ou lors d'un changement de posologie mais aussi si on a une suspicion de toxicité

On mesurera la Cmin

IV. Aspect toxicologies du dosage des médicaments

A. Bilan d'intoxication

Ce sont des médicaments dont la STP est non nécessaire pour le traitement. On a néanmoins besoin de dosage si on a une suspicion d'intoxication permettant une orientation thérapeutique et un pronostique.

1. Exemple de dosages en toxicologie : Salicylés

On réalise un bilan d'acidose métabolique.

Une intoxication sévère entraîne 30% de morbidité et 25% de mortalité. On a donc le besoin de prise en charge rapide.

L'intoxication se définit pour un taux > 400 µg/ml.

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2. Exemple de dosages en toxicologie : Paracétamol

On a un risque de toxicité hépatique important.

La toxicologie permet de prendre une décision immédiate soit par traitement antidotique par acétyl-cystéine, soit par nomogramme de Prescott.

On n'a pas de signes cliniques.

3. Dépistages

Ce ne sont pas des dosages mais des recherches qui détectent tous les membres de la famille médicamenteuse. On aura une réponse positive ou négative.

On recherche :

Les benzodiazépines dans le sang Les antidépresseurs tricycliques dans le sang Le dépistage des toxiques urinaires (benzodiazépine, stupéfiants) Le dosage de l'éthanol dans le sang.

B. Toxicologie hospitalière

On recherche des intoxications médicamenteuses volontaires (IMV).

On peut aussi préjuger de l'iatrogénie d'un médicament du fait d'une interaction, d'une erreur de posologie, d'une erreur de prise…

Dans les cas de soumission chimique (administration d'une substance à quelqu'un à son insu). On aura une possibilité de prélèvement de cheveux.

V. Techniques de dosage des médicaments et des stupéfiants

On utilise des méthodes immunochimiques.

On utilise un anticorps spécifique de la molécule à doser et d'une forme marquée de ce même composé

On a la mise en présence :

D'une quantité connue d'anticorps (AC) D'une quantité connue de molécules marquées D'une quantité inconnue de molécules à doser provenant d'un échantillon humain.

Le résultat est disponible rapidement.

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VI. Conclusion

La pharmacologie et la toxicologie repose sur les mêmes techniques.

Le STP est utilisé s'il a un intérêt dans la prise en charge et si l'interprétation est possible (bon prélèvement !)

La toxicologie est utilisée si elle a un intérêt pronostic, de prise en charge ou de recherche d'une étiologie. Il faut néanmoins connaître ses limites.

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